蘇麗娜，李文琳，陳彩華，杜積昌

(1.海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心，海南海口 570100；2.海南現(xiàn)代婦女兒童醫(yī)院，海南?？?571100)

新生兒驚厥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或功能失常的一種臨床表現(xiàn)，由于新生兒神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)抑制性及興奮性發(fā)育不平衡，易導(dǎo)致驚厥發(fā)作。新生兒驚厥發(fā)作時(shí)，使用抗驚厥藥物治療可在一定程度上保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)[1-2]。目前，臨床上批準(zhǔn)使用的抗驚厥藥物較少，使用抗驚厥藥物時(shí)應(yīng)密切關(guān)注不良反應(yīng)發(fā)生情況。苯巴比妥在新生兒驚厥治療中使用頻率較高，不僅可降低腦代謝率還能控制驚厥發(fā)作頻率，但長期使用可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[3]。左乙拉西坦對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用，在新生兒體內(nèi)的半衰期長于大齡兒童及成人，具有較高分布容積及較低清除率。新生兒難治性驚厥多為反復(fù)驚厥發(fā)作，對抗驚厥藥物反應(yīng)較差。近年來，國內(nèi)外研究中有較多關(guān)于左乙拉西坦治療新生兒驚厥的臨床報(bào)道，但其應(yīng)用于難治性驚厥的研究較少。因此，本研究進(jìn)一步探討了左乙拉西坦對新生兒難治性驚厥的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2016年4月至2018年3月海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心新生兒病房通過多導(dǎo)聯(lián)視頻腦電圖確診的驚厥新生兒80例，患兒均為使用過2種及以上抗驚厥藥物治療后無法控制驚厥的發(fā)作。其中足月兒75例，早產(chǎn)兒 5例。正常體質(zhì)量兒68例，低出生體質(zhì)量兒7例，巨大兒5例。

1.2 驚厥的臨床診斷

根據(jù)是否出現(xiàn)突然面色及意識改變、肌張力升高、異常呼吸節(jié)律、異常面部活動(dòng)及肢體活動(dòng)，對新生兒是否存在驚厥進(jìn)行初步診斷。根據(jù)患兒病情輕重進(jìn)行體格檢查及影像學(xué)檢查，包括頭顱CT、腦電圖(EEG)、血常規(guī)及血糖水平檢測等。全面檢查包括新生兒發(fā)育情況、胎齡、營養(yǎng)狀況、是否出現(xiàn)黃疸和皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)特征及頭顱大小等。對患兒發(fā)生驚厥的原因進(jìn)行具體判斷，若驚厥發(fā)生在生后<24 h，可能由腦出血或低血糖所致；若驚厥發(fā)生在生后24～72 h，可能由低血鈣、低血糖、顱內(nèi)出血或低鎂血癥所致；若驚厥發(fā)生在生后>72 h，則應(yīng)重點(diǎn)考慮是否由化膿性腦膜炎、核黃疸、病毒性腦炎所致。80例患兒均進(jìn)行了血清生化檢測，45例接受頭顱CT檢查，35例接受頭顱核磁共振檢查。其中低血鈉 12例，低血糖14例，低血鈣14例，蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下出血31例，輕、中、重度缺氧缺血性腦病12例。多導(dǎo)聯(lián)視頻腦電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)50例患兒為典型臨床驚厥發(fā)作，有驚厥波發(fā)放而無驚厥發(fā)作30例。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)均符合上述驚厥臨床診斷；(2)癥狀發(fā)作時(shí)使用1～2劑負(fù)荷劑量苯巴比妥治療無效并繼續(xù)臨床發(fā)作者[4]；(3)入院后出現(xiàn)雙眼上翻、面色口唇發(fā)紺、口吐白沫、四肢強(qiáng)直或痙攣抖動(dòng)[5]。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)胎齡<37周；(2)體質(zhì)量<2.5 kg；(3)因低血鈣、低血鎂及低血糖等電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致的驚厥發(fā)作。

1.4 治療方法

所有患兒均給予左乙拉西坦口服液[優(yōu)時(shí)比(珠海)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20160060，150 mL∶15 g)]滴管緩慢喂入。急性發(fā)作期首次劑量左乙拉西坦按 30 mg/kg一次性口服給藥，若首次給藥8 h后仍出現(xiàn)輕重不一的發(fā)作，則根據(jù)首次劑量追加10 mg/kg，若首次給藥或第2次給藥后無發(fā)作，則在給藥8～12 h后按每次15 mg/kg，2次/天維持，3個(gè)月為一個(gè)周期對持續(xù)無發(fā)作患兒進(jìn)行視頻腦電圖復(fù)查，逐漸減少左乙拉西坦劑量，若后期臨床癥狀未好轉(zhuǎn)，則根據(jù)病情更換藥物或加大藥物劑量。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 參考相關(guān)文獻(xiàn)[6]評價(jià)臨床療效。無效：臨床體征及癥狀無改善甚至加重，驚厥發(fā)作次數(shù)減少率<50%；有效：臨床癥狀及體征一定程度改善，驚厥發(fā)作次數(shù)減少率50%～<75%；顯效：臨床癥狀及體征明顯改善，驚厥發(fā)作次數(shù)減少率75%～<90%；完全控制：驚厥發(fā)作次數(shù)減少率≥90%。驚厥發(fā)作次數(shù)減少率=(治療前發(fā)作次數(shù)-治療后發(fā)作次數(shù))/治療前發(fā)作次數(shù)×100%，總有效率=(有效例數(shù)+顯效例數(shù)+完全控制例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5.2 預(yù)后 隨訪至1歲，通過詢問病史、體格檢查及腦電圖檢查對患兒發(fā)育情況進(jìn)行評價(jià)。預(yù)后正常：患兒發(fā)育正常，無合并神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；預(yù)后不良：隨訪過程中患兒發(fā)生發(fā)育落后、癲癇及死亡等。腦電圖表現(xiàn)分為重度異常及非重度異常，腦電圖重度異常是指與實(shí)際胎齡不符合，背景活動(dòng)不連續(xù)，局灶性或一側(cè)性呈現(xiàn)周期性放電，半球間為不對稱或過度不同步情況占比>50%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

隨訪至1歲，80例患兒中治療無效18例，有效3例，顯效10例，完全控制49例，總有效率77.5%。將治療有效患兒納入預(yù)后良好組(n=62)，治療無效患兒納入預(yù)后不良組(n=18)。

2.2 不良反應(yīng)

隨訪期間及驚厥發(fā)作急性期，所有患兒均未發(fā)現(xiàn)與原發(fā)病不一致的胃腸道、精神行為、肝腎功能、意識狀態(tài)及呼吸循環(huán)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或臨床異常表現(xiàn)。

2.3 影響新生兒難治性驚厥預(yù)后的單因素分析

影響新生兒難治性驚厥預(yù)后的單因素分析結(jié)果顯示，驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間≥15 min、腦電圖重度異常、腦結(jié)構(gòu)發(fā)育異常、先天性代謝性疾病、驚厥家族史及驚厥每日發(fā)作均是預(yù)后不良的相關(guān)因素(P<0.05)，患兒性別與預(yù)后無相關(guān)性(P>0.05)，見表1。

表1 影響新生兒難治性驚厥預(yù)后的單因素分析 例

2.4 影響新生兒難治性驚厥預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

以單因素分析中有意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行二分類多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示腦電圖重度異常及驚厥每日發(fā)作均為影響新生兒難治性驚厥預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 影響新生兒難治性驚厥預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

3 討論

新生兒驚厥是新生兒神經(jīng)系統(tǒng)中較常見的一種疾病，因預(yù)后不良及治療困難為臨床帶來了極大挑戰(zhàn)。目前雖能應(yīng)用連續(xù)視頻腦電監(jiān)測技術(shù)診斷新生兒驚厥，但由于疾病在臨床表現(xiàn)、治療效果及病因等方面存在較大差異，明確藥物治療標(biāo)準(zhǔn)還需進(jìn)行大量的定性及定量分析[7]。本研究參考兒童難治性驚厥的概念，納入使用 2種及以上抗驚厥藥物治療后無法控制驚厥發(fā)作的新生兒為研究對象，并將其命名為難治性驚厥新生兒[8]。新生兒驚厥發(fā)作可增加新生兒遲發(fā)性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，因此對新生兒維持穩(wěn)定的生命體征及糾正代謝紊亂等具有重要意義。有研究[6]顯示，左乙拉西坦治療驚厥對未成熟腦的突觸發(fā)育不會(huì)造成影響，且左乙拉西坦在有效控制驚厥發(fā)作的同時(shí)還可對神經(jīng)元發(fā)揮保護(hù)作用。

有研究[9]顯示，應(yīng)用左乙拉西坦治療新生兒驚厥，無論療程長短、劑量高低均為安全、可耐受的，即使可能出現(xiàn)嗜睡癥狀，但也是短暫且可消除的。相關(guān)研究[10]表明，左乙拉西坦可中度抑制一種特異性高壓活化的N型鈣離子通道，還可解除鋅離子及β-咔啉對GABA及谷氨酸門控通道抑制，一定程度上增強(qiáng)對中樞的抑制作用。但關(guān)于左乙拉西坦治療難治性驚厥的作用機(jī)制尚不明確。本研究結(jié)果顯示，左乙拉西坦治療80例難治性驚厥新生兒的總有效率為77.5%，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示左乙拉西坦治療難治性驚厥新生兒具有較高的安全性，與歐樹嬋等[10]研究結(jié)果一致。有研究[11]顯示，左乙拉西坦口服吸收完全，生物利用度近100%，血漿蛋白結(jié)合率<10%，給藥后可較快達(dá)峰值，迅速穿透血腦屏障分布于前腦皮質(zhì)細(xì)胞外液及海馬部位，進(jìn)而有效抑制驚厥放電作用?；純簯?yīng)用左乙拉西坦治療后血常規(guī)、膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素氮及肌酐等均無顯著變化[12]。本研究也未觀察到左乙拉西坦所致呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)，如咳嗽、心率及血壓改變或鼻炎等。但本研究納入樣本量較小，且未詳細(xì)分析給藥劑量，后期將針對給藥劑量設(shè)計(jì)更詳細(xì)的流程圖進(jìn)行相應(yīng)研究。

對患兒預(yù)后進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示每日驚厥發(fā)作是影響患兒預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，每一次驚厥發(fā)作對機(jī)體都是一個(gè)耗氧及耗能過程，驚厥頻繁發(fā)作可增加機(jī)體能量消耗，失代償?shù)娜毖跫八嶂卸揪蓪?dǎo)致腦損傷，并導(dǎo)致患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)分泌增加可導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)堆積，進(jìn)一步對神經(jīng)元突觸后軸漿及軸突造成嚴(yán)重?fù)p傷。Hannah C G等[13]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，若小鼠出現(xiàn)反復(fù)驚厥發(fā)作，將導(dǎo)致較高病死率及機(jī)體發(fā)育落后，主要為神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)育異常所致。早期神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)育的特殊性或不成熟腦組織均為新生兒易出現(xiàn)驚厥的主要原因，也更易導(dǎo)致新生兒治療后出現(xiàn)并發(fā)癥。本研究結(jié)果顯示，腦結(jié)構(gòu)發(fā)育異常是影響患兒預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。新生兒由于大腦皮質(zhì)功能發(fā)育不完全，皮層細(xì)胞分化不全面，神經(jīng)髓鞘形成未完全，皮層抑制功能及分析功能較差，興奮易擴(kuò)散，血腦屏障功能差導(dǎo)致各種毒素易進(jìn)入腦組織[14]。此外，新生兒腦血管自主調(diào)節(jié)功能不成熟，這種代償性的腦血流增加可對血管床造成損傷，導(dǎo)致顱內(nèi)出血或血性腦梗死，是驚厥性腦損害的結(jié)局。因此，新生兒期難治性驚厥常因腦內(nèi)能量供應(yīng)衰竭，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，發(fā)生腦損傷，從而影響患兒預(yù)后。

綜上所述，左乙拉西坦治療新生兒難治性驚厥安全性較高，腦結(jié)構(gòu)發(fā)育異常及每日驚厥發(fā)作均為影響新生兒難治性驚厥預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。