陳瓊，衛(wèi)海燕，毋盛楠，陳永興，劉曉景，古建平，朱冬梅

(鄭州大學附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院，河南鄭州 450018)

1型糖尿病發(fā)病率不斷升高，學齡前期兒童因發(fā)病時間早，面臨著微血管及大血管并發(fā)癥的重大挑戰(zhàn)，如何良好控制血糖至關(guān)重要。在生理情況下胰島β細胞分泌胰島素的機制復(fù)雜，連續(xù)皮下胰島素輸注(continue subcutaneous insulin infusion，CSII)能夠更好地模擬生理條件下胰島素分泌，且較一天多次注射胰島素具有更好的靈活性及準確性，并能減少低血糖的發(fā)生，其安全性在1型糖尿病兒童中得到驗證[1]。早在2004年，兒童胰島素泵基礎(chǔ)率應(yīng)用方案就已發(fā)布，但主要是根據(jù)成人用法運算而來[2]。近年來，國外多項研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡的1型糖尿病兒童基礎(chǔ)率有明顯差異，年齡是影響兒童胰島素泵基礎(chǔ)率總量及分段劑量的重要因素[3-4]。我國目前尚缺乏針對不同年齡的新發(fā)1型糖尿病患兒胰島素泵基礎(chǔ)率的研究及指南，本研究通過回顧性分析 30例新發(fā)1型糖尿病學齡前期兒童胰島素泵基礎(chǔ)率設(shè)置，以期對我國學齡前期兒童1型糖尿病胰島素泵基礎(chǔ)率設(shè)置起到一定的指導作用。

1 資料和方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入標準 選取2013年9月至2017年3月鄭州大學附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科確診為1型糖尿病的初診患兒。納入標準：(1)年齡3～6歲；(2)符合1型糖尿病診斷標準；(3)新發(fā)患者，在酮癥酸中毒糾正后或直接(無酮癥酸中毒)在住院期間應(yīng)用胰島素泵皮下持續(xù)輸注胰島素治療，直至血糖穩(wěn)定(晨起空腹血糖<7 mmol/L，任意血糖<10 mmol/L)；(4)父母能夠嚴格執(zhí)行飲食指導方案；(5)堅持規(guī)范監(jiān)測血糖；(6)性發(fā)育分期為Tanner Ⅰ 期。1型糖尿病診斷標準依據(jù)2012年中華醫(yī)學會糖尿病學分會發(fā)布的《中國1型糖尿病診治指南》。

1.1.2 排除標準 (1)改為多次皮下注射胰島素治療前，血糖未達到上述標準；(3)住院期間合并感染、嚴重肝腎疾病或心功能不全；(3)拒絕使用胰島素泵；(4)患兒依從性差，不能進行飲食控制；(5)不能進行規(guī)范血糖監(jiān)測。(6)胰島素持續(xù)減量，應(yīng)用總量不足公斤體質(zhì)量50%，即處于蜜月期。

本研究經(jīng)鄭州大學附屬兒童醫(yī)院倫理委員會批準，患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療措施 1型糖尿病酮癥酸中毒患兒在臨床癥狀消失，連續(xù)2次尿酮體陰性，能夠正常進食后，改為皮下持續(xù)輸注胰島素治療，無酮癥酸中毒患兒直接應(yīng)用胰島素泵。同時由主管醫(yī)師、營養(yǎng)師、照護者共同參與制定患兒食譜，參照食物交換份法及患兒生活習慣、飲食習慣進行，每日所需熱量(kcal)為1 000+[年齡×(80～100)]。運動處方及糖尿病知識教育同期進行。

1.2.2 胰島素泵使用 采用美敦力MMT-712EWS和MMT-722WW胰島素泵，由糖尿病?？谱o師于患兒腹壁臍周2 cm以外或上臂外側(cè)三角肌皮下埋置針頭，每 48～72 h更換注射部位，防止堵管。藥物選用丹麥諾和諾德公司門冬胰島素(諾和銳)。起始胰島素總量設(shè)定為0.8～1.0 IU/(kg·d)，餐前量占總量50%，均分3次于餐前泵入?；A(chǔ)率占總量50%，初始胰島素泵基礎(chǔ)率根據(jù)既往臨床經(jīng)驗設(shè)置分7段，具體分為0:00-3:00，3:00-6:00，6:00-9:00，9:00-12:00，12:00-16:00，16:00-20:00，20:00-24:00。根據(jù)血糖情況調(diào)整基礎(chǔ)率時段及用量和餐前量，調(diào)整原則是根據(jù)餐后血糖調(diào)整餐前量、根據(jù)餐前血糖調(diào)整基礎(chǔ)率，直至達到預(yù)期目標(空腹血糖≤7.0 mmoL/L、餐后2 h、睡前及凌晨3:00血糖≤10.0 mmoL/L)，同時無低血糖(血糖≤3.9 mmol/L)及低血糖癥狀；血糖達標后進一步降低則予胰島素減量，以胰島素泵基礎(chǔ)率2 d不再變化為時間截點，同時采集患兒胰島素基礎(chǔ)率相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2.3 血糖監(jiān)測 使用美國強生公司的穩(wěn)步型血糖儀，監(jiān)測末梢血糖，分別于三餐前、三餐后、22:00及凌晨3:00對患兒進行血糖監(jiān)測。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共納入30例患兒，其中男18例(60%)，女12例(40%)，均為新發(fā)1型糖尿病病例，年齡3～6歲，平均年齡4.37歲，糖化血紅蛋白8.01%～15.53%，C肽0.01～0.41 nmol/L，入院至血糖達標時間為5～8 d，5例發(fā)病時無酮癥酸中毒，其余均以不同程度酮癥酸中毒起病，其中輕度10例、中度9例、重度6例。

2.2 血糖控制

血糖達到控制標準當天收集患兒胰島素泵基礎(chǔ)率數(shù)據(jù)，三餐前、三餐后2 h、睡前(22:00)及凌晨3點(3:00)血糖結(jié)果見表1。

表1 采集數(shù)據(jù)前血糖控制情況

2.3 基礎(chǔ)率

30例患兒基礎(chǔ)率總量為(0.48±0.12)IU/(kg·d)，分段基礎(chǔ)率比率如下，0:00-3:00基礎(chǔ)率比率為0.40±0.20、3:00-6:00基礎(chǔ)率比率為0.53±0.27、6:00-9:00基礎(chǔ)率比率為1.13±0.38、9:00-12:00基礎(chǔ)率比率為0.82±0.30、12:00-16:00基礎(chǔ)率比率為1.34±0.30、16:00-20:00基礎(chǔ)率比率為1.65±0.36、20:00-24:00基礎(chǔ)率比率為0.85±0.32，不同時間段基礎(chǔ)率比率總體比較差異有統(tǒng)計學意義(F=53.428，P<0.01)。進一步進行多重兩兩比較，結(jié)果顯示0:00-3:00及3:00-6:00與其他時間段相比，基礎(chǔ)率比率最低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；12:00-16:00基礎(chǔ)率比率高于0:00-3:00、3:00-6:00、16:00-20:00、20:00-24:00，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；16:00-20:00與其他時間段相比，基礎(chǔ)率比率最高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。各段基礎(chǔ)率比率時間段分布情況見圖1。

注:a代表0:00-3:00基礎(chǔ)率比率與6:00-24:00各段基礎(chǔ)率比率比較差異有統(tǒng)計學意義；b代表3:00-6:00基礎(chǔ)率比率與6:00-24:00各段基礎(chǔ)率比率比較差異有統(tǒng)計學意義；c代表12:00-16:00基礎(chǔ)率比率與0:00-6:00、9:00-12:00、16:00-24:00各段基礎(chǔ)率比率比較差異有統(tǒng)計學意義；d代表16:00-20:00基礎(chǔ)率比率與0:00-16:00、20:00-24:00各段基礎(chǔ)率比率比較差異有統(tǒng)計學意義

3 討論

學齡前期1型糖尿病兒童由于激素分泌、胰島素吸收、攝食以及血糖控制目標等不同，與青少年及成人的胰島素泵基礎(chǔ)率設(shè)置有顯著差異。既往研究發(fā)現(xiàn)，胰島素泵基礎(chǔ)率總量在不同年齡段存在差異，澳大利亞研究顯示 0～6歲胰島素泵基礎(chǔ)率總量0.20 IU/(kg·d)[2]，澳大利亞與德國的聯(lián)合研究提示基礎(chǔ)率總量為(0.25±0.12)IU/(kg·d)[4]，且隨著年齡增長基礎(chǔ)率總量逐漸增加。本研究選擇3～6歲新發(fā)學齡前期1型糖尿病患兒，疾病診斷明確后應(yīng)用胰島素泵治療，血糖穩(wěn)定時胰島素泵基礎(chǔ)率總量為(0.48±0.12)IU/kg，與國外報道有較大差異，可能與樣本例數(shù)、患兒為新發(fā)代謝紊亂期、研究年齡段及飲食習慣等相關(guān)。

據(jù)統(tǒng)計，約55%的1型糖尿病患者存在黎明現(xiàn)象，青春期患兒及成人普遍[5-6]。黎明現(xiàn)象由Carroll and Schade定義[7]，是指糖尿病患者夜間血糖控制良好、亦未發(fā)生低血糖事件，僅于清晨短時間出現(xiàn)自發(fā)性血糖明顯升高或胰島素需要量顯著增高的現(xiàn)象。目前其機制不明，主要相關(guān)因素有生長激素介導的肝臟和肌肉中胰島素敏感性的降低[8]，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1水平增加等[9]?，F(xiàn)行胰島素泵基礎(chǔ)率設(shè)置方案即考慮到黎明現(xiàn)象特點，但本研究發(fā)現(xiàn)3～6歲1型糖尿病患兒黎明現(xiàn)象并不明顯?；純毫璩?:00-6:00胰島素泵基礎(chǔ)率為全天最低，與國外部分報道類似[5，10]。學齡前期兒童生長激素等胰島素拮抗激素分泌量低于青春期兒童及成年人，可能是其黎明現(xiàn)象不明顯的原因之一。

本研究發(fā)現(xiàn)患兒12:00-16:00基礎(chǔ)率水平升高，16:00-20:00基礎(chǔ)率水平進一步升高，提示其黃昏現(xiàn)象存在可能。黃昏現(xiàn)象是指晚餐前無低血糖存在情況下出現(xiàn)的自發(fā)且短暫的高血糖現(xiàn)象，近年來逐步被認識但發(fā)生原因不明，在小樣本的1型糖尿病患者研究中證實黃昏現(xiàn)象顯著[11]，本研究提示臨床上對低齡組患兒胰島素泵基礎(chǔ)率設(shè)置時應(yīng)注意增加午餐后胰島素泵基礎(chǔ)率劑量。

本研究胰島素泵基礎(chǔ)率峰值出現(xiàn)在16:00-20:00，而國外報道，學齡前期兒童、青春期前兒童胰島素泵基礎(chǔ)率峰值出現(xiàn)在20:00-22:00[12-14]，推測胰島素泵基礎(chǔ)率峰值出現(xiàn)可能與小年齡患兒睡眠后胃排空快有關(guān)。本研究中學齡前期兒童胰島素泵基礎(chǔ)率峰值較國外文獻報道峰值時間略提前，這些不同處及原因有待大樣本量研究進一步探討。

綜上所述，學齡前期兒童新發(fā)1型糖尿病胰島素泵基礎(chǔ)率與青春期及成人有較大區(qū)別，在臨床中應(yīng)區(qū)別對待，在基礎(chǔ)率設(shè)置過程中應(yīng)注意其黎明現(xiàn)象不顯著的特點，減少0-6時基礎(chǔ)率以避免低血糖發(fā)生，同時注意增加午餐后至20時基礎(chǔ)率。此研究針對學齡前期兒童新發(fā)1型糖尿病胰島素泵基礎(chǔ)率設(shè)置進行研究，對臨床有一定指導作用。但本研究樣本量較少，因患兒均年齡偏小，沒有采用斷餐法進一步糾正餐時胰島素與基礎(chǔ)胰島素劑量之間的可能出現(xiàn)的重疊，有待進一步臨床應(yīng)用觀察。