任英

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100081

0 引言

從20世紀90年代開始，負壓傷口治療技術(shù)（negative pressure wound therapy,NPWT）逐漸被認可和接受，成為傷口護理領(lǐng)域的重要方法。NPWT技術(shù)被用于糖尿病足潰瘍、壓瘡、下肢靜脈潰瘍、燒傷等急慢性、復(fù)雜性創(chuàng)傷治療領(lǐng)域。需要說明的是，文獻經(jīng)常提及的真空輔助閉合技術(shù)（vacuum assisted closure,VAC）和負壓封閉引流技術(shù)（vacuum sealing drainage,VSD）沒有明確的區(qū)分，還以負壓傷口治療技術(shù)作為專業(yè)學(xué)術(shù)用語[1]。

NPWT裝置多以套裝形式提供，主要包括專用負壓源、填充敷料、封閉貼膜以及連接管路、儲液裝置等配件。負壓源提供持續(xù)或間斷負壓吸引。填充敷料一般為醫(yī)用紗布或泡沫敷料，起到填充和覆蓋傷口的作用，具有良好彈性或可塑型以適應(yīng)不同形狀的傷口。封閉貼膜也是不可替代的關(guān)鍵組件，具有透明、良好的密閉性和低致敏性等特點。連接管路和儲液罐等配件起到引流和收集滲液的作用。

NPWT的主要臨床優(yōu)勢是負壓均勻作用于整個傷口。對傷口愈合和周圍組織的具體作用機制包括施加在填充敷料上的負壓輔助縮小傷口外延，提供良好的潤濕環(huán)境促進肉芽組織生成，持續(xù)提供有效負壓便于移除細小的組織碎片，有效降低傷口愈合損傷蛋白酶濃度，移除傷口滲出物，促進血液循環(huán)減輕感染等[2-3]。

1 負壓護創(chuàng)產(chǎn)品的設(shè)計與評價要點

基于我國目前醫(yī)療器械上市的法規(guī)要求，NPWT裝置產(chǎn)品的真空負壓源按照二類醫(yī)療器械管理，負壓引流海綿、封閉膜、引流導(dǎo)管等其他組件被劃分為二類或三類醫(yī)療器械。上市前需要根據(jù)產(chǎn)品的適用范圍，開展理化性質(zhì)、生物相容性、穩(wěn)定性、包裝性能等眾多驗證和確認，才能評估其安全性和有效性[4-5]。將理化性能要求、生物學(xué)評價要點、適用范圍確定以及說明書中風(fēng)險警示信息幾項內(nèi)容作為負壓護創(chuàng)產(chǎn)品的考慮要點，為該類醫(yī)療器械的設(shè)計與評價提供參考。

1.1 理化性能要求

應(yīng)明確產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成及工作原理，除文字描述外，還應(yīng)提供所有組件的詳細原理圖、裝配圖和結(jié)構(gòu)示意圖，以便幫助理解產(chǎn)品的整體性能。

真空負壓源對于傷口治療的成敗起到非常重要的作用，負壓源提供持續(xù)穩(wěn)定的負壓，不僅需要精確控制負壓的大小，還需精準控制負壓的啟動和停止時間。臨床上NPWT一般采用的負壓值在-150～-50 mmHg左右，負壓過低起不到作用，負壓過高則可能導(dǎo)致創(chuàng)面壓迫過大，甚至出血死亡等不良事件。另外，由于傷口的位置、嚴重程度不同，臨床上也采用間歇負壓模式予以治療，即負壓周期性啟動和停止。因此應(yīng)明確并驗證負壓泵提供的壓力范圍，該負壓值可以是用戶自定義的，也可以是裝置預(yù)設(shè)的。當產(chǎn)品具有間歇模式、高負壓值等性能時，還應(yīng)證明產(chǎn)品在整個可用范圍內(nèi)準確產(chǎn)生并保持壓力的性能。應(yīng)提供數(shù)據(jù)支持設(shè)備在使用條件下準確產(chǎn)生和保持壓力的能力。建議考慮真空負壓源與填充敷料、管路、儲液裝置的適配性，可適當延長負壓持續(xù)時間，測試模擬或真實傷口滲出液存在時的壓力值以及其他操作參數(shù)。當使用傷口滲出液進行測試時，應(yīng)考慮其粘度和流速。在臨床需求的推動下，便攜、低噪聲、報警（例如發(fā)生漏氣、堵塞時自動報警）、定時等功能的負壓源產(chǎn)品越來越多，具體性能也應(yīng)得到有效驗證。

負壓護創(chuàng)產(chǎn)品的填充敷料主要分為醫(yī)用紗布和泡沫敷料兩大類，兩者在臨床效果上的作用尚無確切的對照數(shù)據(jù)。一般認為泡沫敷料容易導(dǎo)致肉芽組織長入泡沫微孔，移除敷料時造成患者疼痛和損傷新生肉芽組織。醫(yī)用紗布的彈性不如泡沫敷料，壓力傳導(dǎo)不均，容易導(dǎo)致堵塞。

醫(yī)用紗布一般由紗線在經(jīng)緯兩個方向編織而成，編織密度應(yīng)適中，紗布應(yīng)具有一定的強度。為了使紗布具有良好的吸水性，紗線由棉花經(jīng)過脫脂、漂白、物理編制等加工過程制成。一般通過下沉?xí)r間和白度評價產(chǎn)品是否完全脫脂和漂白，通過熒光物、表面活性物質(zhì)、醚中/水中可溶物、酸堿度等評價添加物是否得到有效控制。

泡沫敷料主要分為聚氨酯泡沫和聚乙烯醇兩種。相對而言，聚氨酯泡沫的疏水性較強，結(jié)構(gòu)較疏松且內(nèi)部孔徑大，聚乙烯醇泡沫的親水性較強，結(jié)構(gòu)較致密且內(nèi)部孔徑小。因此，聚氨酯泡沫更易導(dǎo)致肉芽組織長入，聚乙烯醇泡沫更易導(dǎo)致堵塞。聚氨酯和聚乙烯醇泡沫均為人工合成并發(fā)泡的產(chǎn)品，主要考慮酸堿度、化學(xué)添加物的限量（包括單體、催化劑、添加劑等）、重金屬含限量等。由于泡沫結(jié)構(gòu)的吸附特性，當采用環(huán)氧乙烷滅菌時應(yīng)重點關(guān)注相關(guān)殘留物的解析該過程和殘留物限量。泡沫敷料還應(yīng)具有合適的形狀、尺寸、密度等，以滿足產(chǎn)品的液體吸收量、水蒸氣透過率等性能。當產(chǎn)品可裁剪時，還應(yīng)評價落屑及斷面帶來的風(fēng)險。

在實際使用過程中，必要時醫(yī)護人員還在傷口和泡沫敷料之間使用傷口接觸層，常用材料為一層浸有醫(yī)用凡士林的油紗布，這種方法起到降低泡沫敷料對傷口表面刺激、減少肉芽組織長入泡沫敷料、從而減少更換敷料時的疼痛和出血的作用。臨床上也采用含銀抗菌敷料作為傷口接觸層，用于對抗感染。其中油紗布的物理化學(xué)性能可以參考醫(yī)用紗布，此外，凡士林應(yīng)符合《中國藥典》要求，還應(yīng)包括凡士林的含量要求。需要說明的是，不論采用何種傷口接觸層，均應(yīng)考慮傷口接觸層與填充敷料的相容性，考慮可溶出物種類、含量，必要時進行毒理學(xué)評價，以及對填充敷料理化性能的影響。

封閉貼膜的材質(zhì)常用聚丙烯酸，具有良好的粘附性，能夠粘貼在創(chuàng)面周圍的皮膚表面，此性能使用持粘性和剝離強度進行評估。此外，封閉貼膜需透明、具有一定阻水性且能保證水蒸氣透過、具有阻菌性。連接填充敷料與引流管的方式有兩種，一種是外接吸盤，一種是內(nèi)置引流管。外接吸盤是一個四周有粘性的圓盤接頭，可直接粘貼在填充敷料表面。內(nèi)置引流管直接插入到填充敷料內(nèi)部，引流管上有一定數(shù)量的小孔，小孔的尺寸、位置和數(shù)量均可能影響引流效果。引流管的主要物理性能還包括材質(zhì)，適當?shù)某叽纾讖健㈤L度、開孔位置和數(shù)量）、連接和密封性能、流量、耐負壓性能，可配有止流夾用于臨時夾閉管路。

儲液罐用于收集從創(chuàng)面吸引的液體和脫落的組織，應(yīng)具有防倒流和避免傾斜倒置時液體倒吸的作用。有的產(chǎn)品在儲液罐內(nèi)加入吸水凝膠，能夠吸收滲液并防止反流。也有的產(chǎn)品不帶有儲液罐，為了實現(xiàn)負壓引流的效果，產(chǎn)品的適應(yīng)癥需進行限定。儲液罐的容積可能有助于防止過度去除液體。

1.2 生物學(xué)評價要點

負壓護創(chuàng)產(chǎn)品應(yīng)開展生物學(xué)評價。其中，與組織直接和/或間接接觸的組件包括傷口敷料、封閉貼膜、連接管路等。由于填充敷料直接與傷口接觸，相應(yīng)的生物學(xué)風(fēng)險在所有組件中最高，因此填充敷料是生物學(xué)評價的關(guān)注重點。一般參照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標準開展，必要時進行生物學(xué)試驗。在開展生物學(xué)評價時的重點問題如下：

（1）考慮產(chǎn)品累積使用時間

臨床使用中，負壓護創(chuàng)產(chǎn)品與患者的接觸時間一般為長期或持久接觸，即在24 h以上30 d以內(nèi)，或30 d以上一次、多次或重復(fù)長期使用。對于不同接觸時間的產(chǎn)品，應(yīng)參考接觸時間更長、風(fēng)險更高的情況開展評價。此類產(chǎn)品還應(yīng)考慮潛在的累積作用以及整個治療過程中產(chǎn)品的累積使用時長。

（2）浸提條件的確定

當需要制備樣品浸提液時，所用的浸提介質(zhì)和浸提條件應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品的理化屬性、臨床用途和試驗?zāi)康?。由于浸提受時間、溫度、表面積與體積比、浸提介質(zhì)和材料的共同影響，因此浸提條件對試驗結(jié)果起到至關(guān)重要的作用。浸提條件一般參照GB/T 16886.12 樣品制備與參照材料。

需注意的是，填充敷料與常見的傷口敷料不同，負壓護創(chuàng)產(chǎn)品中的填充敷料厚度常在0.5 mm以上，因此不適合采用表面積/體積為6 cm2/mL的浸提條件，選擇不規(guī)則形狀固體器械對應(yīng)的質(zhì)量/體積為0.2 g/mL更為確切。當填充材料為可吸水時，在進行浸提時，對浸提混合物按每0.1 g或1.0 cm2額外加入該浸提介質(zhì)吸收量。另外，由于部分填充敷料在臨床使用中可裁剪，考慮到材料的完整表面與切割表面存在潛在的浸提差異，還應(yīng)盡量完整地進行浸提，浸提之前將材料切成小塊，使材料浸沒在浸提介質(zhì)中。

（3）熱原和內(nèi)毒素限量要求

熱原是指由微生物代謝產(chǎn)生的微量即能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。內(nèi)毒素是一種外源性致熱原，是熱原的一種。限定負壓護創(chuàng)產(chǎn)品的熱原和內(nèi)毒性含量有助于確保產(chǎn)品的安全性?？紤]到使用負壓封閉護創(chuàng)產(chǎn)品的傷口種類、深度和使用時長有所差異，因此不便產(chǎn)品的熱原和內(nèi)毒素限量進行統(tǒng)一要求。當傷口很深，以至于產(chǎn)品直接長期接觸患者血液循環(huán)系統(tǒng)時，產(chǎn)品的熱原和內(nèi)毒素要求應(yīng)高于用于常規(guī)慢性傷口的產(chǎn)品。目前我國輸液器產(chǎn)品的內(nèi)毒素要求為不高于20 EU/件，《中國藥典》第四部規(guī)定注射劑的最大可接受限量為5 EU/(kg·h)，負壓護創(chuàng)產(chǎn)品的限量還應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的預(yù)期用途和生產(chǎn)加工條件共同確定。

1.3 適用范圍確定

負壓護創(chuàng)產(chǎn)品的適用范圍與產(chǎn)品的風(fēng)險獲益直接相關(guān)，是產(chǎn)品設(shè)計和評價的重點內(nèi)容。該產(chǎn)品已在各種慢性難愈合傷口和急性、亞急性傷口的治療中取得良好效果，常見傷口包括糖尿病足、壓力性損傷、下肢靜脈潰瘍、放射性潰瘍、手術(shù)切口裂開、燒傷、植皮區(qū)或供皮區(qū)等。雖然NPWT在臨床廣泛用于傷口治療，但其有效性和經(jīng)濟效益的高水平證據(jù)仍然不足。對于傷口護理的實際效果，還應(yīng)以臨床證據(jù)為基礎(chǔ)。

對于具體產(chǎn)品來說，應(yīng)首先明確產(chǎn)品的適用范圍，從而決定開展臨床評價的方式。主要關(guān)注要點包括：①傷口類型：不同傷口的病因、創(chuàng)傷程度、部位有所差異，不同深度及范圍的傷口，標準護理及預(yù)期愈合的時間也不相同。對一種傷口類型進行研究所得出的結(jié)論，并不適于推廣到所有類型的傷口。②臨床終點：傷口特征的評分系統(tǒng)對臨床終點的判斷非常重要，常采用傷口面積、深度、肉芽組織覆蓋率、愈合時間等指標。評估方法應(yīng)有效且可量化，盡量消除偏倚。與傷口相關(guān)的感染、疼痛、出血也可以作為臨床觀察指標。③產(chǎn)品的使用情況：負壓護創(chuàng)產(chǎn)品名稱、負壓值、持續(xù)模式或間歇模式的作用時間、更換時間、累積使用時間、聯(lián)合其他治療方法等。

1.4 風(fēng)險警示信息

為了降低產(chǎn)品使用中的風(fēng)險，應(yīng)在說明書中注明禁忌癥信息。一般絕對禁忌癥包括惡性腫瘤傷口、大量壞死組織未去除的傷口、未治療的骨髓炎、傷口基底有脆弱的大血管或臟器。相對禁忌癥包括有瘺管的傷口、伴有血管和神經(jīng)外露的傷口、有活動性出血的傷口、暴露的血管和臟器、較深和形狀復(fù)雜的竇道、嚴重感染的傷口。

還應(yīng)在說明書中注明預(yù)防及解決相關(guān)問題的信息，一般包括出血和失血；使用抗凝劑和血小板聚集抑制劑；敷料殘留在傷口；傷口周圍皮膚過敏；可重復(fù)使用組件進行清潔和消毒不充分。以下情況需特別關(guān)注：核磁共振條件、高壓氧艙、與心臟除顫同時使用、交感神經(jīng)周邊使用風(fēng)險、脊柱損傷患者使用風(fēng)險等[1-2,4]。

2 負壓護創(chuàng)產(chǎn)品的發(fā)展和前景

NPWT技術(shù)的發(fā)展離不開負壓護創(chuàng)產(chǎn)品的設(shè)計和開發(fā)，也正是臨床實踐中存在的問題和需求推動了新產(chǎn)品的誕生。負壓源的發(fā)展趨勢是小型化便攜化，同時壓力值調(diào)節(jié)方便，數(shù)值穩(wěn)定。下一代裝置將帶有傳感器，能夠連續(xù)測量傷口參數(shù)并進行遠程通信。若能將收集、記錄和分析數(shù)據(jù)整合在一起，也可能為個性化治療提供幫助，從而提高醫(yī)療服務(wù)的質(zhì)量，降低成本。填充敷料是負壓護創(chuàng)產(chǎn)品的重要組件，目前使用的材料通常是泡沫敷料或醫(yī)用紗布，兩者各有優(yōu)缺點，尚不能互相替代[6-7]。開發(fā)具有良好生物相容性的材料，既能促進傷口產(chǎn)生大量肉芽組織，又不會導(dǎo)致肉芽組織長入內(nèi)部孔道。為了進一步調(diào)節(jié)創(chuàng)面收縮效果和傷口的微變形效應(yīng)，也有研究嘗試調(diào)節(jié)填充敷料的壓縮性和填充物的孔隙大小，甚至也開發(fā)可吸收的填充敷料[8-9]。

除此之外，仍需要進一步研究負壓護創(chuàng)產(chǎn)品對傷口愈合的機制，同時建議NPWT開展規(guī)范化治療。一方面，經(jīng)過二十余年的發(fā)展，對NPWT治療的作用機制有了初步了解，但是內(nèi)在的原因仍未闡明。若能進一步了解內(nèi)在作用機制，將有利于產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)和臨床使用。另一方面，應(yīng)建立科學(xué)合理的傷口負壓引流治療方案用于傳統(tǒng)治療，也為新型負壓護創(chuàng)技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用提供幫助。例如灌注療法（NPWTi）就是在傳統(tǒng)療法的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，在急性感染傷口上取得效果。主要方法是將吡咯烷酮化合物、碘、辛替尼丁等防腐劑或抗生素逆行灌注到密封傷口，通過計算機控制灌注時間、間隔時間和灌注用量等，不會增加病人和護理人員的負擔。一些研究者也提出對非感染傷口施以生理鹽水灌注治療，也可能促進傷口愈合。再如自2006年以來，外科醫(yī)生也使用負壓引流技術(shù)用于閉合切口負壓治療，代替常規(guī)的縫合、吻合和粘合等切口閉合方法，起到防止手術(shù)部位感染的作用[10]。

不論是傳統(tǒng)負壓護創(chuàng)還是創(chuàng)新產(chǎn)品，該類產(chǎn)品在設(shè)計和開發(fā)時遵循的一些基本原則還有待于各方不斷進行探討。在總結(jié)現(xiàn)有負壓護創(chuàng)產(chǎn)品的審評認知的基礎(chǔ)上，結(jié)合傷口創(chuàng)面的病理生理特點以及產(chǎn)品的使用特點等，對負壓護創(chuàng)產(chǎn)品進行研究時的考慮因素進行了初步的探討，希望能對我國該類產(chǎn)品的研發(fā)提供有益參考。