唐 燕，祖恩晴，陳海萍，奚益群，周 萍，楊紅榮**

(1 上海交通大學附屬兒童醫(yī)院/上海市兒童醫(yī)院倫理委員會，上海 200062，tangy@shchildren.com.cn；2 復(fù)旦大學公共衛(wèi)生學院，上海 200032)

新型冠狀病毒肺炎疫情自暴發(fā)以來，針對新冠肺炎的臨床研究大量涌現(xiàn)，眾多的臨床研究為早日研發(fā)出有效防控疫情的藥物提供了保障，但也對研究的質(zhì)量控制和倫理審查工作提出了巨大挑戰(zhàn)。

本文對2020年1月23日至4月20日間在中國臨床試驗注冊中心和clinicaltrials.gov上注冊的新冠肺炎相關(guān)臨床研究進行回顧整理，以此對我國新冠肺炎相關(guān)臨床研究及倫理審查現(xiàn)狀進行分析。

1 研究方法

1.1 檢索策略

以“新型冠狀病毒”或“2019- nCoV”在中國臨床試驗注冊中心和clinicaltrials.gov臨床研究注冊平臺檢索我國新冠肺炎相關(guān)臨床研究及倫理審查開展情況。檢索時間范圍為2020年1月23日至4月20日。

1.2 信息提取

將檢索到的新冠肺炎相關(guān)臨床研究資料從以下幾個方面進行信息提取，包括：研究類型、干預(yù)措施、經(jīng)費來源、實施地點、受試者情況、數(shù)據(jù)管理、是否上傳倫理審查批件等。

2 結(jié)果

2.1 臨床研究的開展情況

截至2020年4月20日，我國在兩個平臺共注冊臨床研究649項。從研究類型來看，干預(yù)性研究337項(51.93%)，觀察性研究273項(42.06%)，診斷試驗39項(6.01%)；在337項干預(yù)性研究中，涉及藥物的研究有226項(67.06%)，涉及疫苗等生物制劑的研究有62項(18.40%)。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》(以下簡稱《診療方案》)對新冠肺炎患者的臨床分型分為輕型、普通型、重型和危重型四類[1]。在337項干預(yù)性研究中，包含輕型、普通型患者的研究有215項(63.80%)，包含重型患者的研究有208項(61.72%)，包含危重型患者的研究有96項(28.49%)。337項干預(yù)性研究中，明確診斷的患者總樣本量為38558名，其中，注冊信息中明確單列表述為重型、危重型患者的樣本量為4964名。

從經(jīng)費來源來看，有經(jīng)費資助的研究268項(41.29%)，自籌經(jīng)費的研究381項(58.71%)；在381項自籌經(jīng)費的研究中，有干預(yù)性研究173項(45.41%)。

從實施地點來看，有多中心研究187項(28.81%)；其中，參與機構(gòu)在同一市的有86項(45.99%)，參與機構(gòu)涉及一省多市的有35項(18.72%)，參與機構(gòu)跨省的有66項(35.29%)。

進一步對研究過程中的數(shù)據(jù)管理情況進行統(tǒng)計，在649項研究中，有333項(51.31%)未明確是否建立數(shù)據(jù)管理委員會；其中，有83項(24.92%)明確未建立數(shù)據(jù)管理委員會，有179項(53.75%)暫未確定是否建立數(shù)據(jù)管理委員會，有71項(21.32%)未提及是否建立數(shù)據(jù)管理委員會。在83項明確未建立數(shù)據(jù)管理委員會的研究中，有干預(yù)性研究36項(43.37%)，多中心研究19項(22.89%)。

進一步對研究的實施情況進行統(tǒng)計，有35項(5.39%)研究在注冊后暫?；蛑袛啵渲?，1項(2.86%)是因為修改方案，34項(97.14%)是因為病例不足；有24項(68.57%)是自籌經(jīng)費的研究。34項因病例不足在注冊后暫?；蛑袛嗟难芯恐校?1項(32.35%)是包含重型患者的干預(yù)性研究，有6項(17.65%)是包含危重型患者的干預(yù)性研究；有19項(55.88%)為單中心研究，其中，有15項(78.95%)的實施地點非湖北省，且樣本量超過50例的僅9項(60.0%)，有4項(21.05%)的實施地點在湖北省武漢市，樣本量最少的40例，最多的300例；15項多中心研究中，有7項(46.67%)實施地點不含湖北省，且樣本量均超過50例，另有8項(53.33%)的實施地點含有湖北省，且樣本量超過50例的僅3項(37.50%)。

2.2 臨床研究的倫理審查開展情況

在649項研究中，上傳倫理審查批件的有549項(84.59%)，有100項(15.41%)未上傳倫理審查批件。其中，187項多中心研究中，有20項(10.70%)未上傳倫理審查批件；337項干預(yù)性研究中，有38項(11.28%)未上傳倫理審查批件；117項多中心干預(yù)性研究中，有11項(9.40%)未上傳倫理審查批件。在未上傳倫理審查批件的100項研究中，有16項(16.0%)在注冊后暫?；蛑袛?，原因均為病例不足，占到了全部暫?；蛑袛囗椖繑?shù)的45.71%。

3 討論

世界衛(wèi)生組織于2016年發(fā)布了《傳染病暴發(fā)倫理問題管理指南》[2](以下簡稱《指南》)，從倫理問題的角度，對疫情防控期間的公共政策和社會治理提出了許多有益的原則和建議。為規(guī)范我國新冠肺炎疫情期間的藥物臨床試驗并為其提供有效的安全管理措施，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于2020年7月14日發(fā)布了《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則(試行)》[3]。其和《指南》的相關(guān)內(nèi)容進行對照，從我國開展新冠肺炎相關(guān)臨床研究及倫理審查的現(xiàn)狀來看，我國在突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究及倫理審查的開展方面仍有以下幾點值得關(guān)注。

3.1 有限臨床研究資源的分配及使用

在約3個月的時間內(nèi)注冊了649項臨床研究，其中干預(yù)性研究中涉及藥物的研究有226項，占總數(shù)的34.82%。這里面可能存在著相同或相近研究重復(fù)開展，而造成有限資源浪費的情況；也可能存在前期研究(含相關(guān)研究)基礎(chǔ)信息還不充分的情況下，即開展臨床研究等問題。此外，有35項研究暫停或中斷，高于中國臨床試驗注冊中心統(tǒng)計的2019年度共14項研究暫?；蛑袛嗟挠涗?，35項研究中有34項的原因是病例不足。以新冠肺炎患者為受試者的研究，很可能面臨受試者人數(shù)不足的情況。在國家公共衛(wèi)生體系和醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的共同努力下，疾病傳播很快得到控制、患者人數(shù)快速下降，那么實際患者人數(shù)與臨床研究所需統(tǒng)計人數(shù)之間就可能存在差距。

另外，在649項研究中，有273項研究的實施地點包括了湖北省武漢市，占到了總數(shù)的42.06%。研究取得有效成果需要符合統(tǒng)計學要求的受試者數(shù)，因此，符合納入標準受試者數(shù)最多的地區(qū)通常是研究優(yōu)先選擇的實施地點。但是，傳染病的暴發(fā)往往具有嚴重性、特殊性、不確定性等特征，可能導致相對不足的醫(yī)療資源與臨床研究需求的沖突[4]。

3.2 臨時性醫(yī)療救治點或尚未備案的醫(yī)療機構(gòu)參與臨床研究的管理

為應(yīng)對新冠肺炎疫情，武漢新建了方艙醫(yī)院、火神山醫(yī)院、雷神山醫(yī)院等臨時性醫(yī)療救治點，有32項臨床研究的實施地點涉及上述救治點，且其中12項的干預(yù)措施為藥物。關(guān)于注冊類藥物臨床試驗，我國《藥物臨床試驗機構(gòu)管理規(guī)定》對臨床研究機構(gòu)的準入要求是“具有二級甲等以上醫(yī)療機構(gòu)資質(zhì)，設(shè)有承擔藥物臨床試驗組織管理的專門部門、具有負責藥物臨床試驗倫理審查的倫理委員會、制定藥物臨床試驗管理制度和標準操作規(guī)程等研究質(zhì)量控制的要求”[5]。關(guān)于非注冊類臨床研究，我國《醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展臨床研究項目管理辦法》對臨床研究機構(gòu)的準入要求是“應(yīng)當取得法律法規(guī)規(guī)定的資質(zhì)，應(yīng)當成立臨床研究管理委員會和倫理委員會，設(shè)立或者指定專門部門負責臨床研究管理”[6]。一方面，在疫情暴發(fā)的緊急情況下，與疫情防控相關(guān)的科研攻關(guān)項目需要一些尚未備案的醫(yī)療機構(gòu)、臨時性醫(yī)療救治點參與；另一方面，這些尚未備案的醫(yī)療機構(gòu)、臨時性醫(yī)療救治點的配置是否達到要求，以及是否能有效做好臨床研究質(zhì)量控制及管理，均存在不確定性。如何保證在尚未備案的臨床試驗機構(gòu)的醫(yī)療場所和臨時性醫(yī)療救治點開展臨床研究的質(zhì)量，是突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究管理中亟須解決的重要內(nèi)容之一。

3.3 多中心臨床研究的質(zhì)量控制

在此次注冊的649項新冠肺炎相關(guān)臨床研究中有187項是多中心研究，其中，研究者發(fā)起的跨市多中心研究有95項，未明確是否建立數(shù)據(jù)管理委員會的多中心研究有97項。我國各地區(qū)經(jīng)濟、醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展不均衡，不同地區(qū)、不同層級的機構(gòu)間臨床研究能力和管理要求也存在差異，如何通過科學設(shè)計、規(guī)范管理等保證多中心研究的實施質(zhì)量是突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究管理中一項重要內(nèi)容。

3.4 適應(yīng)突發(fā)傳染病事件期間臨床研究管理要求的特殊倫理審查機制的建立

《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》(以下簡稱《辦法》)明確規(guī)定，經(jīng)倫理委員會批準的研究項目實施前，研究項目負責人應(yīng)將該研究項目的主要內(nèi)容、倫理審查決定在醫(yī)學研究登記備案信息系統(tǒng)進行登記。但本次研究發(fā)現(xiàn)，在注冊的649項研究中有100項未上傳倫理審查批件，其中的39項研究已經(jīng)啟動。在337項干預(yù)性研究中有38項未上傳倫理審查批件，其中的9項研究已經(jīng)啟動。研究在注冊時未及時上傳倫理審查批件的原因可能是研究已經(jīng)通過倫理審查，尚未獲取倫理審查批件或已獲取倫理審查批件尚未及時上傳，也可能是研究尚未通過倫理審查。進一步分析其中的原因可能有以下兩點值得關(guān)注：①突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究的預(yù)期研究風險可能大于最小風險，按《辦法》規(guī)定應(yīng)進行會議審查，但受疫情影響，倫理委員會可能無法及時組織符合法定要求的倫理審查會議，原有的倫理審查程序也可能不適用于緊急倫理審查要求；②公共衛(wèi)生緊急情況下緊急啟動的臨床研究，研究者或所在研究機構(gòu)往往更關(guān)注于研究設(shè)計與實施是否能夠達到預(yù)期研究目的，部分研究者的醫(yī)學研究倫理認識不足，可能尚未通過倫理審查即緊急啟動傳染病相關(guān)臨床研究。

除此以外，有10項多中心研究在注冊時上傳了參與單位(非全部參與單位)倫理審查批件，缺乏組長單位的倫理審查批件。依據(jù)我國相關(guān)法規(guī)及文件的規(guī)定，我國多中心臨床研究的倫理審查提倡“協(xié)作審查方式”，即經(jīng)組長單位倫理委員會審查批準后，參與單位倫理委員會在認可組長單位審查結(jié)論的前提下對本單位參與的研究進行簡易審查。在公共衛(wèi)生緊急情況下，提高多中心臨床研究倫理審查效率，需要實現(xiàn)協(xié)作審查，而協(xié)作審查機制需要在通常情況下預(yù)先建立，并制定相應(yīng)的操作程序。

3.5 突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究的特殊倫理審查要點

在337項干預(yù)性研究中，有重型患者作為受試者參與的研究有208項，有危重型患者作為受試者參與的研究有96項。當面對嚴重威脅生命的突發(fā)傳染病的重癥病期時，患者可能愿意承擔使用臨床試驗之內(nèi)或之外的未經(jīng)證實的研究藥品或新技術(shù)帶來的較高風險，尤其是重型、危重型患者。按照《診療方案》對不同臨床分型的診斷標準，有相當部分的危重型患者失去了給予知情同意的能力，需獲得其法定代理人的書面知情同意，但受疫情影響，可能無法及時聯(lián)系并獲取知情同意[7]。因此，突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究的方案設(shè)計應(yīng)考慮傳染病患者因病情危重不能提供知情同意且無法與其法定代理人取得聯(lián)系的特殊情況[8]。

4 結(jié)語

通過對我國新冠肺炎相關(guān)臨床研究及倫理審查現(xiàn)狀的描述和分析，探討了研究資源、研究質(zhì)量、倫理委員會管理、倫理審查要點等方面可能存在的問題。疫情的暴發(fā)與防控給相關(guān)臨床研究及倫理審查的開展造成了極大的挑戰(zhàn)，但只有科學性和倫理合規(guī)性兼顧的研究才能保障突發(fā)傳染病防治產(chǎn)生質(zhì)的突破[9]。有效的倫理審查及管理可以減少臨床研究資源的浪費、保障研究質(zhì)量以及保護受試者安全與權(quán)益。因此，疫情的緊急性不能削弱倫理審查的效力，應(yīng)當制定適合突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究的倫理審查特殊規(guī)范。