王衍軍 李廣潤 李桂石 劉曉陽

1濱州醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院，煙臺 264003；2煙臺毓璜頂醫(yī)院骨脊柱外科 264000；3煙臺毓璜頂醫(yī)院骨關節(jié)外科 264000

0 引言

腫瘤性鈣鹽沉著癥（tumoral calcinosis，TC）是一種罕見的類似腫瘤的良性疾病，特征是進行性的、異位的、關節(jié)周圍的鈣沉積，其腫瘤樣生長常常浸潤肌肉和肌腱，通常表現(xiàn)為多發(fā)硬實性腫塊或無痛性孤立腫塊，常出現(xiàn)在患者的髖、肩及肘等大關節(jié)附近，生長緩慢，約2/3呈多發(fā)或?qū)ΨQ性。本病多發(fā)于青壯年，女性多于男性，多數(shù)患者不出現(xiàn)癥狀，少數(shù)患者的患病部位可有潰瘍及瘺管形成，并有白堊狀內(nèi)容物排出。自Duret于1899年首次描述此病癥以來，已有約200例關于此類疾病的文獻報道[1]。然而，目前關于TC的文獻多為病例報告或小系列，其真實發(fā)病率尚不清楚，且這些患者的臨床特征各異。雖然TC的確切發(fā)病機制至今未被證實，但所有類型的組織病理學都是相同的，提示其可能由共同的途徑最終導致特征性TC病變的形成[2]。目前對于不同類別的TC因患者常常合并不同類型的基礎疾病，相應的治療措施也是不盡相同。

1 TC相關致病因素分析

Slavin等[3]和Steinbach等[4]認為TC的發(fā)生需要兩個條件:①損傷的存在，即關節(jié)旁或骨周損傷和代謝異常。②鈣或磷酸鹽水平升高。因此損傷及代謝異常均為TC的致病因素。

反復的組織損傷引起出血將導致泡沫狀組織細胞聚集，隨著細胞膠原變性和顆粒狀細胞壞死這些細胞變成囊性空腔，隨后與血清磷升高相關的鈣化過程促使羥基磷灰石和細胞外基質(zhì)進入這些空腔細胞。然而，組織細胞分解可產(chǎn)生蛋白水解酶，該酶參與膠原分解，這一膠原分解過程使得功能性骨的形成受阻，其是損傷在TC患者中發(fā)揮作用的潛在機制。當然，這種局部組織損傷的存在也可直接使磷酸鹽由損傷的細胞中釋放到細胞外間隙，從而直接導致高磷血癥的發(fā)生。Sha等[5]報道了關于顳下頜關節(jié)受累的TC病例，他們將既往文獻中關于顳下頜關節(jié)受累的其他5個相關病例進行歸納分析后發(fā)現(xiàn)：這些患者的血清鈣和磷酸鹽均處于正常水平，且均為孤立性的腫塊，根據(jù)Smack等[6]的研究結果，將這6例患者定義為原發(fā)性腫瘤鈣鹽沉著癥。Gupta等[7]報道了1例8歲的幼兒TC患者，該患兒在4歲時即發(fā)病，其血清鈣和磷酸鹽水平同樣處于正常，余相關檢查、檢驗亦未顯示異常，最終患兒被診斷為原發(fā)性TC。然而該患兒有其自身發(fā)病特點：幼兒期發(fā)病、病灶多發(fā)累及皮膚和皮下組織。指出反復的慢性損傷可能是患兒發(fā)病的潛在觸發(fā)因素，這導致患兒出現(xiàn)血液聚集，從而產(chǎn)生纖維化和脂肪壞死過程，最終導致鈣化的發(fā)生。

原發(fā)性正磷血癥性TC患者的確切病因尚不清楚[8]。SAMD9突變曾被發(fā)現(xiàn)是某些此類病例的致病因素。然而，Zuo等[9]研究了2010年1月至2018年8月于北京積水潭醫(yī)院住院的19例該類患者并進行相關遺傳分析后并未發(fā)現(xiàn)SAMD9基因突變的存在。

2 代謝異常發(fā)揮作用的機理

在血鈣和（或）磷酸鹽水平升高的代謝性疾病中均有罹患TC的相關報道。慢性腎功能衰竭尿毒癥期及長期透析狀態(tài)下，患者由于血磷酸鹽水平升高均易發(fā)生TC。Fatehi等[10]報道1例長期接受連續(xù)動態(tài)腹膜透析的終末期腎病老年女性患者，該患者頸椎CT掃描顯示：C2-3左側椎旁軟組織處有一個分葉狀鈣化腫塊，該腫塊已經(jīng)侵犯相應的關節(jié)突關節(jié)，并延伸至左側頸椎神經(jīng)孔，但患者還未出現(xiàn)任何神經(jīng)損傷表現(xiàn)。在終末期腎病這一基礎疾病的背景下，該患者被診斷為頸椎尿毒癥腫瘤鈣質(zhì)沉著癥。同時研究者對PubMed和EMBASE數(shù)據(jù)庫進行檢索，還發(fā)現(xiàn)其他7例以往報道的頸椎尿毒癥腫瘤鈣質(zhì)沉著癥的病例，發(fā)現(xiàn)這些慢性腎衰竭患者，尤其是處于尿毒癥期正接受腎臟透析的患者其磷酸鹽代謝紊亂易致TC的發(fā)生。且該類患者發(fā)病的最重要全身性因素為高磷血癥，而無論血鈣水平如何，當患者并存創(chuàng)傷、血腫形成和新生鈣化基質(zhì)蛋白產(chǎn)生過量等局部條件時更易于發(fā)生鈣鹽沉積[11]。Pan等[12]報道過1個頸前部軟組織受累的TC病例，雖然既往有多例頸椎受累的病例報道，然而這例鈣化灶出現(xiàn)在頸部軟組織的TC患者實為罕見。此例65歲的糖尿病終末期腎病患者發(fā)病時已有3年的血液透析史，實驗室檢查結果顯示：甲狀旁腺激素水平顯著升高，血鈣值為10.9 mg/dL（9～11 mg/L），血磷值為6.4 mg/dL（2.5～5.0 mg/L）。磷酸鹽代謝的改變是慢性腎功能衰竭的直接病理生理結果，這進一步促使患者產(chǎn)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進表現(xiàn)。高磷血癥導致的鈣-磷酸鹽復合產(chǎn)物增加被認為是引起軟組織鈣化的原因。這種鈣化在血液透析患者中很容易出現(xiàn)，尤其是發(fā)生的血管鈣化。然而，血透患者出現(xiàn)繼發(fā)性腫瘤性鈣化的患病率僅為0.5%～1.2%，在大量關節(jié)周圍鈣化形成的過程中繼發(fā)性和（或）三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、動力缺失性骨病、維生素D過多、組織損傷和其他尚未被認知到的致病因素可能共同發(fā)揮鈣化作用。

在慢性腎衰竭早期，血鈣、血磷仍能維持在正常范圍，通常不引起臨床癥狀，在慢性腎衰竭中、晚期（腎小球濾過率＜20 ml/min）時患者才會出現(xiàn)高磷血癥、低鈣血癥。鈣缺乏主要與活性維生素D缺乏、高磷血癥、代謝性酸中毒等因素有關。血磷濃度由腸道對磷的吸收及腎的排泄來調(diào)節(jié)。當腎小球濾過率下降、尿磷排出減少時，血磷濃度逐漸升高。高血磷與血鈣結合成磷酸鈣沉積于軟組織導致軟組織異位鈣化（一種罕見但嚴重的并發(fā)癥）并使血鈣降低，抑制近曲小管產(chǎn)生1，25-（OH）2D3（骨化三醇），刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺素。低鈣血癥、高磷血癥、活性維生素D缺乏等可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（血甲狀旁腺激素水平升高）和腎性骨營養(yǎng)不良[13]。

在原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、活性維生素D中毒、乳堿綜合征患者中也可以觀察到與高鈣血癥相關的軟組織鈣化病變過程。Lai等[14]曾報道過原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥合并慢性腎功能衰竭的TC病例。查體發(fā)現(xiàn)患者右肩部有一硬性腫塊，進一步甲狀腺超聲檢查后明確了甲狀旁腺腺瘤的存在，相關甲狀旁腺激素水平：1 339 pg/ml（正常值為12～65 pg/ml），同時結合患者慢性腎功能衰竭的病史，最終患者被診斷為TC。

3 TC發(fā)病相關的原發(fā)性高磷血癥的易感基因

參與人體磷酸鹽穩(wěn)態(tài)的基因有3個：1型的GALN T-3，2型的FGF-23和3型的α-Klotho。當上述基因發(fā)生突變時導致FGF-23合成或作用缺陷，增加腎小管對磷酸鹽的再吸收，導致高磷血癥和嚴重的軟組織異位鈣化[15]。

成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF）是20世紀在大腦及垂體的組織提取物中發(fā)現(xiàn)的一種能促進成纖維細胞生長的活性物質(zhì)，20世紀70年代提純后因其作用而被命名。FGF家族在機體內(nèi)參與一系列的生理功能，如胚胎發(fā)育、細胞分化、器官形成、組織修復、腫瘤生長和侵襲等。FGF-23是成纖維細胞生長因子家族中FGF19亞組成員，定位于染色體12p13，與FGF中大部分成員一樣其含有兩個大內(nèi)含子序列，兩個內(nèi)含子序列將功能區(qū)分為3個外顯子區(qū)域。FGF-23主要來源于骨組織，由成骨細胞產(chǎn)生和分泌，在肝臟、心臟、甲狀旁腺、骨髓等其他組織器官中都有表達，F(xiàn)GF-23通過與FGF受體或α-Klotho共受體形成復合物發(fā)揮作用，在維持腎臟磷和VitD自穩(wěn)態(tài)平衡方面發(fā)揮著重要的作用[16]。

Klotho（Kl）基因是1997年發(fā)現(xiàn)的抗衰老基因，主要表達于腦脈絡膜、腎臟和甲狀旁腺，由Kl基因編碼的Kl跨膜蛋白兼具受體、配體和酶的多種功能，其中α-Klotho主要調(diào)節(jié)鈣磷代謝，β-Klotho主要調(diào)節(jié)糖脂代謝[17]。α-Klotho是介導FGF-23受體活化所必須的重要因子。FGF-23需要α-Klotho蛋白作為輔助因子與FGFR組成聚合體，從而增強FGF-23與FGFR（在腎臟中主要為FGFR1）的親和力。FGF-23與α-Klotho/FGFR1復合受體結合后誘導早期生長反應基因1（Egr1）表達，增加24羥化酶（CYP24）基因編碼，抑制CYP27B1基因表達，其一方面使1，25（OH）2VitD3降解成24，25（O H）2VitD3，另一方面使1，25（OH）2V itD3生成減少，降低腸道磷吸收，同時促進尿磷排泄，降低血磷，維持血鈣磷水平正常[18]。

GALNT-3編碼尿苷二磷酸-N-乙?；?α-D-半乳糖胺-多肽N-乙酰半乳糖胺基轉移酶3（GalNA-T3）[19]，其產(chǎn)物是一種糖基轉移酶，負責啟動黏蛋白糖基化，這是一種翻譯后修飾，可阻止FGF-23的蛋白水解過程。這種突變導致僅有少量完整的FGF-23生成；FGF-23突變使FGF-23蛋白易受破壞；α-Klotho突變反過來導致產(chǎn)生對FGF-23的抵抗，因為這種突變損害了由FGF-23、FGF R1c（FGF受體1c）和α-Klotho組成的三元復合物的組合。大多數(shù)報道的TC病例是由GALNT-3基因突變引起的[20]。高磷血癥家族性TC的GALNT-3突變可發(fā)生在基因內(nèi)多個位點，無明顯熱點突變[21-28]。

Sun等[29]曾報道過2例伴有GALNT-3基因新突變的高磷血癥家族性TC病例。研究者們在GALNT-3基因的第2外顯子中發(fā)現(xiàn)了兩個新的突變（R180H和I220N）。這一報道也是首次描述了高磷血癥家族性TC在中國家庭中的臨床和遺傳情況。雖然該突變對FGF-23活性的影響機制有待進一步研究，但這一發(fā)現(xiàn)不僅可以幫助臨床診斷高磷血癥家族性TC，也可以幫助解釋用于產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢的遺傳信息。另外，Roberts等[30]曾報道過1例FGF-23抗體自身免疫性高磷血癥TC患者?；颊呤?例8歲的男孩，也是首例自身免疫性高磷血癥性TC伴致病性自身抗體靶向FGF-23的相關報道。Chakhtoura1等[31]也曾報道過FGF-23基因突變引起TC發(fā)生的病例。其是一個在黎巴嫩具有表親關系的家族性病例，患者FGF-23基因為純合子突變（即c.G367T在第3外顯子的純合子變異導致的錯義突變），且以高磷血癥并復發(fā)性鈣化腫塊為特征。

4 臨床分型及特點

軟組織鈣化是風濕性結締組織疾病相對常見的一種病理表現(xiàn)，尤其見于系統(tǒng)性硬化癥和皮肌炎患者。Sakakibara等[32]報道了一個系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并TC的病例，該患者是一位37歲的女性，有23年的系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史，曾口服強的松治療，劑量為8～20 mg/d，患者16歲時即出現(xiàn)雙側股骨頭壞死。后來患者右側大轉子部出現(xiàn)一個逐漸增大的硬結節(jié)。相關檢驗結果顯示其血清鈣、磷酸鹽水平及鈣代謝均正常。后期為減少患者的疼痛同時改善右側髖關節(jié)功能，切除了該腫塊。組織病理學檢查結果顯示：腫塊中央有廣泛的鈣化，同時伴有顆粒狀鈣化的膜囊性病變，提示其脂肪壞死。結締組織疾病相關的繼發(fā)性TC是營養(yǎng)不良鈣化的一種亞型，其發(fā)生的病理生理機制尚不清楚。Powell等[33]認為其原理可能是糖皮質(zhì)激素依賴性肥厚脂肪細胞壓迫小血管導致局部缺血，進而發(fā)生脂肪壞死和堿性磷酸酶從受損的溶酶體中釋放，導致磷酸鹽與變性蛋白結合并形成鈣化灶。Sambataro等[34]曾報道過一位罹患彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥（SSc）同時繼發(fā)TC的62歲白種人婦女，該患者的病灶局限于頸椎左側，造成了嚴重的頸部疼痛和頸椎運動受限。作者通過查閱相關文獻，收集了其他35例罹患系統(tǒng)性硬化癥并繼發(fā)椎旁區(qū)域TC的病歷資料。研究結果發(fā)現(xiàn)，鈣鹽沉著在系統(tǒng)性硬化癥患者中非常常見，且此種鈣化隸屬于營養(yǎng)不良性鈣化的范疇，對于大多數(shù)罹患該疾病的患者來說此種鈣化區(qū)相當小，僅局限于某些特征性區(qū)域的皮下，如遠端趾骨、肘后和膝關節(jié)前側的皮下區(qū)域。當這種鈣化團塊較大時才可被定義為TC。然而,很少在系統(tǒng)性硬化癥患者中出現(xiàn)大的鈣化團塊[35]。Azami等[36]報道過一位罹患銀屑病關節(jié)炎并繼發(fā)TC的患者。這是第一例被診斷為TC的女性銀屑病關節(jié)炎患者。此外，關于TC合并類風濕性關節(jié)炎的病例亦有報道[37]。

5 TC治療進展

Smack等[6]在回顧性分析了122個TC病例及其臨床、病理結果后將其歸納并分為3大類。①原發(fā)性（特發(fā)性）正常磷血癥型TC。此類患者具有血鈣和血磷代謝正常的特點，患者通常在生命的前20年發(fā)病，且表現(xiàn)為孤立的病灶。②原發(fā)性高磷血癥型TC。其是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，病灶通常出現(xiàn)在患者生命的第一和第二個10年。③繼發(fā)性型TC。具有慢性腎功能衰竭的基礎疾病及長期透析者多屬此類。對于原發(fā)性型TC(原發(fā)性正磷血癥和原發(fā)性高磷血癥)，主要的治療方式是手術切除病灶；而對于伴有慢性腎功能衰竭和血液透析的繼發(fā)性型TC患者，由于存在多種共病和較高的復發(fā)風險，手術不是首選的治療方式，對于這樣的患者結合藥物治療和通過食物限制磷酸鹽的攝入，已被證實可不同程度的減小TC患者的病灶大小。Goossens等[38]研究了病灶內(nèi)局部注射硫代硫酸鈉（sodium thiosulfate，STS）治療TC的療效和安全性。他們選擇了一位44歲的女性皮肌炎患者作為臨床試驗對象，該患者右肘皮下有一個大的鈣化灶，同時還選擇了一位有家族遺傳性TC病史的42歲男性患者，該患者的鈣化灶位于右側臀肌內(nèi)側，研究者分別予兩位患者12個月和21個月的病灶內(nèi)局部STS注射治療。通過該種新型療法治療兩位患者的病灶大大縮小，既減輕了患者的痛苦也改善了患者的局部功能，同時未出現(xiàn)相關副作用。該研究結果表明：病灶內(nèi)局部注射STS是治療大而深的TC病變的一種有希望的策略，可以在某些患者中作為手術的替代方案。Lai等[14]曾報道過原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥合并慢性腎功能衰竭的TC病例?；颊呓邮芰顺曇龑耇C病灶抽吸術，術后腫塊明顯減小，同時結合藥物:口服無水碳酸鹽司維拉姆,進一步控制高磷酸血癥，術后隨訪1個月，患者腫塊無復發(fā)。另外，Hayat等[39]曾報道過應用Cinacalcet進行腹膜透析成功治療1例終末期糖尿病腎病合并TC的患者。Cinacalcet是一種擬鈣藥物，用于治療終末期腎?。╡nd stage renal disease，ES RD）患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。Cinacalcet可成功治療ESKD患者的鈣化耐受性，Cinacalcet通過增加甲狀旁腺鈣受體對細胞外鈣的敏感性，從而提供負反饋來抑制甲狀旁腺激素的分泌。研究者認為該患者TC的消退最有可能與甲狀旁腺激素分泌的抑制有關，或是由于Cinacalcet的內(nèi)在多效性作用。Hsiao等[40]曾報道過應用碳酸鑭成功治療腫瘤性鈣鹽沉著癥的成功案例。碳酸鑭為一種新型不含鈣的磷結合劑，可有效降低血磷水平而不增加血鈣水平，司維拉姆也屬于此類藥物。

6 結語

綜上所述，TC的發(fā)生有不同的臨床和生化模式。而慢性損傷的存在和（或）鈣磷代謝紊亂是TC患者發(fā)病的必不可缺環(huán)節(jié)。早期診斷與正確治療是影響患者預后的最重要因素，對于有相關致病因素的人群，及早采取相應一級預防措施更是至關重要。隨著醫(yī)學科學技術的不斷發(fā)展以及對該類疾病研究的不斷深入，此類疾病的神秘面紗終將被揭開。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突