張學(xué)賢，萬 程，趙 衛(wèi)，楊 凱，馮超凡，熊 峰

原發(fā)性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，在癌癥相關(guān)死因中占第2 位［1］。 肝細(xì)胞癌（HCC）為最主要的病理類型，腫瘤90%血供來自肝動脈，且大多數(shù)患者就診時(shí)已為中晚期［2］。 TACE 是治療不可切除的中晚期肝癌的首選治療方法［3-4］。 HCC 極易侵犯門脈，導(dǎo)致門脈癌栓（PVTT）形成［5］。CalliSpheres 載藥微球TACE（DEB-TACE）具有緩慢釋放化療藥物來抗腫瘤的能力，但TACE 難以完全殺滅腫瘤細(xì)胞，新生血管容易形成從而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)［6］。 阿帕替尼是我國自主研發(fā)的一種抗腫瘤靶向藥，能抑制腫瘤新生血管生成，已有多項(xiàng)研究證明其對肝癌的治療安全有效［7-9］。 本研究旨在探討DEB-TACE 聯(lián)合阿帕替尼對肝癌伴有門脈癌栓患者的臨床療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 患者資料 收集我院介入科2017 年5 月至2019 年1 月收治的70 例肝癌伴PVTT 患者資料，所有患者經(jīng)各種臨床生化檢驗(yàn)及CT、MRI 等影像學(xué)檢查確診為肝癌伴PVTT，根據(jù)程氏分型［10］將門脈癌栓分為Ⅰ～Ⅳ型：Ⅰ型，癌栓侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支；Ⅱ型，癌栓侵犯至門靜脈左支或右支；Ⅲ型，癌栓侵犯至門靜脈主干；Ⅳ型，癌栓侵犯至腸系膜上靜脈。 其中男55 例，女15 例，中位年齡51 歲（37～56 歲），Child-Pugh 分級為A 級的患者為32 例，Child-Pugh 分 級 為B 級 的 患 者 為38 例，AFP≥400 ng/mL 的患者為31 例，AFP＜400 ng/mL的患者為39 例，根據(jù)是否聯(lián)合使用阿帕替尼進(jìn)行治療分為DEB-TACE 組和聯(lián)合組，每組各35 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，所有患者均簽署知情同意書。

1.1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)中國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版）經(jīng)臨床診斷、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查診斷為原發(fā)性肝癌；②根據(jù)增強(qiáng)CT 或增強(qiáng)MRI 檢查證實(shí)存在PVTT； ③肝功能Child-Pugh 分級為A 或B 級的患者；④既往無化療藥物、靶向藥物及碘對比劑過敏史；⑤首次診斷為原發(fā)性肝癌且此前從未接受過任何治療；⑥手術(shù)過程中造影未見肝動靜脈瘺。

排除標(biāo)準(zhǔn)： ①肝功能Child-Pugh 分級為C 級；②影像學(xué)檢查證實(shí)無PVTT； ③既往接受過外科切除手術(shù)、消融等其他治療方案；④有嚴(yán)重的化療藥物、靶向藥物及碘對比劑過敏史；⑤繼發(fā)性肝癌患者；⑥嚴(yán)重心肺腎功能不全。

1.2 方法

1.2.1 CalliSpheres DEB-TACE 兩組患者均先行DEB-TACE 術(shù)治療，手術(shù)方案如下：患者取仰臥位，心電監(jiān)護(hù)下，局麻后采用Seldinger 技術(shù)經(jīng)股動脈入路，置入5 F 動脈鞘，在0.032 英寸超滑導(dǎo)絲引導(dǎo)下置入5 FYashiro 導(dǎo)管鉤掛腹腔干造影，造影確定腫瘤供血動脈，采用同軸導(dǎo)管法將2.6 F Stride 微導(dǎo)管超選至腫瘤供血動脈分支內(nèi)，將粒徑100～300 μm 的藍(lán)色型CalliSpheres 載藥微球加載50 mg 鹽酸表柔比星后，先使用適量藍(lán)色型CalliSpheres 載藥微球進(jìn)行栓塞，根據(jù)栓塞后造影表現(xiàn)再決定是否需要繼續(xù)使用載藥微球栓塞甚至加用適量300～500 μm 的無色性聚乙烯醇栓塞微球進(jìn)行栓塞，栓塞結(jié)束后造影見腫瘤血管閉塞，腫瘤染色消失，正常肝動脈分支存在，遂結(jié)束手術(shù)。 結(jié)果所有患者在使用完1 瓶100～300 μm 后又使用了適量300～500 μm 的栓塞微球。

1.2.2 阿帕替尼應(yīng)用 聯(lián)合組患者在接受DEBTACE 術(shù)治療后第3 天起開始服用阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），初始劑量為500 mg/d，服藥后觀察患者是否出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，若患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)且可以難受則繼續(xù)按初始劑量服藥，若患者出現(xiàn)較重不良反應(yīng)且難以耐受則將藥物劑量減至250 mg/d 或更低劑量，甚至停藥，積極處理不良反應(yīng)，待不良反應(yīng)減輕或消失后根據(jù)患者身體對藥物耐受情況再選擇合適劑量恢復(fù)服用阿帕替尼，服藥期間，停藥時(shí)間不能超過30 d。

1.2.3 隨訪 所有患者在首次術(shù)后每月均按時(shí)返院復(fù)查，復(fù)查各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括甲胎蛋白（AFP）、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、血肌酐等反應(yīng)肝功能、凝血功能及腎功能等指標(biāo)，同時(shí)復(fù)查增強(qiáng)CT 或增強(qiáng)MRI 來評估腫瘤控制情況、癌栓變化情況，并根據(jù)CT 或MRI 提示的腫瘤殘余或者復(fù)發(fā)情況及肝功能Child-Pugh 分級來決定是否再次進(jìn)行DEB-TACE治療。 截止隨訪日期前所有患者均進(jìn)行了多次DEB-TACE 治療，治療過程同第1 次。 隨訪期間根據(jù)通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0 版（CTCAE v4.0）［11］記錄阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)，主要包括腹瀉、蛋白尿、繼發(fā)性高血壓、手足綜合征、惡心/嘔吐。隨訪截止日期為2019 年11 月。

1.2.4 療效評估

1.2.4.1 病灶控制情況： 根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）［12］評估疾病控制情況，疾病控制情況分為完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶動脈期增強(qiáng)顯影全部消失；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶增強(qiáng)期顯影的直徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）：目標(biāo)病灶縮小未達(dá)PR 或增大未達(dá)PD；疾病進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶動脈期增強(qiáng)顯影的直徑總和增大≥20%或出現(xiàn)新病灶。 客觀緩解率（ORR）為CR、PR 例數(shù)之和占每組患者總數(shù)的百分比，疾病控制率（DCR）為PR、CR、SD 例數(shù)之和占每組患者總數(shù)的百分比。

1.2.4.2 PFS 和OS：PFS為自患者首次接受DEBTACE 治療后至首次觀察到疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間，以月為單位； OS 為自患者首次接受DEB-TACE 治療后至因任何原因死亡的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究所有數(shù)據(jù)使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 25.0 進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，若滿足正態(tài)分布則采用t 檢驗(yàn)，若不滿足正態(tài)分布則用秩和檢驗(yàn)，并用中位數(shù)與4 分位數(shù)M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料則采用χ2檢驗(yàn)，PFS 和OS 的計(jì)算及繪制采用Kaplan-Meier 法，并用Log-Rank 檢驗(yàn)進(jìn)行比較，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

兩組患者在性別、 年齡、Child-Pugh 分級、AFP值、癌栓分級、乙肝等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 患者一般資料

2.2 近期療效

2.2.1 病灶控制情況 兩組患者術(shù)后1、3、6 個(gè)月的CR、PR、SD、PD 經(jīng)mRECIST 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評估，聯(lián)合組術(shù)后1、3、6 個(gè)月ORR 分別為91%、66%、51%，DCR 分別為94%、91%、80%；DEB-TACE 組術(shù)后1、3、6 個(gè)月ORR 分別為85%、37%、26%，DCR 分別為91%、66%、54%； 聯(lián)合組與DEB-TACA 組術(shù)后1個(gè)月ORR、DCR 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后3、6 個(gè)月ORR、DCR 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.2.2 術(shù)后1 個(gè)月癌栓變化情況 兩組患者術(shù)后1個(gè)月癌栓變化情況通過增強(qiáng)CT 或增強(qiáng)MRI 評估，分為癌栓有所縮小和癌栓無明顯變化或有所增大，聯(lián)合組術(shù)后1 個(gè)月癌栓消退率為49%，DEB-TACE組術(shù)后1 個(gè)月癌栓消退率為23%，聯(lián)合組顯著高于DEB-TACE 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），由于術(shù)后1 個(gè)月后陸續(xù)有患者開始死亡，故未統(tǒng)計(jì)術(shù)后3、6 個(gè)月癌栓變化情況。 圖1。

表2 兩組患者術(shù)后1、3、6 個(gè)月的病灶控制情況

圖1 聯(lián)合組某一患者術(shù)前術(shù)后影像學(xué)資料

2.3 生存時(shí)間

聯(lián)合組mPFS 為9 個(gè)月（95%CI：7.712～10.288），DEB-TACE 組為6 個(gè)月（95% CI：4.952～7.048），并用Log-Rank 檢驗(yàn)進(jìn)行比較，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.664，P＜0.001）；聯(lián)合組mOS 為18 個(gè)月（95%CI：14.365 ～21.635），DEB-TACE 組mOS 為13 個(gè)月（95%CI：11.541～14.459），并用Log-Rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.101，P＜0.05）。 見圖2、3。

2.4 與阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)

圖2 兩組患者PFS 比較

圖3 兩組患者OS 比較

聯(lián)合組出現(xiàn)與阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)大多數(shù) 較輕，屬于Ⅰ或Ⅱ級，其中共有5 例患者出現(xiàn)Ⅲ級不良反應(yīng)，無患者發(fā)生Ⅳ或Ⅴ級不良反應(yīng)，并且患者通過減少用藥劑量或?qū)ΠY處理均可好轉(zhuǎn)。見表3。

表3 聯(lián)合組患者與阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

肝癌患者初期常無明顯臨床癥狀，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，且部分患者同時(shí)伴有PVTT，是影響肝癌預(yù)后的重要因素［13］。 肝癌細(xì)胞可突破肝包膜向外侵襲性生長，肝靜脈管壁較薄，壓力小，容易受到腫瘤的壓迫而閉塞，門靜脈管壁同樣較薄，極易受到惡性腫瘤的侵犯，同時(shí)由于腫瘤內(nèi)部與門脈之間存在壓力差，故腫瘤細(xì)胞極易向門脈內(nèi)逆行生長［5］。 曾經(jīng)有多位學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，PVTT 供血動脈為肝動脈分支［14-15］，這也說明TACE 對肝癌合并門脈癌栓具有一定的治療效果。 傳統(tǒng)TACE（c-TACE）常用碘油與合奧沙利鉑、表柔比星的混合乳劑作為栓塞劑對肝腫瘤供血動脈進(jìn)行栓塞，而DEB-TACE 作為cTACE 的一種新的改進(jìn)方法，是用CalliSpheres載藥微球加載表柔比星等化療藥物，同時(shí)配合其他栓塞微球?qū)δ[瘤供血動脈進(jìn)行栓塞，有文獻(xiàn)表明DEB-TACE 相比于c-TACE 具有更高的安全性［16］。有meta 分析結(jié)果表明與cTACE 治療的患者相比，DEB-TACE 存活時(shí)間更長，DEB-TACE 組具有更高 的 完 全 緩 解 率 和 總 生 存 率［17］。 DEB-TACE 也 比cTACE 減少了常見的不良事件。 Gorodetski 等［18］對肝癌伴PVTT 患者的研究表明在存活率方面，DEBTACE 組與cTACE 組之間沒有顯著差異，但DEBTACE 組顯示出更好的安全性。已有研究證明TACE會引起殘留腫瘤內(nèi)缺氧從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的升高［19］，對腫瘤血管的再生起至關(guān)重要的作用，而腫瘤血管的再生會導(dǎo)致肝癌的復(fù)發(fā)。DEB-TACE 同樣無法避免栓塞后腫瘤新生血管再生從而導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)。 阿帕替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，通過作用于VEGF 和VEGFR-2 信號通路，抑制VEGFR-2 與酪氨酸激酶ATP 結(jié)合，可阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，從而阻止腫瘤血管的再生成，減少腫瘤的復(fù)發(fā)［7，20］。 雖然阿帕替尼并沒有獲批肝癌的適應(yīng)證，但是已有多篇文獻(xiàn)研究證實(shí)阿帕替尼對肝癌治療是有效的，Lu 等［21］研究表明，對于中晚期肝癌患者，TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療能有效延長PFS，且遠(yuǎn)期ORR 較高，TACE 聯(lián)合阿帕替尼組不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨(dú)TACE 組，主要表現(xiàn)為高血壓、手足綜合征、蛋白尿和口腔潰瘍，患者總體不良反應(yīng)可接受，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。 因此，阿帕替尼的安全性也得到了證實(shí)。 Zou［17］等在一項(xiàng)單中心回顧性研究表明，阿帕替尼聯(lián)合TACE 治療肝癌伴PVTT 是一種有效的療法，在腫瘤反應(yīng)、癌栓反應(yīng)和疾病控制方面都是有效的，且患者發(fā)生與阿帕替尼相關(guān)的不良反應(yīng)較輕，也證明阿帕替尼聯(lián)合TACE治療肝癌伴PVTT 是安全的。本研究結(jié)果顯示DEBTACE 聯(lián)合阿帕替尼組術(shù)后1 個(gè)月ORR、DCR 與單純DEB-TACE 組無顯著差異，但術(shù)后3、6 個(gè)月聯(lián)合組的OOR、DCR 顯著高于單純DEB-TACE 組，且術(shù)后1 個(gè)月癌栓消退情況也是顯著優(yōu)于單純DEBTACE 組，并且聯(lián)合組的mPFS 和mOS 都顯著長于單純DEB-TACE 組，說明聯(lián)合組對肝癌伴有PVTT患者的近期臨床療效及長期生存療效均優(yōu)于單純DEB-TACE 組，同時(shí)聯(lián)合組發(fā)生與阿帕替尼相關(guān)Ⅲ級不良反應(yīng)的患者只有5 例，且經(jīng)過減少用藥劑量或?qū)ΠY處理后均有所好轉(zhuǎn)，無患者發(fā)生Ⅳ、Ⅴ級不良反應(yīng)，說明DEB-TACE 聯(lián)合阿帕替尼對肝癌伴PVTT 患者的安全性較好。

綜上所述，DEB-ACE 聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌伴PVTT 患者的近期臨床療效及遠(yuǎn)期生存效果顯著優(yōu)于單純DEB-TACE 組，且具有很高的安全性，值得推廣。 但本研究還有很多不足之處，例如本研究雖觀察到聯(lián)合組術(shù)后1 個(gè)月癌栓消退情況要顯著優(yōu)于單純DEB-TACE 組，但由于部分患者疾病進(jìn)展出現(xiàn)死亡無法得到后期癌栓變化情況，故并未統(tǒng)計(jì)后期癌栓消退情況，同時(shí)也未分析此現(xiàn)象與患者mPFS 和mOS 的關(guān)系，并且也未對不同癌栓分級的患者臨床療效進(jìn)行比對，同時(shí)由于樣本量比較小，隨訪時(shí)間也比較短，DEB-TACE 聯(lián)合阿帕替尼的臨床療效和安全性還需更大樣本量及更長的隨訪時(shí)間來進(jìn)一步證實(shí)。