劉建勛，李艷英，付志明

1.中國中醫(yī)科學院 西苑醫(yī)院 基礎醫(yī)學研究所/北京市中藥藥理重點實驗室，北京 100091；2.北京盈科瑞創(chuàng)新醫(yī)藥股份有限公司，北京 102200

中藥是中醫(yī)用于治療疾病、挽救生命的重要載體，是經(jīng)驗的總結(jié)和智慧的結(jié)晶，是中華民族的寶貴財富。隨著時代的發(fā)展，中藥的應用形式也在不斷地發(fā)展和變化，從古代人們上山采藥，直接使用或經(jīng)過簡單的處理用來治療疾病，到傳統(tǒng)劑型散劑、湯劑、膏劑、丸劑等的出現(xiàn)，進而發(fā)展到近現(xiàn)代的片劑、注射劑、顆粒劑、膠囊劑、凝膠劑等更加完備的劑型種類，給患者帶來了極大的便利。中藥的快速發(fā)展離不開政府部門的大力支持，《中華人民共和國藥品管理法》(以下簡稱《藥品管理法》)、《藥品注冊管理辦法》等法律法規(guī)的不斷完善，讓中藥研制有法可依、有章可循，促進了中藥事業(yè)的發(fā)展。本文通過梳理中國中藥新藥研究政策法規(guī)及技術要求的發(fā)展變化，歸納總結(jié)中藥新藥研發(fā)思路，以供同道參考。

1 政策法規(guī)的發(fā)展變化

在我國，最早關于藥品注冊審批的法規(guī)是1963年頒布的《關于藥政管理的若干規(guī)定》，其對藥品的定義、審批注冊程序、臨床研究、生產(chǎn)審批和審批藥品的范圍均有明確規(guī)定。隨著改革開放的深入，我國藥品政策法規(guī)也迎來重大轉(zhuǎn)折。1984年9月20日，我國第一部有關藥品的法規(guī)《中華人民共和國藥品管理法》誕生，標志著我國藥品管理進入一個嶄新的時代。1985年，衛(wèi)生部相繼頒布實施了《新藥審批辦法》和《新生物制品審批辦法》，隨后又進行了多次的修訂和補充完善。1995年重新修訂《新藥審批辦法》，結(jié)束了新藥由地方審批的歷史，從此我國新藥審批開始采用全國統(tǒng)一的法律法規(guī)進行管理。

2001年，新的《藥品管理法》正式頒布實施。2002年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布并實施了《藥品注冊管理辦法(試行)》，第一次明確提出了藥品注冊的概念，標志著我國藥品注冊政策進入統(tǒng)一完善階段。2005年對試行的《藥品注冊管理辦法》進行修訂。但由于當時中藥新藥申報數(shù)量激增、技術資料失實，藥品注冊管理出現(xiàn)嚴重問題，為此，2007年又對《藥品注冊管理辦法》進行修訂，形成了《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)。為更好地實施該《藥品注冊管理辦法》，原國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布實施了《藥品注冊管理辦法》一系列配套政策法規(guī)，如《中藥注冊管理補充規(guī)定》《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》《藥品注冊現(xiàn)場核查規(guī)定》等。這些法規(guī)的導向性十分明確，即鼓勵創(chuàng)新，遏制低水平重復，倡導“新、優(yōu)、同、實”?！靶隆本褪切滤幍寞熜б?，“優(yōu)”就是改劑型要體現(xiàn)臨床應用優(yōu)勢，“同”就是仿制藥要與被仿品種同，“實”就是申報資料要真實。同時，不再對中藥改劑型品種發(fā)放新藥證書。

2015年國務院發(fā)布了《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)〔2015〕44號)[1]，從此掀開了藥品審評審批改革的序幕。同年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》(2015年第230號)等相關文件。2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳又發(fā)布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(廳字〔2017〕42號)。同時對《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》進行修訂。新版《藥品管理法》已于2019年12月1日施行，新修訂的《藥品注冊管理辦法》經(jīng)多次面向社會征求意見，也已于2020年7月1日起正式施行。從最新版《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》中可以看出，這次修訂注重藥品質(zhì)量、關注藥品安全及公眾健康，不但將引導藥品研發(fā)和創(chuàng)新方向的很多新制度寫入法規(guī)條款，同時也對審評審批程序進行了相應的優(yōu)化。強調(diào)鼓勵創(chuàng)新，并以“臨床價值”為導向，鼓勵行業(yè)進行新藥研究，明確鼓勵五大領域的藥品研發(fā)創(chuàng)新，即嚴重危及生命疾病藥品、罕見病治療藥品、兒童用藥和臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病藥品。這五大類藥品均屬于尚未滿足臨床需求的疾病治療領域，也是研發(fā)創(chuàng)新投入高、風險高的領域；并對臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創(chuàng)新藥和改良型新藥等予以優(yōu)先審評審批，以加快審評和急需藥品上市。為加快建立符合中醫(yī)藥特點的中藥開發(fā)技術標準體系，推動中藥新藥的科學有序研發(fā)，近兩年又相繼起草和發(fā)布了一系列新藥研究相關技術指導原則。新的《藥品注冊管理辦法》中藥注冊分類將“古代經(jīng)典名方中藥復方制劑”單獨列出，可見對經(jīng)典名方的重視。

《藥品注冊管理辦法》雖經(jīng)歷次修訂，但對藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的要求一直未變，要求申請人提供真實、充分、可靠的數(shù)據(jù)、資料和樣品，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

2 中藥新藥研發(fā)現(xiàn)狀

2015—2020年，中藥新藥獲批的數(shù)量為個位數(shù)，尤其是從2016年開始，每年僅1～4個品種獲批(圖1)。中藥新藥獲批數(shù)量過少，長期會對中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展帶來不利影響，因此，亟需調(diào)整有關政策。國家近年來陸續(xù)出臺的鼓勵中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新的相關政策文件，強調(diào)要遵循中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律，傳承精華、守正創(chuàng)新。2019年10月20日發(fā)布的《中共中央 國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》中提出：“改革完善中藥注冊管理，及時完善中藥注冊分類，加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系”。政策的支持，為中藥研發(fā)帶來利好，新的注冊要求中不再強調(diào)“有效成分”“有效部位”的含量要求，而是支持以臨床價值為導向，注重藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

圖1 2010—2020年我國中藥新藥批準數(shù)量

3 中藥新藥研發(fā)的思考

3.1 以“臨床價值”為導向

藥物臨床價值是個復雜的概念，一般認為是藥物滿足醫(yī)療和臨床需求的程度。在藥物研發(fā)立項初期，就要對擬開發(fā)藥物的臨床需求進行充分調(diào)研，如根據(jù)疾病特點考慮流行程度、危及生命程度、影響生活程度等；根據(jù)現(xiàn)有醫(yī)療措施對疾病的療效，比較擬開發(fā)藥物的優(yōu)勢；根據(jù)藥物治療目的考慮預防用藥、輔助用藥等[2]。這樣，才能保證藥物具有開發(fā)的臨床價值。在20世紀末和21世紀初期，我國每年都有上百種中藥新藥獲得生產(chǎn)許可，根據(jù)歷年審批的新藥來看，許多新藥適應證十分寬泛，臨床定位不明確，無法很好地指導臨床用藥。有些產(chǎn)品的研發(fā)者對有效處方的前期篩選工作不夠重視，一味追求較新的制劑技術，卻忽視了處方自身的藥效[3]。

“臨床緊缺，患者急需”是體現(xiàn)藥品臨床應用價值另一個不可忽視的方面。臨床“有效性”是對藥品的基本要求，僅達到這一點還遠遠不夠，在當前新藥研發(fā)困境下，應該針對臨床上緊缺的、患者較多的疾病領域，開發(fā)新的藥品，填補臨床藥品空缺或豐富藥品種類，為患者提供臨床療效顯著的藥品。

經(jīng)典名方是中醫(yī)藥理論經(jīng)過幾千年的實踐形成的具有確證療效的方劑，具備很大的臨床開發(fā)價值。2020年，世界各地爆發(fā)新型冠狀病毒肺炎疫情，嚴重威脅人類的生命。中國的“三方三藥”在這次抗疫中表現(xiàn)突出，對疫情的控制起到了關鍵作用。三方(清肺排毒方、化濕敗毒方、宣肺敗毒方)均是在麻杏石甘湯等古代經(jīng)典名方的基礎上加減化裁而來。中藥新藥的研發(fā)要加強古代經(jīng)典名方的梳理與挖掘，重視經(jīng)典名方的臨床價值。

3.2 注重藥物安全性、有效性和質(zhì)量可控性

《藥品管理法》第六條規(guī)定：藥品上市許可持有人依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負責。在藥品研發(fā)的不同階段(圖2)，要重點關注藥品的這3個基本屬性，并綜合分析不同階段的研究結(jié)果(藥學、藥理、毒理、臨床)與安全性、有效性和質(zhì)量可控性之間的關系，這樣有助于藥品研發(fā)穩(wěn)步有序進行，降低藥品研發(fā)風險。

圖2 藥品研發(fā)的不同階段

3.2.1安全性 在藥品研發(fā)過程中，安全性的影響因素很多，根據(jù)藥品生產(chǎn)特點可簡單分為外源性和內(nèi)源性2種。外源性因素主要有藥材飲片中的重金屬、農(nóng)藥殘留等，生產(chǎn)過程中用到的有機溶劑、樹脂殘留物以及混入的微生物等，這些因素與藥品的有效性沒有關聯(lián)，卻影響到臨床用藥安全，所以對這些外源性的因素要建立相關的標準限度，加以控制。內(nèi)源性因素主要為處方中含有中藥的傳統(tǒng)配伍禁忌(十八反、十九畏)或含有毒性成分的藥材。對于配伍禁忌，在研發(fā)過程中要充分結(jié)合中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗，分析其可行性、安全性。對于毒性成分，若與功能主治不相關，這種毒性成分在藥品研發(fā)過程中要除去或控制其含量，保證用藥安全；若既為有效成分同時也是有毒成分，要對藥品中其含量設定上下限，同時也要研究該成分的有效劑量范圍及有毒劑量范圍，設置合理的用藥安全窗。除此之外，因中醫(yī)的證、病機或體質(zhì)等因素，需要慎用者以及飲食、妊娠、配伍等方面與藥物有關的注意事項(如有藥后調(diào)護)，應當予以明確。

3.2.2有效性 《藥品管理法》第二條定義了“藥品是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)”，這就說明了藥品有效性的重要性。對于急危重癥來說，無效就意味著不安全。因此，有效性是藥品的生命力[4]。藥品的有效性評價主要圍繞臨床試驗開展，在臨床研究時，首先要考慮的是臨床定位，定位不準確或模糊會影響臨床醫(yī)生對疾病的判斷，耽誤患者的治療。精準的臨床定位需要充分考慮到臨床疾病的特點，藥物的作用途徑及作用機制、適應人群等，能夠很好地指導臨床應用。其次，要重視用法用量，如給藥途徑、給藥方式影響藥物的吸收，給藥時間、給藥劑量影響藥物在體內(nèi)的有效血藥濃度等。中藥新藥具有“源于臨床，應用于臨床”的特點，在研究時，應結(jié)合中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗，充分分析所治療的病、證，重點闡明其有效性的理論支持，根據(jù)情況可通過臨床試驗與非臨床研究相結(jié)合，取長補短、相互支持和相互驗證其有效性。

3.2.3質(zhì)量可控性 中藥研究的產(chǎn)品最終要通過產(chǎn)業(yè)化來實現(xiàn)，能否實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，保證藥品質(zhì)量的一致性和均一性，是藥品生產(chǎn)企業(yè)的關注焦點。如果藥品不能穩(wěn)定、可重現(xiàn)地生產(chǎn)出來，也就失去了藥品開發(fā)的意義，控制藥品的質(zhì)量也就保證了藥品藥效的一致性。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心陸續(xù)發(fā)布了《中藥復方制劑生產(chǎn)工藝研究技術指導原則(試行)》《中藥新藥質(zhì)量標準研究技術指導原則(試行)》《中藥均一化研究技術指導原則(試行)》等多個技術要求及指導原則，為中藥新藥質(zhì)量可控提供了政策及技術支持。“質(zhì)量源于設計”的理念應貫穿中藥新藥研發(fā)的各個環(huán)節(jié)，在工藝設計階段，就應結(jié)合產(chǎn)品最終形式，以能夠規(guī)模化生產(chǎn)為目標進行開發(fā)設計，從而提高研發(fā)成功的可能性。在新藥研發(fā)階段，可根據(jù)關鍵工藝步驟，考察確定關鍵工藝參數(shù)，保證生產(chǎn)工藝可控；根據(jù)工藝不同階段的藥材、飲片、中間體、復方制劑的特點，分析關鍵質(zhì)量屬性的相關性，并建立質(zhì)量標準，保證藥品質(zhì)量可控。

3.3 中藥新藥研發(fā)應繼承創(chuàng)新、結(jié)合產(chǎn)業(yè)實際

中醫(yī)藥在中國有著幾千年的應用歷史，古代醫(yī)家總結(jié)了豐富的經(jīng)驗，形成了許多醫(yī)典古籍，值得繼承和發(fā)揚。隨著現(xiàn)代科學技術的發(fā)展，各種研究手段層出不窮，但現(xiàn)代研究應在繼承傳統(tǒng)經(jīng)驗的基礎上進行創(chuàng)新，從而符合現(xiàn)代中醫(yī)藥的研究思路。青蒿素的成功研發(fā)就是典型案例。諾貝爾獎獲得者屠呦呦研究員成功提取出青蒿素就是遵從《肘后備急方》所記載“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁。盡服之”。通過“絞取汁”這一用法的考量與比較，最終取得了很好的結(jié)果。在尊重以往人用歷史和經(jīng)驗的基礎上，與臨床應用有效性進行比較研究，在新藥研發(fā)中尤為重要[5]。

近幾年，我國正在逐步開展的古代經(jīng)典名方研究，提倡研究者在前人用藥經(jīng)驗的基礎上進行中藥新藥的研究，在保證制備工藝與原臨床有效用藥的制備方法基本一致的前提下，采用現(xiàn)代科技手段進行生產(chǎn)研究，控制藥品質(zhì)量、保證藥效，這是中藥研究遵循“守正創(chuàng)新”的研究模式[6]。

4 結(jié)語

在“弘揚傳承、鼓勵創(chuàng)新”的形勢驅(qū)動下，藥品注冊、藥品管理等相關文件不斷完善，藥物監(jiān)管理念不斷發(fā)展變革，為推動中藥新藥科學有序研發(fā)、提高藥品質(zhì)量、滿足公眾用藥需求、切實維護人民身體健康提供了強有力的政策保障。以臨床價值為導向，注重藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性，針對不同的中藥新藥分類，可充分結(jié)合中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗，進行創(chuàng)新性研究。