程全科，王凱，朱向偉

中國人民解放聯(lián)勤保障部隊第九八九醫(yī)院平頂山醫(yī)療區(qū)泌尿外科，河南 平頂山 467000

膀胱癌是指膀胱細胞的惡性過度生長，是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）又稱表淺性膀胱癌，指未在上皮內浸潤性生長，僅局限于黏膜和黏膜下層的非肌層浸潤性膀胱癌。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術（trasnurethral resection of bladder tumor，TURBT）是治療 NMIBC 的主流手段，研究顯示，NMIBC患者TURBT術后3～5年的復發(fā)率為24%～84%，且多在術后1年復發(fā)，其中部分復發(fā)患者的腫瘤惡性程度及浸潤能力可能增強。膀胱灌注化療是預防NMIBC患者TURBT術后復發(fā)的有效方法，可抑制或延緩腫瘤細胞發(fā)展，以改善患者的預后。近年來，隨著NMIBC發(fā)病率及復發(fā)率的不斷升高，膀胱灌注化療藥物的選擇成為臨床關注的重點。吉西他濱是一種新型的抗腫瘤藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，可阻斷腫瘤細胞的增殖。本研究探討輔助膀胱灌注吉西他濱預防NMIBC患者TURBT術后復發(fā)的價值，旨在為臨床治療提供思路，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2019年1月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八九醫(yī)院平頂山醫(yī)療區(qū)收治的NMIBC患者。納入標準：①均經(jīng)病理學檢查證實為NMIBC，無淋巴結及遠處轉移；②均接受TURBT術治療；③病歷資料完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤或既往存在惡性腫瘤、血液及免疫系統(tǒng)疾??；②合并意識、精神障礙；③灌注治療過程中出現(xiàn)嚴重的化學性膀胱炎等無法耐受；④血尿加重，不能接受灌注治療；⑤對本研究所用藥物過敏或存在禁忌證。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入76例NMIBC患者，依據(jù)膀胱灌注化療藥物分為研究組（n=42）和對照組（n=34），兩組患者均接受TURBT術治療，術后研究組患者接受吉西他濱灌注化療，對照組患者接受吡柔比星灌注化療。研究組中男27例，女15例；年齡（61.35±4.71）歲；病理學分級：G級9例，G級21例，G級12例；腫瘤直徑：≥3 cm 31例，＜3 cm 11例；T分期：T期26例，T期16例；腫塊數(shù)目：單發(fā)13例，多發(fā)29例；電切腫瘤時間為（29.86±7.51）min。對照組中男15例，女19例；年齡（61.41±4.85）歲；病理學分級：G級 6例，G級20例，G級8例；腫瘤直徑：≥3 cm 19例，＜3 cm 15例；T分期：T期23例，T期11例；腫塊數(shù)目：單發(fā)10例，多發(fā)24例；電切腫瘤時間為（30.15±7.44）min。兩組患者性別、年齡和病理學分級等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均接受規(guī)范的TURBT術治療，術中及術后均未出現(xiàn)膀胱壁穿孔或膀胱內大出血，灌注化療前均排空膀胱，消毒會陰部并留置導尿管，然后將化療藥通過尿管注入膀胱，夾閉尿管。研究組化療藥物為吉西他濱1.0 g+50 ml 0.9%的氯化鈉注射液，每15 min改變體位1次，在膀胱內保持1 h后排出。對照組化療藥物為吡柔比星30 mg+5%葡萄糖注射液30 ml，每8 min改變體位1次，在膀胱內保留30 min后排出。所有患者治療期間每2個月監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)和肝腎功能，并記錄患者的主觀不適情況；每3個月行膀胱鏡檢查1次，每6個月行胸部X線片和尿路超聲檢查1次。

1.3 觀察指標和評價標準

①膀胱灌注化療后不同時間（術后即刻、術后1周、術后8周及術后6個月），比較兩組患者的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。②膀胱灌注化療后，比較兩組患者的不良反應發(fā)生情況，包括血尿、尿頻、尿痛、膀胱區(qū)不適、胃腸道反應及發(fā)熱等。③每3個月行膀胱鏡檢查1次，膀胱鏡下發(fā)現(xiàn)新生腫物，需取病變部位送病理科檢查，確定病變性質，確認是否腫瘤復發(fā)，共隨訪12～16個月，中位隨訪14個月，隨訪時間截至2020年4月，比較兩組患者隨訪期間的復發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 VEGF水平的比較

術后即刻和術后1周，兩組患者VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義異（P＞0.05）。術后8周、術后6個月，研究組患者的VEGF水平均明顯低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者不同時間點VEGF水平的比較

2.2 不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者均未發(fā)生骨髓抑制，研究組患者并發(fā)癥總發(fā)生率為9.52%（4/42），低于對照組患者的32.35%（11/34），差異有統(tǒng)計學意義（χ=6.182，P=0.013）。（表2）

表2 兩組患者不良反應的發(fā)生情況[n（%）]

2.3 復發(fā)情況的比較

術后6個月，研究組患者復發(fā)率為11.90%（5/42），與對照組患者的11.76%（4/34）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術后12個月，研究組患者的復發(fā)率為21.43%（9/42），低于對照組患者的47.06%（16/34），差異有統(tǒng)計學意義（χ=5.592，P=0.018）。研究組患者的無復發(fā)生存時間為（15.41±1.50）個月，明顯長于對照組患者的（9.89±1.35）個月，差異有統(tǒng)計學意義（t=16.674，P＜0.01）（圖1）。

圖1 研究組（n=42）和對照組（n=34）NMIBC患者TURBT術后無復發(fā)生存曲線

2.4 NMIBC患者TURBT術后復發(fā)影響因素的單因素分析

術后12個月，NMIBC患者TURBT術后共復發(fā)25例。不同年齡、性別和病理學分級NMIBC患者TURBT術后復發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；腫瘤直徑≥3 cm、T分期為T期、多發(fā)及術后即刻膀胱灌注化療藥物為吡柔比星NMIBC患者TURBT術后復發(fā)率均高于腫瘤直徑＜3 cm、T分期為T期、單發(fā)及術后即刻膀胱灌注化療藥物為吉西他濱的患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 NMIBC患者TURBT術后復發(fā)影響因素的單因素分析

2.5 NMIBC患者TURBT術后復發(fā)影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的腫瘤直徑、T分期、腫塊數(shù)目及膀胱灌注化療藥物作為自變量，術后復發(fā)作為因變量納入多元Logistic回歸分析，結果顯示，術后即刻膀胱灌注化療藥物為吡柔比星是NMIBC患者TURBT術后復發(fā)的獨立危險因素（P＜0.05）。（表4）

表4 NMIBC患者TURBT術后復發(fā)影響因素的多元Logistic回歸分析

3 討論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其治療目的在于消除原發(fā)腫瘤，抑制或延遲腫瘤復發(fā)并控制腫瘤進展。TURBT是NMIBC的主要治療手段，但易受多種因素的影響，存在腫瘤殘余及術后復發(fā)的風險。目前，關于NMIBC患者TURBT術后復發(fā)的報道各不相同，梁亮和王元元研究表明，首次TURBT術后腫瘤殘留率高達70%，術后2年復發(fā)率為28.26%。膀胱灌注治療可破壞電切時播散的腫瘤細胞，殺傷電切面的殘留腫瘤細胞及肉眼無法分辨的腫瘤組織，因此，TURBT術后即刻膀胱灌注成為降低復發(fā)率的有效措施。受異質性較大的影響，化療藥物的選擇與腫瘤控制結果存在一定差異，因此，臨床藥物選擇時需結合患者疾病發(fā)展特點選取合適的化療藥物。

自1903年Herring采用硝酸銀進行膀胱灌注治療以來，約20種藥物先后應用于臨床，目前常用的膀胱內灌注治療藥物主要包括免疫抑制劑和化療藥物。胡衛(wèi)鋒等研究認為，理想的膀胱灌注藥物應對膀胱癌細胞具有較高的特異性殺傷作用，能在腫瘤細胞內迅速達到有效藥物濃度、全身吸收少、全身及局部不良反應輕等。吡柔比星為新合成的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，可通過抑制聚合酶影響腫瘤細胞DNA的復制與轉錄，在細胞周期的S期和G期有較強的細胞毒性作用。研究顯示，灌注后的吡柔比星在膀胱正常組織中含量較少，而在膀胱腫瘤組織中的濃度較高。賀曉龍等通過對120例膀胱癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，吡柔比星對NMIBC的治療效果較好，可降低患者的血清VEGF水平，但胃腸道不良反應較多。

吉西他濱是一種新型化療藥物，具有抗腫瘤譜廣、作用機制獨特、毒性小等特點。吉西他濱的抗腫瘤機制為：吉西他濱進入腫瘤細胞后，可發(fā)生磷酸化而影響DNA和RNA的轉錄和翻譯，并滯留于體內以降低腫瘤復發(fā)率。張建軍等比較吉西他濱與吡柔比星膀胱灌注化療預防NMIBC患者TURBT術后復發(fā)的效果和安全性，結果顯示，接受吉西他濱化療患者的無復發(fā)生存時間長于吡柔比星，且不良反應輕。本研究結果顯示，術后12個月，研究組患者的復發(fā)率低于對照組患者，無復發(fā)生存時間長于對照組患者，且多元Logistic回歸分析結果顯示，術后即刻膀胱灌注化療藥物為吡柔比星是NMIBC患者TURBT術后復發(fā)的獨立危險因素（P＜0.05）。表明吉西他濱術后即刻灌注化療在預防膀胱癌術后復發(fā)率、延長近期無復發(fā)生存時間方面的作用優(yōu)于吡柔比星，是影響NMIBC患者TURBT術后復發(fā)的重要因素。此外，本研究結果顯示，術后8周、術后6個月，研究組患者的VEGF水平均明顯低于對照組患者，且研究組患者的并發(fā)癥發(fā)生率亦低于對照組患者，這可能是因為吉西他濱被膀胱黏膜吸收的速度快，可加強對腫瘤細胞DNA轉錄和復制的干擾。

綜上所述，NMIBC患者TURBT術后即刻進行吉西他濱灌注化療可有效預防術后復發(fā)，延長近期無復發(fā)生存時間，不良反應發(fā)生率低。