宋曉偉，張?zhí)?，閆海燕

咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院呼吸科，陜西 咸陽(yáng) 712000

近年來(lái)，肺癌的病死率逐年升高，位于各種惡性腫瘤的前列。相關(guān)研究顯示，肺癌患者的5年生存率低于15%。中央型肺癌屬于常見的肺癌類型，與一般肺癌不同，中央型肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)時(shí)多伴有支氣管腔阻塞，甚至?xí)霈F(xiàn)肺不張。因手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)較高，放療易出現(xiàn)肺纖維化，因此，中央型肺癌多采用化療進(jìn)行干預(yù)和治療，但化療也存在一定的弊端，為保證化療效果而增強(qiáng)化療強(qiáng)度，會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷人體的正常細(xì)胞，從而嚴(yán)重影響患者的生命健康和對(duì)腫瘤細(xì)胞的抵抗力。因此，如何更加精準(zhǔn)地對(duì)殺滅腫瘤細(xì)胞，盡可能地保護(hù)正常細(xì)胞，是肺癌患者治療的關(guān)鍵。本研究探討支氣管鏡下局部化療對(duì)中央型肺癌的效果及不良反應(yīng)，從而更加全面地了解該種治療措施的臨床應(yīng)用和注意事項(xiàng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月至2019年12月咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院收治的82例無(wú)手術(shù)指征或拒絕手術(shù)治療的中央型肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)胸部CT、支氣管鏡和相關(guān)病理學(xué)檢查確診為中央型肺癌；②均為首次診斷，且此次診斷前未接受相關(guān)手術(shù)、放化療以及靶向治療；③患者目前的身體狀況能夠耐受化療和支氣管鏡檢查，營(yíng)養(yǎng)狀況較好，且無(wú)其他肝、腎等重要器官和凝血功能障礙；④年齡＞45歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床多方評(píng)定，患者不適合進(jìn)行支氣管鏡檢查或化療；②合并嚴(yán)重的氣管或支氣管狹窄阻塞；③合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨機(jī)數(shù)字表法、單盲原則（為減少研究結(jié)果的偏倚）將82例中央型肺癌患者分為對(duì)照組和觀察組，每組41例，對(duì)照組患者接受傳統(tǒng)全身靜脈化療，觀察組患者接受支氣管鏡下局部化療。對(duì)照組男26例，女15例；年齡38～75歲，平均（54.3±5.8）歲；病理類型：非小細(xì)胞肺癌13例，腺癌4例，鱗狀細(xì)胞癌15例，未分化癌3例，小細(xì)胞肺癌6例。觀察組男28例，女13例；年齡36～78歲，平均（56.8±5.6）歲；病理類型：非小細(xì)胞肺癌14例，腺癌5例，鱗狀細(xì)胞癌14例，未分化癌4例，小細(xì)胞肺癌4例。兩組患者性別、年齡和病理類型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者治療前均行血常規(guī)、肝腎功能及CT掃描和病理活檢，評(píng)估氣管管徑大小、肺炎及肺不張情況，記錄兩組患者的一般資料和狀況，對(duì)照組患者接受傳統(tǒng)全身靜脈化療，觀察組患者接受支氣管鏡下局部化療，半年后統(tǒng)計(jì)兩組患者的治療效果。

對(duì)照組采用傳統(tǒng)全身靜脈化療，化療前需囑患者服用地塞米松10 mg。第1天，順鉑80 mg/m+5%葡萄糖鹽水2500 ml，靜脈滴注；第2天，長(zhǎng)春新堿1.2 mg/m或紫杉醇135 mg/m+5%葡萄糖鹽水500 ml靜脈滴注，同時(shí)予以地塞米松10 mg以減少不良反應(yīng)，休息21天，按以上方案重復(fù)進(jìn)行，通常進(jìn)行4～6個(gè)療程的治療。院內(nèi)全身靜脈滴注結(jié)束后回家靜養(yǎng)，監(jiān)測(cè)各項(xiàng)生命指標(biāo)，注意無(wú)菌飲食，防止發(fā)熱和肺部感染等，然后進(jìn)行下一輪的全身化療。

觀察組患者接受支氣管鏡下局部化療，治療前需將電子支氣管鏡置于患者的主支氣管處，檢查支氣管情況，然后在支氣管的輔助下行穿刺活檢，檢測(cè)炎性因子指標(biāo)水平并進(jìn)行相關(guān)病理檢查。手術(shù)前，患者禁食8～12 h，禁飲4 h，采用利多卡因進(jìn)行相關(guān)麻醉，鼻咽和口腔部位也需要進(jìn)行3次麻醉，麻醉生效后用支氣管鏡從鼻腔進(jìn)入主支氣管處，查看氣管狀況和肺部局部組織情況，若看到癌變部位，可直視下于瘤體表面直接噴灑藥物?；颊咧夤艿牟∽儾课缓统潭冗€需進(jìn)行輔助的支氣管鏡觀察。觀察到腫瘤組織，通過支氣管鏡的輔助，再次確認(rèn)腫瘤部位，注射NH-3K，一般選用藥品順鉑20 mg。每個(gè)療程需對(duì)腫瘤部位注射6次，每周1次。治療期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的生命體征和相關(guān)生化指標(biāo)，生化指標(biāo)的變化可反映病情嚴(yán)重程度。若患者突然病情明顯加重，應(yīng)立即進(jìn)行搶救，若患者依從性差或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)等，可改為常規(guī)全身化療。支氣管鏡下局部化療1個(gè)療程后，也需要進(jìn)行生活護(hù)理和營(yíng)養(yǎng)支持。觀察組患者所使用的化療藥物與對(duì)照組患者一致。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

化療6個(gè)月后，比較兩組患者的血清T淋巴細(xì)胞亞群水平、血清腫瘤標(biāo)志物水平、癌變體積、臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。①外周血T細(xì)胞亞群水平，包括 CD4、CD8和 CD4/CD8。②血清腫瘤標(biāo)志物：化療前后，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）和糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平。③依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）評(píng)估臨床療效：顯效，臨床癥狀完全消失，血清腫瘤標(biāo)志物水平下降至80%；有效，臨床癥狀部分消失，血清腫瘤標(biāo)志物水平均下降至60%～79%；無(wú)效，臨床癥狀無(wú)明顯改善，血清腫瘤標(biāo)志物水平下降至＜60%?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。④依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的癌變體積：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），癌變總體積縮小50%以上；病情穩(wěn)定（stable disease，SD），癌變總體積縮小50%及以下或增大25%以下；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），癌變的總體積增大25%及以上?？偩徑饴?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑤依據(jù)WHO不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、白細(xì)胞下降、轉(zhuǎn)氨酶升高、周圍神經(jīng)炎、膀胱炎和直腸炎等，分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

化療前，兩組患者CD4、CD8水平和CD4/CD8比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；熀?，兩組患者的CD4水平和CD4/CD8均明顯高于本組化療前，CD8水平明顯低于本組化療前，且觀察組患者CD4水平和CD4/CD8均明顯高于對(duì)照組患者，CD8水平明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 化療前后兩組患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

化療前，兩組患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE和CA19-9水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；熀?，兩組患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE和CA19-9水平均明顯低于本組化療前，且觀察組患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE和CA19-9水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 化療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 癌變體積的比較

化療后，觀察組患者化療總緩解率為58.50%（24/41），高于對(duì)照組患者的24.39%（10/41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=9.848，P=0.002）。（表3）

表3 兩組患者化療后癌變體積變化[n（%）]*

2.4 臨床療效的比較

觀察組患者的臨床總有效率為95.12%（39/41），高于對(duì)照組患者的75.61%（31/41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=6.248，P=0.012）。（表4）

表4 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

對(duì)照組發(fā)生2例Ⅲ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞下降，觀察組發(fā)生1例Ⅲ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞下降，其余均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，兩組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者Ⅰ～Ⅱ級(jí)惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組患者Ⅰ～Ⅱ級(jí)白細(xì)胞下降、周圍神經(jīng)炎、膀胱炎和直腸炎發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組患者Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

肺癌是呼吸系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢(shì)，且預(yù)后與診斷和治療時(shí)間密切相關(guān)。但早期肺癌的臨床癥狀不明顯，難以被患者重視，耽誤了最佳的治療時(shí)間，待出現(xiàn)明顯癥狀而進(jìn)行診治時(shí)，已失去了進(jìn)行手術(shù)治療的條件，因此，采取積極有效的方式進(jìn)行干預(yù)至關(guān)重要，可明顯提高患者的治療效果和預(yù)后生存率。中央型肺癌患者的肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)時(shí)多伴有支氣管腔阻塞，嚴(yán)重的甚至?xí)霈F(xiàn)肺不張，此類肺癌易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，多年后也常發(fā)生復(fù)發(fā)。鱗狀細(xì)胞癌和未分化小細(xì)胞癌是中央型肺癌主要的細(xì)胞分化形式，支氣管腔阻塞及肺不張會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生一系列的臨床癥狀，便于臨床診斷和患者的自我認(rèn)知，如出現(xiàn)呼吸困難、氣短、胸悶、咯血或者忽然出現(xiàn)難以控制的頑固性咳嗽等癥狀，需要警惕中央型肺癌的可能。因患者多已失去了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，常規(guī)全身化療的不良反應(yīng)較明顯，患者多難以耐受手術(shù)治療及放療，不利于患者的長(zhǎng)期預(yù)后，還會(huì)加重原本的氣道阻塞癥狀。對(duì)于肺癌患者發(fā)病率和生存率的相關(guān)問題，臨床研究者也基本達(dá)成了共識(shí)，即早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療的“三早”方略是治療和提高患者預(yù)后的重要方面。

支氣管鏡檢查是目前臨床公認(rèn)的、廣大患者普遍接受的肺部及支氣管病變的檢查方式，該技術(shù)對(duì)患者造成的創(chuàng)傷較小，且操作簡(jiǎn)單、容易進(jìn)行，被醫(yī)學(xué)界廣泛支持和接受。同時(shí)，與其他腫瘤的治療方法相似，傳統(tǒng)的臨床肺癌治療多采用全身靜脈滴注化療，但對(duì)肺部腫瘤的靶向性和特異度不高，全身滴注化療后，患者的正常細(xì)胞也明顯下降，機(jī)體免疫功能減弱，不良反應(yīng)明顯，患者常難以耐受疼痛和化療不適感，嚴(yán)重影響治療期間的生存質(zhì)量。由于肺部疾病的檢查常需要采用支氣管鏡進(jìn)行輔助性檢查，本研究在支氣管鏡輔助下進(jìn)行局部靶向化療，以減輕對(duì)患者整體功能的損害，可改善中央型肺癌的治療效果，降低治療不良反應(yīng)。

有研究顯示，支氣管鏡下化療可明顯提高中央型肺癌患者的外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平，該指標(biāo)是評(píng)估惡性腫瘤患者的治療和預(yù)后的重要內(nèi)容。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者CD4水平和CD4/CD8均明顯高于對(duì)照組患者，CD8水平明顯低于對(duì)照組患者。血清腫瘤標(biāo)志物能夠評(píng)估患者的治療效果及病程的進(jìn)展情況，對(duì)患者預(yù)后和復(fù)發(fā)情況的評(píng)估價(jià)值較高，且此項(xiàng)檢查操作已經(jīng)比較成熟，操作方便且沒有創(chuàng)傷，能夠?qū)颊哌M(jìn)行重復(fù)測(cè)定，且費(fèi)用較低，明顯降低了患者的治療負(fù)擔(dān)。接受支氣管鏡下局部化療的觀察組患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE和CA19-9水平均明顯低于對(duì)照組患者，表明支氣管鏡輔助下局部化療，能夠減輕患者的診治負(fù)擔(dān)，減少對(duì)患者的創(chuàng)傷，同時(shí)對(duì)患者的病程、治療效果及預(yù)后產(chǎn)生一定程度的積極影響。與何濤和范明江、Wu等研究結(jié)果一致，說明支氣管鏡輔助化療，能夠在一定程度上改善患者的全身免疫功能狀態(tài)。

腫瘤患者化療后的癌變體積變化是評(píng)價(jià)治療效果和判定預(yù)后的有效指標(biāo)，而患者化療后的不良反應(yīng)是評(píng)價(jià)化療效果和預(yù)后的重要指標(biāo)，本研究主要從患者化療后惡心嘔吐、白細(xì)胞下降、轉(zhuǎn)氨酶升高、周圍神經(jīng)炎、膀胱炎和直腸炎等方面對(duì)化療對(duì)患者產(chǎn)生的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。支氣管鏡下輔助化療中央型肺癌患者的總緩解率為58.50%，高于對(duì)照組患者的24.39%，表明支氣管鏡下化療能夠明顯提高對(duì)癌變面積發(fā)展的控制力和癌變程度的緩解能力?；煵涣挤磻?yīng)方面，觀察組患者Ⅰ～Ⅱ級(jí)惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率均低于對(duì)照組患者，但兩組患者Ⅰ～Ⅱ級(jí)白細(xì)胞下降、周圍神經(jīng)炎、膀胱炎和直腸炎發(fā)生率無(wú)明顯差異。兩組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明雖然化療后的不良反應(yīng)不能避免，但能夠通過改變化療方式和輔助手段，降低化療對(duì)患者的損害，而這也應(yīng)該是今后肺癌及其他惡性腫瘤治療的重要突破口。這與廖全忠等的研究結(jié)果一致，其研究發(fā)現(xiàn)，局部化療不良反應(yīng)嚴(yán)重程度并不會(huì)因?yàn)榫植炕煗舛鹊脑黾佣黠@增加；此外，不良總發(fā)生率的增長(zhǎng)幅度也有很大的局限性，即局部化療不會(huì)明顯增加腫瘤患者的治療風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，支氣管鏡下局部化療治療中央型肺癌患者能夠達(dá)到明顯的治療效果，改善預(yù)后，減輕治療過程中的生理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)，能夠比較明顯地緩解癌變部位的進(jìn)程和發(fā)展，且局部的化療不會(huì)增強(qiáng)不良反應(yīng)，但也并沒有降低不良反應(yīng)發(fā)生率。但本研究的樣本量較小，局部用藥是否會(huì)加強(qiáng)對(duì)肺部的不良反應(yīng)尚需進(jìn)一步驗(yàn)證，因此，需加強(qiáng)對(duì)支氣管鏡下化療不良反應(yīng)方面的探討，以促進(jìn)其治療方案的推廣和應(yīng)用。