龐宏濤，雎巖，翟鵬濤

陜西省腫瘤醫(yī)院1腫瘤內(nèi)科，2介入科，西安 710061

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的常見類型，是發(fā)生在支氣管黏膜上皮或肺泡上皮的惡性腫瘤。NSCLC好發(fā)于中老年吸煙或被動(dòng)吸煙的人群，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)程度不一的咳嗽、咳血、胸痛及呼吸困難等癥狀，其早期癥狀無特異性，難以被及時(shí)發(fā)現(xiàn)、診斷。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，約75%的NSCLC患者癥狀明顯時(shí)已是中晚期，中晚期NSCLC表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移部位相應(yīng)癥狀，進(jìn)而累及全身多系統(tǒng)、組織及器官，患者5年生存率不到20%。因此，需重視對(duì)NSCLC的預(yù)防及診治，并予以積極、有效的干預(yù)。目前臨床治療晚期NSCLC常采用系統(tǒng)放療、藥物化療及生物免疫治療等綜合手段，以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。其中，化療是NSCLC的主要治療手段，常以含鉑類藥物（順鉑或卡鉑）兩藥聯(lián)合方案為主，NSCLC經(jīng)化療腫瘤緩解率可達(dá)40%～50%。但化療無法治愈NSCLC，且化療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也對(duì)人體正常細(xì)胞造成一定損害，帶來諸多不良反應(yīng)。因此，包含化療在內(nèi)的綜合性治療方法逐漸成為臨床治療NSCLC的方向。隨著靶向治療在臨床中的興起和不斷應(yīng)用，NSCLC患者預(yù)后得到較大改善。如何尋找一種適用于晚期NSCLC的靶向藥物以提高其治愈率，已成為當(dāng)前臨床醫(yī)療難題之一。安羅替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可多靶點(diǎn)作用于腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖相關(guān)激酶，以遏制腫瘤進(jìn)一步惡化。研究表明，安羅替尼可有效縮短患者腫瘤進(jìn)展期，延長(zhǎng)患者總生存期。隨著安羅替尼在臨床中不斷被應(yīng)用，其安全性和可行性也不斷被證實(shí)。同步放化療一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，但目前關(guān)于安羅替尼聯(lián)合化療在NSCLC中的臨床療效卻鮮見相關(guān)研究報(bào)道。因此，本研究通過探討兩者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)晚期NSCLC患者的影響，以期為臨床提供一定指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2020年1月陜西省腫瘤醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合晚期NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)檢查確診；②治療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)；③腫瘤細(xì)胞基因檢測(cè)示表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陽性；④卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥60分；⑤生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；②既往有EGFR、ALK針對(duì)性靶向藥物治療史；③伴其他惡性腫瘤及正在進(jìn)行抗癌治療；④化療耐受性差；⑤對(duì)本次研究使用藥物過敏；⑥妊娠期或哺乳期女性；⑦言語、溝通障礙。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入120例晚期NSCLC患者，按治療方式不同分為對(duì)照組與觀察組，每組60例。對(duì)照組中，男性36例，女性24例；年齡39～71歲，平均（54.58±10.72）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌20例，腺癌35例，大細(xì)胞癌5例；TNM分期：Ⅲb期16例，Ⅲc期23例，Ⅳa期14例，Ⅳb期7例；驅(qū)動(dòng)基因突變類型：EGFR突變18例，ALK突變19例，EGFR和ALK雙突變23例。觀察組中，男性35例，女性25例；年齡40～71歲，平均（54.65±10.81）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌18例，腺癌36例，大細(xì)胞癌6例；TNM分期：Ⅲb期18例，Ⅲc期25例，Ⅳa期12例，Ⅳb期5例；驅(qū)動(dòng)基因突變類型：EGFR突變19例，ALK突變20例，EGFR和ALK雙突變21例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予含鉑兩藥化療方案，其中對(duì)于肺鱗狀細(xì)胞癌患者，采用多西他賽聯(lián)合順鉑（DP）方案：于化療前1天靜脈滴注地塞米松8 mg，每天2次，連用3天；于化療第1天靜脈滴注多西他賽70 mg/m，于化療第2～4天靜脈滴注順鉑75 mg/m。對(duì)于肺腺癌患者，采用培美曲塞聯(lián)合順鉑（PP）方案：于化療前1天靜脈滴注地塞米松4 mg，每天2次，連用3天；于化療第1天靜脈滴注培美曲塞500 mg/m，于化療第2～4天靜脈滴注順鉑75 mg/m。對(duì)于肺大細(xì)胞癌患者，采用吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案：于化療第1、8天分別靜脈滴注吉西他濱1250 mg/m，于化療第2～4天靜脈滴注順鉑75 mg/m。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予鹽酸安羅替尼膠囊，每次12 mg，每天1次，于早餐前口服。1個(gè)療程后將劑量調(diào)整為每次10 mg，2個(gè)療程后將劑量調(diào)整為每次8 mg，均連續(xù)服藥2周，停藥1周，即3周為1個(gè)療程，每2個(gè)療程評(píng)估療效1次。若在治療期間患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，采取吉非替尼或克唑替尼替代鹽酸安羅替尼對(duì)這部分患者進(jìn)行治療，每次250 mg，每天1次，口服。

兩組患者均連續(xù)用藥治療12周（4個(gè)療程），并定期復(fù)查肝功能、腎功能、血常規(guī)、心電圖及CT等。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 治療6周后根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶全部消失，且維持時(shí)間≥4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶體積縮小30%及以上，且維持時(shí)間≥4周；穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶體積縮小未達(dá)30%，或增大未達(dá)20%；進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤病灶體積增大20%及以上?？陀^有效率（response rate，RR）＝（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）＝（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 轉(zhuǎn)移灶最長(zhǎng)徑 兩組患者均于治療前、治療6周后行胸部CT檢查，依據(jù)CT圖像測(cè)量肺部轉(zhuǎn)移灶最長(zhǎng)徑。

1.3.3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 兩組患者均于治療前、治療6周后在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采取靜脈血送檢，使用酶聯(lián)免疫吸附夾心法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。

1.3.4 不良反應(yīng) 依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)3.0版評(píng)估兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.5 生存情況 記錄并比較兩組患者治療6周后無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。

1.4 隨訪

對(duì)兩組患者均以門診、電話或上門等形式進(jìn)行定期隨訪6個(gè)月，每個(gè)月隨訪1次。截至末次隨訪時(shí)間，無1例脫訪，隨訪有效率為100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療6周后，觀察組患者RR、DCR分別為43.33%（26/60）、85.00%（51/60），均高于對(duì)照組的25.00%（15/60）、68.33%（41/60），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=4.483、4.658，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 治療前后肺部轉(zhuǎn)移灶最長(zhǎng)徑及血清VEGF水平的比較

治療前，兩組患者肺部轉(zhuǎn)移灶最長(zhǎng)徑及血清VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6周后，兩組患者肺部轉(zhuǎn)移灶最長(zhǎng)徑及血清VEGF水平均降低（P＜0.05），且觀察組肺部轉(zhuǎn)移灶最長(zhǎng)徑明顯小于對(duì)照組，血清VEGF水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者肺部轉(zhuǎn)移灶最長(zhǎng)徑、血清VEGF水平的比較（±s）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)7例咯血（11.67%），8例咳嗽（13.33%），7例呼吸困難（11.67%），10例視力模糊（16.67%），8例中性粒細(xì)胞減少（13.33%），不良反應(yīng)總發(fā)生率為66.67%（40/60）。觀察組出現(xiàn)18例高血壓（30.00%），5例中性粒細(xì)胞減少（8.33%），10例手足綜合征（16.67%），11例乏力（18.33%），不良反應(yīng)總發(fā)生率為73.33%（44/60），觀察組不良反應(yīng)均為2級(jí)以內(nèi)，無治療相關(guān)死亡病例。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=0.635，P=0.426）。

2.4 生存情況的比較

治療6周后，觀察組患者PFS、OS均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者PFS、OS的比較（月，±s）

3 討論

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，居腫瘤死亡原因榜首，其中尤以NSCLC最為常見。NSCLC存在很多發(fā)病因素，目前普遍認(rèn)為吸煙、環(huán)境污染（職業(yè)）、遺傳等與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。NSCLC早期擴(kuò)散較慢，大部分患者可通過手術(shù)治療得以治愈，而晚期NSCLC惡性程度高，腫瘤轉(zhuǎn)移率高，患者生存期不長(zhǎng)。NSCLC對(duì)化療的敏感性較高，目前化療仍是已經(jīng)擴(kuò)散的NSCLC患者的首選治療方案，約90%的NSCLC患者生存期和生活質(zhì)量可通過化療得以改善?；熤委熗砥贜SCLC臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)豐富，目前已有很多成熟、標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但由于存在一定藥物不良反應(yīng)，也使得其應(yīng)用范圍進(jìn)一步受限。近年來，隨著醫(yī)學(xué)水平的進(jìn)步，臨床治療晚期NSCLC的方法也在不斷更新，分子靶向治療逐漸受到人們關(guān)注。研究表明，應(yīng)用靶向藥物治療EGFR、ALK突變NSCLC可有效改善患者預(yù)后。安羅替尼被證實(shí)具有抑制腫瘤血管生成、細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，已獲中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)成為治療晚期NSCLC的常用藥物。但當(dāng)前關(guān)于其臨床用藥方案尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且耐藥性及安全性也有待進(jìn)一步考證。

本研究結(jié)果顯示，治療6周后兩組患者CR率為0%，對(duì)照組中PD多于PR，表明常規(guī)含鉑兩藥化療治療晚期NSCLC療效一般，無法很好控制腫瘤進(jìn)程。而觀察組患者RR、DCR均高于對(duì)照組，表明安羅替尼聯(lián)合化療可顯著提高晚期NSCLC的治療效果，能更好控制腫瘤進(jìn)一步惡化。這主要是因?yàn)?，蛋白酪氨酸激酶可催化多種底物蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化中發(fā)揮著重要作用。安羅替尼可多靶點(diǎn)結(jié)合蛋白酪氨酸激酶受體，抑制受體酪氨酸蛋白激酶（receptor tyrosine kinase，RET）、血小板衍化生長(zhǎng)因子受體α/β（plated derived growth factor α/β，PDGFα/β）、c-Kit等與細(xì)胞增殖相關(guān)的激酶，以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1/2/3（fibroblast growth factor receptor 1/2/3，F(xiàn)GFR 1/2/3）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1/2/3（vascular endothelial growth factor receptor 1/2/3，VEGFR 1/2/3）等與血管形成相關(guān)的激酶。另外，安羅替尼還被證實(shí)可切斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)供給，抑制腫瘤細(xì)胞株增殖、轉(zhuǎn)移。在本次研究中，通過口服給藥，利于藥物快速吸收，達(dá)到抑制腫瘤的血藥濃度。因此在化療的基礎(chǔ)上加用安羅替尼口服治療晚期NSCLC，臨床療效更顯著。

肺部是實(shí)體瘤常見轉(zhuǎn)移部位，肺部轉(zhuǎn)移灶是局部治療的重點(diǎn)，轉(zhuǎn)移灶長(zhǎng)徑則可反映腫瘤病程進(jìn)展及評(píng)估療效。一項(xiàng)關(guān)于安羅替尼治療晚期NSCLC對(duì)肺內(nèi)病灶長(zhǎng)徑影響的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)安羅替尼藥物治療2個(gè)月后，CT示肺內(nèi)最大轉(zhuǎn)移灶長(zhǎng)徑縮小，且在治療4個(gè)月后出現(xiàn)顯著性差異。血清VEGF是血管生成強(qiáng)效促進(jìn)因子，可增加血管通透性，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移，與腫瘤生長(zhǎng)密切相關(guān)。在本次研究中，治療6周后觀察組患者血清VEGF水平較對(duì)照組更低，表明安羅替尼聯(lián)合化療可通過調(diào)控VEGF水平，發(fā)揮抑制晚期NSCLC進(jìn)一步惡化的作用。

本研究結(jié)果進(jìn)一步顯示，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率略高于對(duì)照組，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明安羅替尼聯(lián)合化療治療晚期NSCLC無不良反應(yīng)顯著增加的風(fēng)險(xiǎn)。其中，觀察組發(fā)生率較高的不良反應(yīng)主要為高血壓、手足綜合征、乏力，這與安羅替尼本身的不良反應(yīng)有關(guān)，但觀察組不良反應(yīng)均為2級(jí)以內(nèi)，且經(jīng)藥物劑量、給藥頻次的調(diào)整可有效控制，以上提示應(yīng)用安羅替尼抗腫瘤治療應(yīng)嚴(yán)格掌控用藥劑量及相關(guān)禁忌證，避免增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步比較預(yù)后情況，治療6周后觀察組患者PFS、OS均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，表明安羅替尼聯(lián)合化療治療晚期NSCLC可有效延長(zhǎng)患者PFS、OS，對(duì)患者預(yù)后具有積極意義。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合化療可顯著提高晚期NSCLC患者臨床療效，有效控制病灶轉(zhuǎn)移及降低血清VEGF水平，延長(zhǎng)患者PFS、OS，且無不良反應(yīng)增加的風(fēng)險(xiǎn)。但本次研究屬于回顧性研究，臨床資料來源單一，觀察指標(biāo)有限，隨訪時(shí)間不足，因此關(guān)于安羅替尼聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的臨床療效、安全性及可行性，尚待于進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以驗(yàn)證。