周欣穎，張 虎，朱展鵬，戴海燕

(復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院，上海 200120)

嚴(yán)重的妊娠期甲狀腺疾病會(huì)危害母兒健康，發(fā)生不良的妊娠結(jié)局。常見的妊娠期甲狀腺功能減退會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長遲緩等母兒妊娠并發(fā)癥[1-3]。孕期低水平的甲狀腺相關(guān)激素也與胎兒神經(jīng)發(fā)育受損有關(guān)[4]。中國大部分地區(qū)基本建立了妊娠各期的甲狀腺相關(guān)激素值的參考范圍，本文是對目前全國各地區(qū)建立的甲狀腺相關(guān)激素參考范圍的總結(jié)。將中國各省份的妊娠期婦女甲狀腺相關(guān)激素值分為內(nèi)陸與沿海組，高原與平原組進(jìn)行描述，方便讀者了解不同地區(qū)妊娠各期婦女的甲狀腺相關(guān)激素參考值范圍的差異，從而為全國各地區(qū)建立妊娠期婦女甲狀腺相關(guān)激素特異性參考值范圍提供參考。

1妊娠期婦女甲狀腺相關(guān)激素的生理性變化

甲狀腺主要由內(nèi)皮源性濾泡細(xì)胞組成，產(chǎn)生甲狀腺素(thyroxine,T4)和3,5,3′-三碘甲狀腺素(3,5,3′-triiodothyronine,T3)。垂體前葉合成的促甲狀腺激素(thyroid stlmulating hormone,TSH)調(diào)節(jié)T4和T3的分泌，下丘腦合成的促甲狀腺素釋放激素(thyroxine-releasing hormone,TRH)調(diào)節(jié)TSH的分泌，TRH、TSH均受T3和T4的負(fù)反饋回路調(diào)節(jié)[5]。與非妊娠孕齡期女性不同，懷孕婦女的甲狀腺相關(guān)激素隨著孕周發(fā)生著變化，影響其變化的因素主要有人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,hCG)[6]、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,TG)[7]和碘代謝狀態(tài)[8]。此外，身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)也會(huì)影響妊娠期婦女甲狀腺相關(guān)激素值的變化。BMI與早孕期的TSH和游離3,5,3′-三碘甲狀腺素(free 3,5,3′-triiodothyronine,FT3)濃度呈正相關(guān)，與游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)濃度呈負(fù)相關(guān)。TSH在整個(gè)妊娠期呈現(xiàn)一個(gè)先下降再升高的趨勢[9]，而FT3、FT4在妊娠早期先增加，到妊娠第10周左右，胎盤分泌的hCG達(dá)到峰值，對TSH受體的刺激性減弱，F(xiàn)T3、FT4的分泌逐漸減少，TSH的分泌逐漸增加。下丘腦-垂體-甲狀腺負(fù)反饋軸的存在使血清TSH與FT3、FT4呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)T3與FT4呈正相關(guān)關(guān)系。

2內(nèi)陸與沿海城市的妊娠期婦女甲狀腺相關(guān)激素值的參考范圍

2.1內(nèi)陸與沿海城市不同妊娠期婦女甲狀腺相關(guān)激素參考值范圍的建立

內(nèi)陸城市以新疆為例，桑國耀等[10]采用電化學(xué)發(fā)光分析方法建立了新疆維吾爾自治區(qū)妊娠各期婦女甲狀腺相關(guān)激素參考范圍，妊娠早期FT3的參考值范圍為3.10～5.23pmol/L，TSH參考值范圍為0.22～4.54mIU/L；妊娠中期FT3的參考值范圍為2.80～5.12pmol/L，TSH參考值范圍為0.48～4.99mIU/L；妊娠晚期FT3的參考值范圍為2.36～5.15pmol/L；TSH參考值范圍為0.60～5.24mIU/L。相比內(nèi)陸城市，沿海城市的居民常食用海產(chǎn)品，海產(chǎn)品通常含碘量高，而碘是合成甲狀腺激素的原料之一，孕期應(yīng)有充足的碘攝入[11]。甲狀腺能根據(jù)血碘水平，通過自身調(diào)節(jié)來改變攝取碘與合成甲狀腺激素的能力，但并非碘越多，甲狀腺激素合成量也越高。血碘開始升高時(shí)(1mmol/L)即可誘導(dǎo)碘的活化和甲狀腺激素(thyroid hormone,TH)的合成，但當(dāng)?shù)馍叩揭欢ㄋ?10mmol/L)時(shí)反而抑制碘的活化過程，使TH合成減少。過量的碘抑制甲狀腺激素合成的效應(yīng)稱為碘阻滯效應(yīng)[12]，但是當(dāng)?shù)膺^量持續(xù)一段時(shí)間后可發(fā)生“脫逸”現(xiàn)象，又能避免過度抑制效應(yīng)。因此，與內(nèi)陸城市相比，沿海城市的妊娠期婦女甲狀腺相關(guān)激素值會(huì)略有不同。沿海城市以上海為例，柯文才等[13]采用全自動(dòng)化電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀建立上海市妊娠各期甲狀腺相關(guān)激素參考范圍，孕早、中、晚期FT3的參考值范圍分別為4.49～5.33pmol/L、4.06～4.68pmol/L、3.49～3.93pmol/L；孕早、中、晚期TSH的參考值范圍分別為0.71～1.61mIU/L、1.38～1.96mIU/L、2.10～2.80mIU/L。

2.2內(nèi)陸與沿海城市不同妊娠期婦女的FT3值變化

Yu等[7]研究發(fā)現(xiàn)隨著妊娠周數(shù)的增加，F(xiàn)T3水平呈現(xiàn)下降的趨勢。內(nèi)陸城市越深居內(nèi)地，妊娠期婦女甲狀腺素值相對較低，而越靠近海洋，甲狀腺素值相對較高(見圖1)，這與沿海城市居民多食用含碘豐富的海產(chǎn)品有關(guān)。此外，溫度對甲狀腺激素也會(huì)產(chǎn)生影響，雖然甘肅省深居內(nèi)陸，但由于靠近北方，氣溫較低，妊娠期甲狀腺激素值仍較高。這是因?yàn)楹洵h(huán)境中，冷覺感受器興奮通過傳入神經(jīng)到達(dá)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，通過TRH-TSH-TH軸促進(jìn)甲狀腺釋放甲狀腺激素，甲狀腺激素作用于全身細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞代謝增加產(chǎn)熱，從而使體溫保持恒定。沿海城市的妊娠期甲狀腺相關(guān)激素?cái)?shù)值與內(nèi)陸城市略有不同，見圖1。

2.3內(nèi)陸與沿海城市不同妊娠期婦女的FT4和TSH值變化

不同妊娠期婦女FT4的變化規(guī)律與FT3大致相同。Yu等[7]研究發(fā)現(xiàn)隨著妊娠周數(shù)的增加，F(xiàn)T4水平呈現(xiàn)下降的總趨勢，而TSH呈現(xiàn)上升的總趨勢。2017年美國甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association,ATA)指南[24]建議可采用4mIU/L作為妊娠早期血清TSH的參考值上限。沿海省份浙江[14]、江蘇[15]、湖北[16]的妊娠早期TSH的參考值上限分別為4.24mIU/L、4.43mIU/L、4.55mIU/L；內(nèi)陸省份內(nèi)蒙古[17]、新疆[10]、甘肅[18]妊娠早期TSH的參考值上限分別為4.20mIU/L、4.54mIU/L、5.58mIU/L，高于ATA指南[24]建議的妊娠早期血清TSH的參考值上限4mIU/L，見圖2。因此，對于這些城市來說，建立起符合當(dāng)?shù)貙?shí)際情況的妊娠期甲狀腺相關(guān)激素參考值范圍顯得尤為重要[25]。

3高原與平原地區(qū)的妊娠期婦女甲狀腺相關(guān)激素值的參考范圍

3.1高原與平原地區(qū)不同妊娠期婦女甲狀腺相關(guān)激素參考值范圍的建立

高原地區(qū)以貴州為例，朱文元等[19]采用德國羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀建立貴州省妊娠各期婦女的甲狀腺相關(guān)激素參考范圍，妊娠早期FT3的參考值范圍為4.20～4.94pmol/L，TSH參考值范圍為1.41～3.17mIU/L；妊娠中期FT3的參考值范圍為4.41～5.28pmol/L，TSH參考值范圍為1.42～2.77mIU/L；妊娠晚期FT3的參考值范圍為4.21～5.16pmol/L，TSH參考值范圍為1.82～2.89mIU/L。平原地區(qū)以湖北為例，陳永梅等[16]采用西門子全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測孕早、中、晚期血清甲狀腺相關(guān)激素水平，湖北省孕早、中、晚期FT3的參考值范圍分別為3.61～7.13pmol/L、2.51～5.98pmol/L、2.21～5.56pmol/L；孕早、中、晚期TSH的參考值范圍分別為0.02～4.55mIU/L、0.13～4.81mIU/L、0.25～6.99mIU/L。

注：圖片主要數(shù)據(jù)來源：新疆[10]、上海[13]、浙江[14]、江蘇[15]、湖北[16]、內(nèi)蒙古[17]、甘肅[18]、貴州[19]、河南[20]、陜西[21]、四川[22]、重慶[23]。

注：圖片主要數(shù)據(jù)來源：新疆[10]、上海[13]、浙江[14]、江蘇[15]、湖北[16]、內(nèi)蒙古[17]、甘肅[18]、貴州[19]、河南[20]、陜西[21]、四川[22]、重慶[23]。

3.2高原與平原地區(qū)不同妊娠期婦女的FT3值變化

隨著妊娠周數(shù)的增加，無論是高原地區(qū)還是平原地區(qū)，F(xiàn)T3水平均呈現(xiàn)下降的趨勢[7]。高原和平原地區(qū)的妊娠期甲狀腺相關(guān)激素參考值無明顯的差別，不同的海拔對妊娠期甲狀腺相關(guān)激素的分泌沒有明顯的影響，見圖3。高原地區(qū)和平原地區(qū)的妊娠期甲狀腺激素差別不大的原因如下[26]：①人體甲狀腺激素的分泌受TRH-TSH-TH軸的調(diào)節(jié)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控下，下丘腦釋放TRH調(diào)節(jié)TSH的分泌，TSH則刺激甲狀腺細(xì)胞分泌T4和T3；當(dāng)血液中T4和T3濃度增高后，通過負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制腺垂體TSH的合成和釋放，從而使甲狀腺激素分泌不至于過高；而當(dāng)血液中的T4和T3濃度降低時(shí)，對腺垂體負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，TSH分泌增加，促使T4、T3分泌增加[5]。②一方面高原地區(qū)缺氧可使下丘腦、垂體分泌功能減退，導(dǎo)致甲狀腺激素分泌減少，另一方面高原地區(qū)氣溫低、天氣寒冷，刺激皮膚冷覺感受器，反射至下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞引起TRH-TSH-TH活動(dòng)加強(qiáng)，促使甲狀腺激素分泌增加。上述兩種應(yīng)激反應(yīng)同時(shí)存在，使得不同海拔地區(qū)的甲狀腺激素分泌無明顯差別。

3.3高原與平原地區(qū)不同妊娠期婦女的FT4和TSH值變化

FT4與FT3一樣，高原和平原地區(qū)的妊娠期甲狀腺相關(guān)激素參考值無明顯的差別。總地來說，無論是高原地區(qū)還是平原地區(qū)，隨著妊娠周數(shù)的增加，F(xiàn)T4水平呈現(xiàn)下降的趨勢，而TSH呈現(xiàn)上升的趨勢[7]。由于存在TRH-TSH-TH軸，TSH的分泌與TH的分泌相互影響，高原地區(qū)與平原地區(qū)也不存在明顯差異，見圖4。

注：圖片主要數(shù)據(jù)來源：上海[13]、浙江[14]、江蘇[15]、湖北[16]、內(nèi)蒙古[17]、甘肅[18]、貴州[19]、河南[20]、陜西[21]、四川[22]。

注：圖片主要數(shù)據(jù)來源：上海[13]、浙江[14]、江蘇[15]、湖北[16]、內(nèi)蒙古[17]、甘肅[18]、貴州[19]、河南[20]、陜西[21]、四川[22]。

4結(jié)語與展望

不同的地理位置和地形地貌會(huì)對妊娠期婦女甲狀腺相關(guān)激素值產(chǎn)生一定的影響。近年來全國大部分地區(qū)建立了妊娠各期甲狀腺相關(guān)激素特異性參考值范圍，本文描述了內(nèi)陸城市與沿海城市，高原地區(qū)與平原地區(qū)的妊娠期婦女甲狀腺相關(guān)激素的差異，但未完全覆蓋全國所有省市，且檢測儀器無法完全統(tǒng)一。2017年ATA指南建議的采用4mIU/L作為妊娠早期血清TSH的參考值上限也不完全適用于全國各地區(qū)，這突顯出全國各地建立符合本地區(qū)的妊娠期甲狀腺相關(guān)激素參考值范圍的重要性。此外，內(nèi)陸與沿海城市，高原和平原地區(qū)的妊娠期婦女甲狀腺相關(guān)激素值的差異有待進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。相信隨著研究的不斷深入，全國各地特異的妊娠期甲狀腺相關(guān)激素參考值范圍必將全面建立。