錢 晟，李佳鈺，李 靜，徐 勇

(蘇州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 蘇州 215123)

兒童孤獨癥(ASD)是一種慢性神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，易導(dǎo)致患兒終身殘疾，給家庭和社會帶來巨大負擔[1]。兒童孤獨癥大多起病于3歲前，在2歲左右可以被診斷。然而當大多數(shù)患兒被確診時，他們已經(jīng)錯過了最佳的康復(fù)和治療期[2]。至今，孤獨癥的病因及其機制仍不明確。國外研究顯示，兒童孤獨癥的患病率已高達18.5‰，相當于54個兒童中就有1例孤獨癥患兒[3]。國內(nèi)相關(guān)Meta分析顯示兒童孤獨癥的患病率約為2.4‰[4]。此外，近期國內(nèi)一項多中心流行病學(xué)調(diào)查顯示，孤獨癥的患病率為7‰[5]。與遺傳學(xué)研究相比，環(huán)境危險因素方面的研究還處于起步階段，在方法上也有明顯的局限性。

本研究從循證醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，納入多篇國內(nèi)外的關(guān)于孤獨癥與妊娠期和圍產(chǎn)期危險因素相關(guān)性的文獻，采用Meta分析的方法，對相關(guān)文獻進行分析和總結(jié)，以期找到有關(guān)的危險因素，旨在為兒童孤獨癥的預(yù)防提供科學(xué)、客觀的參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻檢索策略

本研究檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Database)和中國知網(wǎng)(CNKI)，英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase和Web of Science。中文檢索詞為“孤獨癥”“孤獨癥譜系障礙”“妊娠期”“圍產(chǎn)期”“危險因素”。英文檢索詞為“autism”“autism spectrum disorder”“risk factors”“children”“prenatal”“perinatal”。

1.2文獻納入及排除標準

1.2.1文獻納入標準

①納入的文獻都應(yīng)采用世界衛(wèi)生組織的國際疾病分類第九、第十版(ICD-9/10)或美國精神病學(xué)會制定的《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第四版、第五版(DSM-Ⅳ/Ⅴ)中孤獨癥譜系障礙的診斷標準；②研究結(jié)局應(yīng)包括多個妊娠期和圍產(chǎn)期因素；③結(jié)局變量需要有明確的比值比(OR值)和95%置信區(qū)間(95%CI)。

1.2.2排除標準

①重復(fù)發(fā)表和數(shù)據(jù)不全的文獻；②對照組患有阿斯伯格綜合征/廣泛性發(fā)育障礙；③診斷標準未明確或僅為篩查的；④研究對象為成人孤獨癥的。

1.3文獻篩選及質(zhì)量評價

1.3.1文獻篩選

由兩位研究人員獨立提取數(shù)據(jù)。提取的內(nèi)容包括作者的信息、研究國家、發(fā)表年份、樣本量、所使用的診斷標準、結(jié)局指標的相關(guān)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)提取完后，兩位研究者將對各自提取的數(shù)據(jù)進行交叉復(fù)查，如遇爭議，則由第3位研究者對爭議點進行判定，所有意見和數(shù)據(jù)均需所有研究者同意后才能進入后續(xù)統(tǒng)計分析環(huán)節(jié)。

1.3.2文獻質(zhì)量評估

采用NOS文獻質(zhì)量評價量表(Newcastle-Ottawa Scale)[6]評估納入文獻的偏倚風險，共包括3個類別，8個條目。≥6分為高質(zhì)量文獻。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata 14.0軟件進行Meta分析。納入本研究的危險因素均為二元變量(有/無)且應(yīng)出現(xiàn)在至少兩篇文獻中。本研究采用χ2檢驗(檢驗水準α=0.1)結(jié)合I2定量分析來判定研究的異質(zhì)性大小。當異質(zhì)性不大(I2<50%或P>0.05)時，使用固定效應(yīng)模型(Mantel-Haenszel法)合并效應(yīng)量。反之則使用隨機效應(yīng)模型(Dersimonian-Larid法)[7]。因本研究所分析的結(jié)局變量為二元變量，故采用OR及其相應(yīng)的95%CI來表示合并效應(yīng)量的大小。對于異質(zhì)性較大的因素，進行敏感性分析和亞組分析尋找異質(zhì)性來源。通過Begg檢驗和Egger’s檢驗來評估具有顯著異質(zhì)性(I2>50%或P<0.05)因子的發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1納入文獻概況

本研究共納入13篇文獻，包括8 584名孤獨癥兒童和361 767名無孤獨癥兒童。文獻發(fā)表年份為2002年至2018年。文獻提取數(shù)據(jù)的詳細技術(shù)路線見圖1。

2.2納入文獻的基本特征及偏倚風險評價

納入文獻的基本特征及偏倚風險評價結(jié)果(NOS評分)見表1。其中2015年前發(fā)表的文獻有9篇，2015年后發(fā)表的文獻有4篇。本研究納入文獻的質(zhì)量評價平均得分為7分。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

結(jié)果顯示，母親年齡>35歲(OR=1.518,95%CI:1.248～1.787)、父親年齡>35歲(OR=1.180,95%CI:1.083～1.286)、有精神病家族史(OR=3.539,95%CI:2.145～4.934)、妊娠期高血壓(OR=1.492,95%CI:1.040～1.910)、妊娠期被動吸煙史(OR=3.035,95%CI:2.040～4.515)、先兆流產(chǎn)(OR=2.201,95%CI:1.355～3.578)、妊娠期并發(fā)癥(OR=2.673,95%CI:1.620～3.726)、剖宮產(chǎn)(OR=1.290,95%CI:1.118～1.402)、出生體重<2 500g(OR=1.554,95%CI:1.276～1.832)、早產(chǎn)(OR=1.582,95%CI:1.349～1.855)、臍帶繞頸(OR=4.876,95%CI:1.058～8.693)、5分鐘Apgar評分<7分(OR=1.927,95%CI:1.135～2.719)、新生兒病理性黃疸(OR=4.298,95%CI:2.977～6.162)、兒童性別為男性(OR=3.834,95%CI:2.861～4.808)、先天畸形(OR=1.908,95%CI:1.417～2.569)和未母乳喂養(yǎng)(OR=1.713,95%CI:1.250～2.347)是兒童孤獨癥的危險因素，使用產(chǎn)鉗分娩(OR=0.777,95%CI:0.563～0.991)可能是兒童孤獨癥的保護因素，見表2。

2.4敏感性分析及發(fā)表偏倚

剔除任一項研究后，合并效應(yīng)量均無明顯變化，提示Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。采用Begg檢驗和Egger’s檢驗對5篇以上文獻的危險因素及保護因素進行量化檢測發(fā)表偏倚，其中包含“母親年齡>35歲”8篇、“父親年齡>35歲”5篇、“妊娠期高血壓”5篇、“妊娠期并發(fā)癥”5篇、“剖宮產(chǎn)”9篇、“出生體重<2 500g”8篇、“早產(chǎn)”10篇、“5分鐘Apgar評分<7分”5篇、“病理性黃疸”5篇和“使用產(chǎn)鉗分娩”5篇，結(jié)果顯示各項危險因素和保護因素均無發(fā)表偏倚。

表1 納入研究文獻的基本特征

表2 妊娠期和圍產(chǎn)期危險因素與兒童孤獨癥的分析結(jié)果

2.5亞組分析

通過統(tǒng)計學(xué)分析，母親年齡>35歲、父親年齡>35歲、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)和病理性黃疸存在較高的異質(zhì)性(I2>50%)?？紤]到各國家醫(yī)療水平、經(jīng)濟發(fā)達程度可能是導(dǎo)致異質(zhì)性大的原因，因此將納入本研究的10個國家劃分為發(fā)達國家(芬蘭、美國、意大利、瑞典、澳大利亞和丹麥)和發(fā)展中國家(中國、印度、黎巴嫩和突尼斯)兩個亞組進行分析。結(jié)果顯示多數(shù)危險因素無明顯變化，見表3。

表3 基于發(fā)達國家和發(fā)展中國家的亞組分析結(jié)果

3討論

3.1兒童孤獨癥的妊娠期危險因素

綜合本研究結(jié)果，兒童孤獨癥的妊娠期危險因素有父母高齡、有精神疾病家族史、孕期被動吸煙、剖宮產(chǎn)、先兆流產(chǎn)、妊娠期并發(fā)癥和妊娠期高血壓。與之前的研究一致，父母高齡與兒童孤獨癥有關(guān)[21]。有研究表明，相較于母親，高齡父親與子代精神分裂癥、孤獨癥、強迫癥等精神與認知相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)性更大[22]。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，患有精神疾病父母的后代不僅有較高的患精神疾病的風險，而且其心理健康結(jié)局也較差[23]。另一方面，家庭成員有精神病史也可能會影響家庭養(yǎng)育環(huán)境，從而影響兒童的智能發(fā)育及心理健康。母親被動吸煙與兒童孤獨癥的相關(guān)性仍存在爭議。本研究結(jié)果顯示孕期被動吸煙是兒童孤獨癥的危險因素，這可能是由于香煙的煙霧被孕婦吸入后，尼古丁代謝物可鐵寧會與血液結(jié)合，繼而影響胎兒在母體內(nèi)的發(fā)育[24]?？设F寧與兒童孤獨癥的關(guān)系研究還停留在流行病學(xué)層面，還需要進一步的實證研究。此前一項500萬人的隊列研究表明，從妊娠第36周到42周，與自然分娩相比，無論是緊急剖宮產(chǎn)還是計劃剖宮產(chǎn)，都會增加兒童患孤獨癥的風險[25]。此外，有研究指出，使用Gesell發(fā)育量表進行評估，母親妊娠期血壓增高對兒童語言、社交、適應(yīng)性、大運動、精細動作5個能區(qū)的發(fā)育商都有顯著的負性影響[26]。

3.2兒童孤獨癥的圍產(chǎn)期危險因素

早產(chǎn)、低出生體重、臍帶繞頸、5分鐘Apgar評分<7分、病理性黃疸、先天性畸形是兒童孤獨癥的危險因素?？赡苡捎谶@些圍產(chǎn)期危險因素容易影響兒童早期的腦發(fā)育，從而增加了兒童孤獨癥的患病風險[27]。受限于研究方法，這些因素本身存在一定的相關(guān)性[28]，接下來的研究應(yīng)當繼續(xù)深入探討這些因素之間的關(guān)聯(lián)性，以期找出兒童孤獨癥的獨立危險因素。已有大量研究表明，男性兒童患孤獨癥的概率顯著高于女性[29]。本研究結(jié)果顯示，未進行母乳喂養(yǎng)是兒童孤獨癥的危險因素。已有Meta分析指出，母乳喂養(yǎng)是兒童孤獨癥的保護因素[30]。這可能與母乳中有益的營養(yǎng)成分和母乳的調(diào)節(jié)免疫功能等有關(guān)；另外，母乳喂養(yǎng)也是建立母嬰早期依戀的有效方法，這對孤獨癥兒童的早期積極的神經(jīng)發(fā)育刺激極為有利。在合并5篇文獻后，本文研究發(fā)現(xiàn)，使用產(chǎn)鉗分娩是兒童孤獨癥的保護因素。產(chǎn)鉗分娩多用于第二產(chǎn)程延長或滯產(chǎn)的產(chǎn)婦，是一種較安全的分娩方式，并且可以減少產(chǎn)時并發(fā)癥的發(fā)生率[31]。由于暫無相關(guān)文獻支持兩者的關(guān)系，且產(chǎn)鉗助產(chǎn)可能會引起胎兒顱內(nèi)出血等[32]，故不建議采用這種分娩方法來預(yù)防兒童孤獨癥。本研究是基于回顧性調(diào)查的Meta分析，因此仍需大量前瞻性研究加以驗證結(jié)論。

綜上所述，孕產(chǎn)婦應(yīng)當做好全孕期的預(yù)防保健，以盡可能減少妊娠期和圍產(chǎn)期危險因素的出現(xiàn)。除此之外，如果兒童和家庭暴露于上述危險因素，兒童保健機構(gòu)應(yīng)當予以重視，提高家長對兒童孤獨癥早期癥狀的敏感性，并密切關(guān)注兒童的神經(jīng)心理發(fā)育軌跡。