張 豪，林權(quán)冰，池 周

(溫州市中心醫(yī)院放療科，浙江 溫州 325000)

乳腺癌是威脅全球女性生命健康的惡性腫瘤之一，受婚育年齡推遲等因素影響，乳腺癌的發(fā)病率有增長趨勢。據(jù)2020年美國最新癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示乳腺癌位居女性惡性腫瘤新發(fā)病例首位，新增276 480人，占惡性腫瘤的30%，而死亡排序中位于第2位(42 170人，占15%)，僅次于肺支氣管癌[1]。隨著我國醫(yī)療條件的進(jìn)步，改良根治術(shù)后患者的生存時間顯著提高，對于存在術(shù)后高危因素的患者，放射治療是有效的補(bǔ)充治療方案[2]。放射性肺炎(radioactive pneumonia，RP)是乳腺癌改良根治術(shù)后放療最為常見、預(yù)后較差的并發(fā)癥之一，既往已有相關(guān)研究證實放療劑量、肺受量等指標(biāo)是放射性肺炎的高危因素[3]。大分割放療等放射治療技術(shù)的進(jìn)展，乳腺癌的綜合治療模式的改變，患者一般臨床資料、放療參數(shù)等指標(biāo)是否與放射性肺炎的發(fā)生相關(guān)尚不明確。本研究探討乳腺癌改良根治術(shù)后放療誘發(fā)放射性肺炎的相關(guān)因素，可為放射性肺炎的預(yù)防提供理論參考。

1資料與方法

1.1研究對象

收集2017年12月至2019年12月于溫州市中心醫(yī)院就診符合標(biāo)準(zhǔn)的120例乳腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)證實為乳腺癌(包括原位癌)；②經(jīng)影像學(xué)評估臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期；③接受乳腺癌改良根治術(shù)；④術(shù)后有放射治療指征，且接受規(guī)范放射治療；⑤年齡<70歲，參照美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Oncology Cooperative group，ECOG)標(biāo)準(zhǔn)評分為0～1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后切緣陽性；②未按計劃完成放射治療療程；③既往有慢性阻塞性肺疾病、哮喘等不可控制的呼吸系統(tǒng)疾病；④長期服用糖皮質(zhì)激素類藥物；⑤近6個月患者患急性肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2放射治療方法

定位方法：采用真空墊固定，Discovery CT590大孔徑模擬CT定位機(jī)掃描，掃描范圍從舌骨水平至健側(cè)乳腺皺褶下2cm或患側(cè)術(shù)后引流口下緣2cm，掃描層厚5mm；將掃描的圖像由CT模擬工作站傳輸至Varian Eclipse TPS，并進(jìn)行靶區(qū)、危及器官(organ at risk,OAR)和正常器官的勾畫。臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)為患側(cè)胸壁和患側(cè)鎖骨上區(qū)域，其中鎖骨上野范圍：上界為環(huán)狀軟骨下緣、下界至腔內(nèi)靜脈與鎖骨下靜脈融合處、前界為胸鎖乳突肌內(nèi)側(cè)、后界為斜角肌前緣、內(nèi)側(cè)界包括頸內(nèi)靜脈；胸壁野范圍：上界為鎖骨頭下緣、下界為健側(cè)乳腺皺褶、前界為體表皮膚、內(nèi)側(cè)界不超過胸骨旁。放療處方劑量為2.0Gy/次，共25次，總劑量為50Gy(常規(guī)分割)；或處方劑量2.66Gy/f，共16次，總劑量42.56Gy(大分割)。正常組織和OAR的勾畫按照RTOG標(biāo)準(zhǔn)，要求95%PTV體積接受100%以上的處方劑量，OAR劑量限制為：脊髓<45Gy、50%心臟體積≤40Gy、50%食管體積≤55Gy、25%患側(cè)肺部體積≤20Gy。

1.3評價標(biāo)準(zhǔn)

放射性肺損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照1995年美國腫瘤放射治療協(xié)作組制定的放射性肺損傷標(biāo)準(zhǔn)中的分級。0級：臨床無癥狀；Ⅰ級：放射治療過程中出現(xiàn)輕度干咳或者勞累后出現(xiàn)呼吸困難；Ⅱ級：出現(xiàn)持續(xù)咳嗽，對麻醉性止咳藥有效，輕度活動后即可誘發(fā)呼吸困難，休息后可無呼吸困難；Ⅲ級：放射治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重咳嗽，患者處于靜息狀態(tài)下仍出現(xiàn)明顯的氣喘、氣促、咳嗽等呼吸系統(tǒng)癥狀，平喘等常規(guī)藥物改善不明顯，糖皮質(zhì)激素治療有效；Ⅳ級：出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難，需吸氧或者輔助通氣，甚至因通氣障礙出現(xiàn)死亡。放射性肺炎定義為放射性肺損傷≥Ⅰ級。

1.4觀察指標(biāo)

分別在放療前、放療中及放療結(jié)束后予以胸部CT檢查，收集患者的資料。一般臨床資料：年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、血紅蛋白、分期、化療與否、內(nèi)分泌治療與否、放療模式、放療技術(shù)；劑量學(xué)參數(shù)指標(biāo)：計劃靶體積(planning target volume，PTV)、全肺受照射劑量、患者肺放療劑量、患側(cè)肺受照射劑量、雙肺平均受照射劑量等指標(biāo)。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，放射性肺炎的發(fā)生率采用直接法，計數(shù)資料以率的形式表示，采用卡方檢驗進(jìn)行放射性肺炎的單因素分析。計量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。多因素Logistic風(fēng)險回歸模型用于評價RP的危險因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1研究對象一般情況分析

120例乳腺癌改良根治術(shù)后放療后患者平均年齡(53.3±5.6)歲；絕經(jīng)后患者87例，絕經(jīng)前患者33例；臨床分期Ⅰ期46例，Ⅱ期74例；血紅蛋白正常52例、貧血68例；放療前接受化療81例、未接受化療39例；放療前接受內(nèi)分泌治療69例、未接受內(nèi)分泌治療51例；常規(guī)分割放療86例、大分割放療34例；接受三維適形放射治療38例，調(diào)強(qiáng)放射治療82例。所有患者均接受隨訪，末次隨訪時間2020年3月，隨訪時間均超過3個月。其中23例患者出現(xiàn)急性或慢性放射性肺損傷，17例發(fā)生RP，RP發(fā)生率為14.17%。

2.2乳腺癌改良根治術(shù)放療后發(fā)生RP患者一般臨床資料的單因素分析

單因素分析顯示血紅蛋白正常的乳腺癌患者RP的發(fā)生率顯著低于貧血患者(P<0.05)，放療前接受過化療的乳腺癌患者RP發(fā)生率顯著高于未接受過化療的患者(P<0.05)，而不同年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、分期、放療前內(nèi)分泌治療與否、放療模式、放療技術(shù)之間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 一般臨床資料單因素分析(n,%)

2.3乳腺癌改良根治術(shù)放療后發(fā)生RP與未發(fā)生RP劑量學(xué)參數(shù)比較

發(fā)生RP的乳腺癌患者的PTV1腫瘤體積、PTV2腫瘤體積、V5、V10、V20、全肺MLD的照射劑量顯著高于未發(fā)生PR的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.05)，而發(fā)生RP乳腺癌患者的V30、V40、V50與未發(fā)生RP乳腺癌患者之間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 發(fā)生RP與未發(fā)生RP劑量學(xué)參數(shù)比較

2.4乳腺癌改良根治術(shù)放療后發(fā)生RP的多因素分析

將單因素指標(biāo)貧血、放療前化療、PTV1、PTV2腫瘤體積、V5、V10、V20、全肺MLD等納入Logistic多因素分析，結(jié)果顯示V5是乳腺癌改良根治術(shù)放療后發(fā)生RP的獨立預(yù)后因素(P<0.05)，見表3。

表3 乳腺癌改良根治術(shù)放療后發(fā)生RP的多因素Logistic分析

3討論

3.1乳腺癌放療后肺損傷發(fā)生狀況

乳腺癌放療后誘發(fā)的肺損傷是影響患者預(yù)后和生存質(zhì)量的主要并發(fā)癥之一，其發(fā)生過程復(fù)雜，涉及眾多的基因、分子、因子、細(xì)胞和信號通路。如何有效預(yù)防以及采取有針對性的措施仍然是目前研究的難點和熱點[4]。對放療誘發(fā)的肺損傷進(jìn)行有效的評估和管理可提高患者的生存質(zhì)量[5]。一項納入606例保乳術(shù)后放射治療的乳腺癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)RP的發(fā)生率約為2%[6]，另有研究報道乳腺癌患者接受調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)的RP發(fā)生率為10.6%[7]，本研究結(jié)果顯示23例患者出現(xiàn)急性或慢性放射性肺損傷，17例發(fā)生RP，RP發(fā)生率為14.17%，高于以上兩位學(xué)者的報道，這種差異的原因可能與研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)以及基礎(chǔ)狀態(tài)不同有關(guān)，本研究中將放射性肺炎定義為≥1級的放射性肺損傷，這增加了放射性肺炎患者的數(shù)量。

3.2乳腺癌術(shù)后放療誘發(fā)放射性肺炎的相關(guān)因素

本研究結(jié)果顯示不同年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、分期、放療前內(nèi)分泌治療與否、放療模式、放療技術(shù)之間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。放射治療的靶區(qū)取決于腫瘤的位置和大小，所有的研究對象均行手術(shù)完整切除病灶，術(shù)后照射范圍均為患側(cè)胸壁和鎖骨上區(qū)。因此，不同的分期并未體現(xiàn)出放射性肺炎的差異。磁共振技術(shù)具有提高早期低危乳腺癌放射治療中局部劑量學(xué)的優(yōu)勢[8]，但用于Ⅰ期和Ⅱ期的乳腺癌患者中是否也有相同的結(jié)果尚不明確。一項有關(guān)早期乳腺癌患者接受常規(guī)分割和大分割照射的研究證實兩種放療模式均具有可行性，且副作用并無明顯差異[9]，這與我們的研究結(jié)論類似。乳腺癌內(nèi)分泌治療可以引起體內(nèi)激素的變化，進(jìn)而出現(xiàn)各種并發(fā)癥[10]。但是否接受內(nèi)分泌治療與放射治療誘發(fā)的放射性肺炎并無明顯相關(guān)性，間接證實放射性肺炎與激素水平無關(guān)。調(diào)強(qiáng)放射治療相比于三維適形放射治療，具有更好的劑量分布，尤其是可以降低全肺V5和V10的照射劑量，但V20卻明顯升高[11]，但我們研究不同放療模式對于放射性肺炎的發(fā)生率并無差別，可能與我們的研究病例數(shù)偏少有關(guān)。血紅蛋白的變化與乳腺癌的療效和生存密切相關(guān)[12]，貧血患者相比于血紅蛋白正常的乳腺癌患者，體內(nèi)乏氧細(xì)胞的增多，可以抑制肺組織攜氧能力，造成肺損傷，但其具體機(jī)制尚不明確[13]。一項有關(guān)胸部腫瘤化療后接受放療的劑量爬坡試驗，證實放射性肺炎的發(fā)生率與化療的劑量呈正相關(guān)[14]，我們研究中發(fā)現(xiàn)接受過化療的乳腺癌患者接受放療，放射性肺炎的發(fā)生率更高(P<0.05)，與文獻(xiàn)報道的結(jié)論基本一致，這可能與化療后激活機(jī)體某些特定通路的細(xì)胞，誘發(fā)肺損傷，進(jìn)而導(dǎo)致放射性肺炎的發(fā)生[15]。

一項有關(guān)動態(tài)肺活量評估與乳腺癌放療后肺損傷的研究顯示，其肺葉的MLD、V20與肺活量相關(guān)，年齡、激素治療等指標(biāo)無明顯相關(guān)性[16]。這與我們的研究結(jié)論基本一致，證實了放射性肺炎與肺葉的受照射劑量密切相關(guān)，采用靜態(tài)調(diào)強(qiáng)或者旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)模式尚不明確。靶體積的增加，也增加了肺部受高劑量照射的風(fēng)險，提高了放射性肺損傷的發(fā)生率。全肺V5、V10、V20是評價放射性肺損傷的重要指標(biāo)，無論放療計劃是采用切線野，還是改良的高切線野，V5、V10、V20均是預(yù)測放射性肺損傷的因子[17]。我們研究采用調(diào)強(qiáng)放療和適形放療，結(jié)果證實發(fā)生RP的乳腺癌患者的PTV1腫瘤體積、PTV2腫瘤體積、V5、V10、V20、全肺MLD的照射劑量顯著高于未發(fā)生PR的患者(P<0.05)，而發(fā)生RP乳腺癌患者的V30、V40、V50與未發(fā)生RP乳腺癌患者之間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。此外，Logistic多因素分析結(jié)果顯示V5是乳腺癌改良根治術(shù)放療后發(fā)生RP的獨立預(yù)后因素(P<0.05)。文獻(xiàn)報道不同放療技術(shù)、放療計劃設(shè)計對肺組織的評估和限量仍存在較大差異[18-19]，呼吸動度的變化可能會對肺部實際照射劑量產(chǎn)生影響[20]，造成結(jié)果的偏倚。全肺V5的最佳截斷值、敏感度和特異性尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，RP在精準(zhǔn)放射治療時代下仍是影響包括乳腺癌在內(nèi)的胸部惡性腫瘤預(yù)后的主要并發(fā)癥[21]。針對乳腺癌改良根治術(shù)后患者，在放射治療前改善患者的貧血狀態(tài)，在放療劑量參數(shù)的限制中重點關(guān)注V5的劑量，可能可以降低RP的發(fā)生率。