葉曉濱

(廈門市思明區(qū)筼筜街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心，福建 廈門361012)

麻黃,麻黃科植物，草麻黃EphedrasinicaStapf.中麻黃EphedraintermediaSchrenk et C. A. Mey. 或木賊麻黃EphedraequisetinaBge.的干燥草質莖，始載于《神農本草經》，性味辛，微苦，溫，歸肺和膀胱經。麻黃的作用以發(fā)散和宣肺為主，如配桂枝則發(fā)汗解表，配杏仁則止咳平喘，配石膏則宣肺瀉熱，配附子則溫經發(fā)表?！睹t(yī)別錄》謂麻黃“主五臟邪氣緩急，風脅痛，字乳余疾。止好唾，通腠理，解肌；泄邪惡氣，消赤黑斑毒”，顯示麻黃具有多種功效。麻黃的主要成分是生物堿，并且多種結構類似，其中麻黃堿有類似腎上腺素的交感神經興奮作用，可以興奮中樞。麻黃水溶液有發(fā)汗、平喘、利尿、升壓、抗過敏，以及胰島素樣等作用，這可能與其化學成分如麻黃堿、揮發(fā)油和多糖有關[1]。 在長久的臨床實踐過程中，歷代醫(yī)家在以麻黃為君藥或臣藥的方劑的運用過程中積累了豐富的經驗，形成了一些藥對，并不斷發(fā)展?！饵S帝內經·素問》中有四烏賊骨一慮茹丸，即烏賊骨與茜草相伍，治婦人血枯經閉；《黃帝內經·靈樞》中有秫米半夏湯，即秫米與半夏相配，治不寐。在此之后，《神農本草經》進行總結，得出藥物的七情之用，即“當用相須相使者良，勿用相惡相反者，若有毒宜制，可用相畏相殺者”。至漢末，華佗、張仲景等諸醫(yī)家將藥對廣泛運用于臨床，不少方劑是對藥而成。后世言藥對運用者以清代嚴潔、施雯、洪煒所撰《得配本草》為著，“諸藥首言其性味歸經主治，繼則言其配伍應用”。藥對具備復方的基本主治功能，為中醫(yī)學遣方用藥的特色之一，具有緊扣病機、功用專一、療效確切等特點。麻黃常用藥對可以總結為以下5個方面：同類相須，如麻黃與桂枝；異類相使，如麻黃與附子；升降相宜，如麻黃與苦杏仁；寒熱相制，如麻黃與生石膏；散補兼施，如麻黃與甘草。本文綜述了以上5個方面的麻黃藥對的傳統(tǒng)功效、對應活性成分，以及相關的藥理作用，對不同藥對能夠發(fā)揮各自功效的差異進行探討，給臨床科學施藥提供相關依據。

1 同類相須之麻黃與桂枝

1.1 傳統(tǒng)功效運用

《傷寒論》的麻黃湯中麻黃、桂枝相伍，屬君臣為用。麻黃偏入肺經氣分，辛開苦泄遍徹皮毛，專發(fā)汗而散寒邪；桂枝偏入心經血分，辛甘溫煦透達營衛(wèi)，能解肌而祛風邪。兩藥配伍，既入衛(wèi)又入營，共奏解肌表、散風寒之效。

1.2 麻黃-桂枝配伍比例和化學成分的變化

徐文杰等[2]研究麻黃-桂枝藥對不同配比(3∶1,3∶2,3∶4)水煎液中有效成分含量的變化，發(fā)現麻黃、桂枝配伍后，對相互間有效成分相應的溶出率具有抑制作用，致使后期水煎液中相關化學成分減少，藥對所含揮發(fā)油[3]還出現了單味藥中沒有的新的化學成分，可能與合煎中出現的增加溶解、促進溶解等理化反應有關。見表1。

表1 麻黃-桂枝藥對配伍后化學成分的變化

1.3 麻黃-桂枝配伍藥理作用

麻黃-桂枝配伍后，毒性拮抗作用明確，其中以3∶2比例配伍的麻黃-桂枝具有明顯的減毒增效作用，這種配伍比例與經方麻黃湯中麻黃與桂枝的配伍比例相吻合[4]。鄭芳昊等[5]采用腦部微透析法對麻黃-桂枝藥對配伍在麻黃堿的局部藥代動力學方面的影響進行深入研究，發(fā)現配伍后麻黃堿在額葉皮層部位的代謝降低了麻黃堿產生的蓄積毒性，可能是桂枝降低麻黃相對毒性的作用機制之一。曾岑等[6]采用氣相色譜-質譜聯用研究麻黃-桂枝藥對中桂枝對麻黃堿、偽麻黃堿在小鼠腦組織內分布動力學的影響，發(fā)現藥對配伍后麻黃通過延緩麻黃堿、偽麻黃堿在小鼠腦組織中的分布過程，降低腦內累積分布量，同時加快麻黃堿、偽麻黃堿在腦內的消除，從而發(fā)揮減毒作用；證實了麻黃和桂枝之間存在相畏相殺的配伍作用。另外，麻黃堿具有耐受性，而桂枝能控制麻黃堿導致的興奮性變化，可能與抑制麻黃對腦內氨基酸水平的改變有關[7]。

1.3.1 抗 炎

麻黃-桂枝藥對的抗炎作用顯著，比單味藥的效果好，與抑制相應的致炎介質前列腺素、腫瘤壞死因子，生成白細胞介素，以及抑制誘導性一氧化氮合酶、細胞間黏附分子-1的表達有關[8]。王曉明等[9]研究麻黃-桂枝藥對對脂多糖誘導的小鼠單核巨噬細胞白血病細胞炎癥反應的影響及其分子機制，發(fā)現該藥對可能通過調控炎癥細胞因子和促炎介質來減輕炎癥反應，并通過調控核因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)信號通路中P-p65、P-IκB-α和絲裂原活化蛋白激酶信號通路中P-p38、P-ERK、P-JNK蛋白的磷酸化來發(fā)揮抗炎作用。

1.3.2 解 熱

麻黃-桂枝藥對水煎液解熱作用明顯，兩者有一定的協(xié)同作用，作用機制與抑制腦組織中的前列腺素，生成及釋放環(huán)磷酸腺苷有關[10]。

1.3.3 鎮(zhèn) 痛

麻黃-桂枝藥對高、中劑量具有鎮(zhèn)痛的藥理活性，高劑量還有一定的中樞鎮(zhèn)痛作用。其抗炎鎮(zhèn)痛機制可能與組胺、5-羥色胺、前列腺素、緩激肽等有關[11]。

1.3.4 抗感冒

張樂等[12]利用網絡藥理學技術從系統(tǒng)生物學的角度研究麻黃-桂枝相須配伍機制，發(fā)現麻黃-桂枝藥對可以通過調節(jié)缺氧誘導因子-1信號通路、雌激素信號通路、Toll樣受體信號通路等治療感冒。

1.3.5 保護神經元

麻黃-桂枝能夠改善腦缺血再灌注損傷大鼠學習記憶能力，減輕大腦組織病理損害，保護神經元[13]。

1.3.6 抗銀屑病

鄒悅等[14]觀察了麻黃-桂枝藥對對白細胞介素-22誘導的人永生化角質形成的細胞株分泌巨噬細胞炎性蛋白20抗體的影響，結果顯示，麻黃-桂枝藥對治療銀屑病的機制可能與抑制角質形成細胞分泌巨噬細胞炎性蛋白20抗體有關。

2 異類相使之麻黃與附子

2.1 傳統(tǒng)功效運用

《金匱要略·水氣病脈證并治第十四篇》第26條麻黃附子湯中麻黃、附子相伍，麻黃主入太陽，功在祛邪；附子主入少陰，功在扶正。麻黃既能向上向外宣暢氣機，又能通調水道；附子既能向內向下調暢氣機，又能由里達表、溫通表里。麻黃引邪外出，附子溫陽固護少陰以防麻黃發(fā)越太過，從而達到閉門不留寇、祛邪不傷正的目的。麻黃和附子聯用與虛實錯雜、邪實證虛的病例特點相吻合。

2.2 麻黃-附子配伍比例和化學成分的變化

周慧芳[15]通過麻黃-附子不同配比(1∶0.5,1∶1,1∶2)中主要有效成分的含量，定量研究在進行配伍后，其主要化學成分的變化規(guī)律。研究發(fā)現，配伍能夠有效抑制溶出其中的有效成分，同時提高麻黃生物堿及苯甲酰烏頭原堿的生物利用度。同時，生成新的酯型生物堿，從而導致單酯型生物堿含量降低[16]，見表2。

表2 麻黃-附子藥對配伍后化學成分的變化

2.3 麻黃-附子配伍藥理作用

麻黃、附子配伍可彼此抑制效應成分的溶出，降低其血漿和組織達峰濃度，加速清除、降低單酯型烏頭生物堿的排泄率，作用相輔相成。麻黃-附子藥對能夠較好地延長大多數生物堿在血漿中的滯留時間，使雙酯型次烏頭堿在各組織中分布容積、滯留時間增加且清除率減少，說明該藥對有相制之意。麻黃-附子藥對可顯著增強其急性毒性的對應拮抗作用，拮抗作用對應的強弱正比于附子的用量，表現出麻黃、附子配伍能夠實現毒性降低的功效[17]。

麻黃-附子藥對具有抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。麻黃-附子能顯著延長小鼠的扭體潛伏期，減少扭體次數，延長甩尾時間，說明該藥對具有鎮(zhèn)痛作用。麻黃附子細辛湯中麻黃和附子配伍在鎮(zhèn)痛方面的協(xié)同性體現了該藥對配伍后的增效作用[18]。麻黃-附子藥對可以改善肉芽腫致大鼠亞急性炎癥模型的代謝狀態(tài)，表明該藥對具有抗炎作用且對慢性炎癥模型的干預效果最佳[15]。

3 升降相宜之麻黃與苦杏仁

3.1 傳統(tǒng)功效運用

前有《太平惠民和劑局方》三拗湯之論，以其配生石膏以治肺熱咳喘；仲景《傷寒論》有麻杏甘石湯之用，以其配薏苡仁治風濕身痛；《金匱要略》又有麻杏薏甘湯之用。麻黃為肺經要藥，善于宣肺止咳平喘；杏仁以止咳平喘為主要功能。兩者相合，屬相使之用，善于治療肺金受邪之咳喘病，因此有“麻黃以杏仁為臂助”之說。

3.2 麻黃-杏仁配伍比例和化學成分的變化

謝穎等[19]采用高效液相色譜法對麻黃-杏仁按不同的配比(1∶0.5,1∶1,1∶2)來分析其有效成分的含量變化，研究其效應物質基礎和配伍配比機制，結果顯示：麻黃、杏仁配伍后，有效成分苦杏仁苷含量增加，與麻黃單煎液相比，苦杏仁的加入會降低麻黃生物堿的煎出量；同時，D-苦杏仁苷在堿性條件下穩(wěn)定性較差，會發(fā)生差向異構生成L-苦杏仁苷，作用機制與麻黃生物堿共軛雙鍵和離子誘發(fā)苦杏仁苷α活潑氫失去進而發(fā)生異構化有關[20]。見表3。

表3 麻黃-杏仁藥對配伍后化學成分的變化

3.3 麻黃-杏仁配伍藥理作用

麻黃-杏仁不同比例配伍均有急性毒性拮抗作用，作用機制與藥對水提物中苦杏仁苷的立體選擇性代謝有關。麻黃-杏仁藥對可相對提高苦杏仁苷和野櫻苷的生物利用度，在止咳平喘方面具有協(xié)同作用；對其代謝產物野櫻苷的組織相應分布及代謝水平具有較好的抑制作用，能夠在氫氰酸產生過程進行阻斷。兩藥配伍，相使之中亦有相殺，能夠實現宣降相宜、互制其偏的減毒增效作用[21]。

3.3.1 平 喘

麻黃-杏仁藥對具有平喘功效的主要物質基礎為去甲基麻黃堿、偽麻黃堿、甲基麻黃堿和苦杏仁苷，其作用機制與各效應成分雙向調節(jié)氣道舒張、收縮功能和改變白細胞介素-4、白細胞介素-2、腫瘤壞死因子-α含量等有關[22]。周開放等[23]研究了麻黃-苦杏仁藥對減輕大鼠氣道損傷的物質基礎，發(fā)現該藥對延長引喘潛伏期和修復氣道損傷的主要物質基礎為麻黃堿、偽麻黃堿、甲基麻黃堿和苦杏仁苷，而減少一氧化氮合酶和內皮素-1含量、抑制表皮生長因子生成、維持較低水平一氧化氮/內皮素的主要有效成分為甲基麻黃堿，證實了麻黃為藥對的主要藥味，苦杏仁輔助其修復氣道損傷，其中麻杏藥對1∶1配比治療效果最佳。許照等[24]研究麻黃-杏仁藥對對大鼠氣道上皮細胞損傷的保護作用，發(fā)現該藥對治療哮喘的作用機制可能與減輕氣道上皮損傷、抑制氣道重塑有關。

3.3.2 祛痰止咳

配伍后的麻黃和杏仁的祛痰及止咳作用更優(yōu)，其中麻黃-杏仁配比(1∶1，1∶0.5)增效作用較為明顯[25]。

3.3.3 小兒過敏性鼻炎

熊磊采用麻黃-杏仁藥對治療小兒過敏性鼻炎，認為麻黃有較強的宣通肺竅之功，是治療風寒型鼻炎要藥[26]。

3.3.4 小兒毛細支氣管炎

俞景茂教授采用麻黃-杏仁藥對治療小兒毛細支氣管炎，認為麻黃所含麻黃堿可以緩解支氣管平滑肌痙攣，其揮發(fā)油提取物具有抗炎作用；苦杏仁苷水解產生的氫氰酸與苯甲醛可抑制呼吸中樞，從而達到鎮(zhèn)咳平喘的目的。以上兩味藥可隨癥配伍使用[27]。

4 寒熱相制之麻黃與生石膏

4.1 傳統(tǒng)功效運用

麻杏甘石湯最先見于《傷寒論》，以麻黃為君，石膏為臣，意在以麻黃之辛溫，透邪外出，并宣肺平喘，重用石膏之大寒以清瀉肺金實熱，使肺熱外得麻黃之辛以發(fā)之，內得石膏之大寒以清之。此所謂外透內清，表里并解矣。兩藥相伍，寒溫并用，辛散其外，甘寒內清，表里同治。

4.2 麻黃-石膏配伍比例和化學成分的變化

梁艷妮等[28]通過分析麻黃-石膏藥對不同比例配伍(1∶1,1∶2,1∶4)主要成分溶出量的影響，發(fā)現該藥對會抑制麻黃及石膏中Ca2+溶出，提高微量金屬離子析出。麻黃和石膏以1∶2比例配伍對麻黃堿及偽麻黃堿的溶出具有抑制作用，以1∶4比例配伍能促進其溶出，但溶出量不增加。對麻黃與石膏配伍后有效成分溶出量影響的是石膏中的微量元素而非Ca2+。見表4。

表4 麻黃-石膏藥對不同配比微量金屬元素的變化

4.3 麻黃-石膏配伍藥理作用

麻黃-石膏配伍后，石膏可提高偽麻黃堿的達峰濃度，延長甲基麻黃堿的體內滯留時間，從而實現對麻黃平喘的增效作用，對去甲基麻黃堿和麻黃堿的減毒作用，驗證了麻黃與石膏合用相反之中寓相輔的配伍原則[29]。替代石膏與麻黃配伍，退熱及抗炎作用不佳，表明麻黃、石膏配伍共煎過程中，藥對中微量金屬離子與相應主要成分形成某種穩(wěn)定或者不穩(wěn)定的絡合物，實現了協(xié)同增效[30]。

4.3.1 解 熱

麻黃-石膏藥對按一定比例(1∶1,1∶2,1∶4)配伍能改善干酵母致發(fā)熱大鼠的異常代謝狀態(tài)，干預作用與調節(jié)機體對應的物質代謝、能量代謝有關，且麻黃-石膏藥對以1∶2比例配伍的解熱作用最佳，持續(xù)時間最長，兩者具有協(xié)同增效的作用[30]。

4.3.2 平 喘

麻黃-石膏藥對以1∶2比例配伍時，其平喘作用最強，優(yōu)于同等劑量下的單味麻黃或石膏[30]。

4.3.3 肺熱咳喘

1∶5比例的麻黃-石膏藥對可明顯改善肺熱咳喘證肺炎患者的臨床癥狀，作用機制與降低炎性反應狀態(tài)、改善肺通氣功能有關[31]，對支氣管哮喘急性發(fā)作期有良效。

4.3.4 小兒遺尿

以麻黃和石膏為主藥的麻杏甘石湯專疏肺郁，宣泄氣機，提壺揭蓋，開郁利水，助膀胱氣化而尿頻自止，可以用來治療小兒遺尿，作用機制與麻黃興奮大腦皮質和皮下中樞神經、增加膀胱肌肉張力有關[32]。

5 散補兼施之麻黃與甘草

5.1 傳統(tǒng)功效運用

麻黃-甘草藥對的配伍最早見于《金匱要略·水氣病脈證并治》中，名甘草麻黃湯，治“里水”；后世駱龍吉的《內經拾遺方論》中，名麻黃甘草湯，宣肺利水，治“寒客皮膚，令人膚脹”?！饵S帝內經》治水腫之法，所謂“開鬼門”也。肺主肅降，為水之上源，有通調水道、下輸膀胱之能。兩藥合用，宣肺解表，平喘利水，祛痰止咳，用于治療風水腫脹、小便不利、咳嗽氣喘等癥。

5.2 麻黃-甘草配伍比例和化學成分的變化

趙杰[33]研究了不同配比(12∶3，12∶6，12∶12)麻黃-甘草水煎液中各化學成分含量的變化，以物質基礎變化來闡述藥理效應變化，結果顯示：隨著甘草用量的增加，麻黃中的麻黃堿、偽麻黃堿、去甲基麻黃堿、去甲基偽麻黃堿和甲基麻黃堿，以及甘草中的甘草酸及甘草苷含量均下降，以麻黃-甘草藥對12∶12配比時各化學成分下降最為明顯。

5.3 麻黃-甘草配伍藥理作用

麻黃和甘草配伍能夠提高去甲基麻黃堿、麻黃堿和偽麻黃堿在體內的吸收及分布，較好地實現動物模型組織中麻黃類生物堿的積累，發(fā)揮減毒、增效之功效。麻黃-甘草以12∶6配比可提高麻黃類生物堿的相應生物利用度，提升藥物療效，增強藥理作用，此配比恰為甘草麻黃湯中麻黃-甘草的藥對配比；麻黃-甘草以12∶3配比側重于減毒，以12∶6和12∶12配比則側重于增效，與甘草調和諸藥不謀而合[34]。另外，麻黃與甘草配伍以后，產生沉淀，能夠抑制彼此有效成分的溶出，可能與甘草中的有機酸和麻黃中的生物堿之間產生化學反應，進而生成一種難溶于水的化合物有關[35]。

5.3.1 抗 炎

麻黃-甘草按12∶6配比具有較好的抗炎藥理活性，兩者有協(xié)同作用。麻黃與甘草配伍能夠抑制脂多糖誘導的小鼠單核巨噬細胞系RAW264.7細胞炎癥，機制可能與抑制巨噬細胞向經典活化型方向偏移、減少一氧化氮及腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的分泌有關[36]；麻黃-甘草藥對抗急性炎癥作用機制與抑制炎癥介質的釋放有關，抗慢性炎癥作用機制與抑制細胞增殖有關[37]。

5.3.2 解 毒

麻黃-甘草藥對具有的解毒作用可能與甘草酸、甘草次酸和甘草苷能夠實現在體內平均滯留時間的延長有關。甘草酸是甘草發(fā)揮解毒作用的主要成分[38]。

5.3.3 平 喘

麻黃-甘草藥對提取物能夠通過抑制支氣管上皮間質轉化來緩解氣道的炎癥狀態(tài)，改善氣道重塑，從而發(fā)揮對過敏性哮喘的治療作用[39]。

5.3.4 利 尿

麻黃-甘草藥對利尿的作用機制與能促進K+排泄、抑制Na+排泄有關[37]。

5.3.5 抗過敏

麻黃-甘草藥對可能通過下調輔助型T細胞2，糾正輔助型T細胞1/輔助型T細胞2平衡來緩解過敏性疾病[40]。麻黃-甘草配伍可以治療輔助型T細胞2型變應性接觸性皮炎，具有抑制過敏性炎癥的作用，作用機制可能與減少胸腺基質淋巴細胞生成素的分泌有關[41]。

5.3.6 調節(jié)免疫

麻黃-甘草藥對及其單體的免疫調節(jié)的作用機制與促進靜息和活化狀態(tài)的脾細胞增殖、調節(jié)T細胞1/輔助型T細胞2平衡有關[42]。

5.3.7 抗水腫

麻黃-甘草藥對治療水腫的10個蛋白靶點主要通過調節(jié)血管內皮生長因子信號通路和血管內皮細胞遷移來發(fā)揮作用；PI3K-Akt信號通路、腫瘤壞死因子信號通路、Ras信號通路、絲裂原活化蛋白激酶信號通路對治療水腫也發(fā)揮了重要作用[43]。

6 討 論

本文歸納總結了有關麻黃的常用5個藥對對有效成分產生的影響、具有的傳統(tǒng)功效及藥理作用，發(fā)現藥對按比例配伍后，有效成分會發(fā)生一定程度的變化，進而實現減毒、增效的作用。①麻黃-桂枝進行配伍后，能顯著提高桂皮醛和桂皮醇的生物利用度，強化麻黃類生物堿較好地分布在肺組織中；②麻黃-附子依據不同的比例進行配伍，可有效抑制溶出兩者的有效成分，提升麻黃生物堿和苯甲酰烏頭原堿的生物利用度，新生成酯型生物堿；③麻黃-杏仁配伍后，苦杏仁苷含量增加，在堿性條件下發(fā)生差向異構生成L-苦杏仁苷；④麻黃-石膏配伍后，石膏中的微量元素影響有效成分溶出量；⑤麻黃-甘草以12∶6配比可提高麻黃類生物堿的生物利用度，提高藥物的療效。麻黃在藥對不同的配伍環(huán)境中能夠發(fā)揮相應的功效，實現相應的藥理作用。其中，麻黃-桂枝藥對中，麻黃解表，散風寒，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗感冒、保護神經元的作用；麻黃-附子藥對中，麻黃解表溫陽，具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用；麻黃-杏仁藥對中，麻黃宣肺止咳平喘，具有祛痰、平喘作用，對小兒過敏性鼻炎和毛細支氣管炎有療效；麻黃-石膏藥對中，麻黃瀉肺熱，止咳喘，具有解熱、平喘作用，還可以治療小兒遺尿；麻黃-甘草藥對中，麻黃宣肺解表，平喘利水，祛痰止咳，具有抗炎、平喘、解毒和利尿作用，還可以調節(jié)免疫和抗水腫。

目前，有關麻黃藥對方面的研究不多，也不深入，其他相關的常用藥對如麻黃-白果、麻黃-白術、麻黃-五味子等缺乏相關研究；此外，配伍后，協(xié)同增效方面的作用機制尚需深入研究。麻黃其他藥對相應化學成分、配伍的物質基礎，以及配伍后化學成分的變化機制尚不明確，需要進行多角度、深層次的探討。