張富勇，宿懷予

（德陽市人民醫(yī)院 藥劑科，四川 德陽 618000）

0 引言

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是以脂類物質(zhì)在肝組織異常蓄積為主要特征的多病因類型疾病[1]。而普遍存在于2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）中的胰島素抵抗與NAFLD 密切相關(guān)。研究顯示，超過80%的T2DM 患者合并有脂肪肝，尤其是非酒精性脂肪肝[2]，故NAFLD 逐漸成為2 型糖尿病預(yù)防和控制的目標(biāo)。目前主要治療策略為生活方式干預(yù)和藥物治療，包括降糖藥物，降脂藥和抗氧化劑[3]。噻唑烷酮類藥物在該病的應(yīng)用廣泛但治療過程中常伴隨體重增加[4]。而對NAFLD 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)的二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)處于高水平狀態(tài)，采用DPP-4 抑制劑對糖尿病合并NAFLD 患者進(jìn)行治療正逐漸成為新的熱門。有研究表明DPP-4 抑制劑對糖尿病合并NAFLD 患者的肝纖維化及肝功能有一定改善作用[5]。而目前尚無關(guān)于DPP-4 抑制劑用于治療T2DM 合并NAFLD 患者的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文收集有關(guān)DPP-4 抑制劑西格列汀用于治療T2DM 合并NAFLD 患者的相關(guān)臨床研究，對西格列汀治療該病有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價和meta 分析，以便為臨床提供更多的參考證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于西格列汀用于治療T2DM合并NAFLD 的隨機(jī)對照試驗。語種限定為英文和中文；（2）臨床診斷為2 型糖尿病合并NAFLD 并且年齡≥18 歲，患者符合世界衛(wèi)生組織（WHO）對糖尿病診斷的標(biāo)準(zhǔn)以及中華醫(yī)學(xué)會肝臟病分會撰寫的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》對NAFLD 的標(biāo)準(zhǔn)；（3）試驗組：西格列汀或西格列汀+二甲雙胍；對照組：安慰劑或二甲雙胍；結(jié)局指標(biāo)至少應(yīng)該有下列其中一項：①糖代謝指標(biāo)：糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）；②肝功能指標(biāo)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）；③脂代謝指標(biāo)：甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）；④體重指數(shù)：BMI；⑤不良反應(yīng)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①診斷為1 型糖尿病、腎功能障礙、心血管疾病、妊娠及哺乳期患者；病毒性或自身免疫性肝患者；②文章重復(fù)發(fā)表的；③語種為非英文或非中文的；④無法獲取全文內(nèi)容的；⑤綜述類或闡述藥物機(jī)制類或動物試驗類文章；⑥研究周期過短（＜12 周）；⑦無法獲取結(jié)局指標(biāo)的有效數(shù)據(jù)。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、Medline、維 普（VIP）、中國期刊 全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2020年11 月。中文檢索詞：“DPP-4 抑制劑”、“西格列汀”、“脂肪肝”、“非酒精性脂肪肝”、“糖尿病”、“2 型糖尿病”；英文檢索詞：“dipeptidylpeptidase-4 inhibitor”、“DPP-4 inhibitor”“Sitagliptin”、“nonalcoholic fatty liver disease”、“NAFLD”、“nonalcoholic fatty liver”、“nonalcoholic steatohepatitis”、“NASH”、“T2DM”、“diabetes”。采用主題詞搭配關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

應(yīng)用Endnote X6 軟件對文章去重后，由兩名研究員獨立對文章完成篩選。篩選內(nèi)容包括第一作者、年份、地區(qū)、干預(yù)措施、患者基本特征、療程及各項觀察指標(biāo)。篩選過程中若出現(xiàn)意見分歧，則由第三名研究員對文獻(xiàn)進(jìn)行評估，共同商議直到意見達(dá)成一致。根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 推薦的偏倚評價工具[6]對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價。評價的內(nèi)容包括：①是否采用隨機(jī)序列；②是否進(jìn)行了分配方案的隱藏；③是否對受試者和研究員采用盲法；④是否對結(jié)果施盲；⑤數(shù)據(jù)是否完整；⑥是否進(jìn)行了選擇性報告結(jié)果；⑦其他偏倚來源。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Revman 5.3.0 軟件進(jìn)行Meta 統(tǒng)計分析，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）作為療效分析統(tǒng)計量。非連續(xù)性變量則采用風(fēng)險比（RR）作為效應(yīng)量，各效應(yīng)量均采用95%置信區(qū)間（CI）表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗和I2檢驗。若存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1 或I2≥50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。反之，則采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

根據(jù)檢索策略初步檢索到文獻(xiàn)357 篇，應(yīng)用Endnote X6 軟件去重后得到86 篇文獻(xiàn)，根據(jù)題目及摘要排除綜述、動物實驗、藥物機(jī)制等文獻(xiàn)后初步納入12 篇文獻(xiàn)，進(jìn)行全文閱讀后最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)7 篇。共計457 名患者。納入研究的基本資料情況見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

7 篇研究均屬于隨機(jī)對照試驗。其中2 篇為西格列汀單用，對照組使用安慰劑，5 篇為西格列汀聯(lián)用使用二甲雙胍，對照組僅用二甲雙胍。所有納入研究中患者的基線資料均無統(tǒng)計學(xué)差異。3 篇研究詳述隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，2 篇詳細(xì)描述分配隱藏方法，3 篇文獻(xiàn)記錄了退出與失訪的數(shù)據(jù)，7 篇文獻(xiàn)均描述了主要結(jié)局指標(biāo)。文獻(xiàn)質(zhì)量評估表，見表2。

表2 納入研究質(zhì)量評估表

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c

7 項研究報道了HbA1c，共計445例患者。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=87%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，meta 分析結(jié)果顯示，西格列汀可明顯改善患者HbA1c 水平,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.79,95%CI（-1.25，-0.33），P=0.0008]，見圖1。

2.3.2 胰島素抵抗

5 項研究報道了胰島素抵抗情況，共計378例患者。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.03，I2=63%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，西格列汀可明顯改善胰島素抵抗水平,差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.54,95%CI（-0.82，-0.26），P=0.0001]，見圖2。

2.3.3 肝酶水平

7 項研究均報道了ALT 與AST，各445例患者。各研究間均符合P＜0.1，I2≥50%，存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，meta 分析結(jié)果顯示，西格列汀對肝酶ALT 及ASL 無明顯改善作用,差異無統(tǒng)計學(xué)意義，[MD=-4.72,95%CI（-9.43，0.00），P=0.05，見圖3],[MD=-4,61,95%CI（-10.07，0.85），P=0.1，見圖4]。

2.3.4 BMI

7 項研究報道了BMI，共計445例患者。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.02，I2=60%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，meta 分析結(jié)果顯示，與對照組相比，西格列汀對患者的體重指數(shù)BMI 無明顯作用，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異[MD=0.14,95%CI（-0.45，0.73），P=0.65]，見圖5。

2.3.5 脂質(zhì)代謝水平

研究報道了TG，共計411例患者。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.08，I2=49%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，meta 分析結(jié)果顯示，西格列汀可明顯改善患者TG 水平,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.49,95%CI（-0.74，-0.24），P=0.0001]，見圖6。

6 項研究報道了TC，共計411例患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.51，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，meta 分析結(jié)果顯示，西格列汀不影響患者的TC 水平,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.18,95%CI（-0.39，0.03），P=0.09]，見圖7。

2.3.6 不良反應(yīng)

5 項研究報道了不良反應(yīng)，共計364例患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.88，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，meta 分析結(jié)果顯示，西格列汀的不良反應(yīng)發(fā)生情況與對照組無明顯差異[RR=1.37,95%CI（0.76，2.47），P=0.29],見圖8。

圖1 西格列汀對患者HbA1c（%）的改善效果meta 分析森林圖

圖2 西格列汀對患者HOMA-IR 的改善效果meta 分析森林圖

圖3 西格列汀對患者ALT（IU·L-1）的作用效果meta 分析森林圖

圖4 西格列汀對患者AST（IU·L-1）的作用效果meta 分析森林圖

圖5 西格列汀對患者的BMI（kg·m-2）影響情況meta 分析森林圖

圖6 西格列汀對患者的TG（mmoI·L-1）改善情況meta 分析森林圖

圖7 西格列汀對患者的TCmmoI·L-1）改善情況meta 分析森林圖

圖8 西格列汀引起的不良反應(yīng)情況meta 分析森林圖

3 討論

研究顯示約20%的糖尿病患者會受肝纖維化的影響，T2DM 患者若伴有單純性脂肪變性更容易隨著時間推移發(fā)展成為肝損傷和肝纖維化，而肝纖維化易進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化[14]。所以降糖并控制好輕度的脂肪變性很重要。近年來發(fā)現(xiàn)，NAFLD 與胰島素抵抗及肥胖密切相關(guān)，DPP-4 抑制劑，不僅對糖尿病患者血糖具有較好的控制作用，低血糖、體重增加等不良反應(yīng)發(fā)生率也低，故臨床在治療T2DM 合并NAFLD 患者時開始選用該類藥物。但目前的研究顯示DPP-4 抑制劑對T2DM 合并NAFLD 患者的治療作用各研究報道間均有差異[15]。本研究主要是對DPP-4抑制劑西格列汀用于對T2DM 合并NAFLD 患者降糖的同時對NAFLD 的安全性和有效性進(jìn)行評價。Meta分析顯示，西格列汀對HbA1c 和胰島素抵抗均有明顯的改善作用，而血糖的改善對肝內(nèi)脂肪的減少十分重要，改善胰島素抵抗也可以降低脂類物質(zhì)在肝臟的沉積[16]。Fukuhara T[17]等關(guān)于西格列汀治療T2DM 合并NAFLD 的單臂研究表明HbA1c 與肝酶AST（R=0.425,P=0.004）和ALT（R=0.455,P=0.002）亦有相關(guān)性。

肝酶指標(biāo)AST 與ALT 常被用于評判肝臟的炎性和肝臟損傷，一些研究肝臟組織學(xué)變化的實驗也用肝酶作為預(yù)測指標(biāo)。meta 分析中顯示與對照組相比，使用西格列汀后肝酶無明顯變化，提示西格列汀不會進(jìn)一步加重肝臟損傷，其結(jié)果與Deng[18-19]等的研究結(jié)果一致。Jeffrey[7-8]等研究采用H-MRS 和超聲對肝臟進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示西格列汀對減少肝臟脂肪含量無明顯效果。

肥胖是NAFLD 的高危因素之一，本次研究結(jié)果顯示西格列汀對T2DM 合并NAFLD 患者的體重指數(shù)并無明顯作用，其結(jié)果與Iwasaki T 等[17,20]的研究結(jié)果一致，都提示不會增加患者體重，降低了患者病情發(fā)展的風(fēng)險。脂類代謝紊亂是NAFLD 發(fā)病機(jī)制的主要原因之一，研究中對TG 的meta 分析表明西格列汀對兩者均有明顯改善作用，提示西格列汀可以調(diào)節(jié)患者的脂代謝紊亂，對血糖和肝臟均有一定影響。在不良反應(yīng)的結(jié)果中顯示西格列汀并不會增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，且所有研究中均沒出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

本文存在一定的局限性：①與脂肪肝有關(guān)的一些因子如脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子等因無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)無法進(jìn)行meta 分析。②文獻(xiàn)語種只涉及中文和英文，且納入的英文研究較少，大部分文獻(xiàn)質(zhì)量不高。③文獻(xiàn)檢索只搜索了公開發(fā)表的文獻(xiàn)，一些灰色文獻(xiàn)并未納入研究，導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚。④中文文獻(xiàn)現(xiàn)無單用西格列汀治療T2DM 合并NAFLD 的研究。

T2DM 合并NAFLD 增加了肝臟疾病及心血管疾病的風(fēng)險，故需要采取有效的干預(yù)措施防治疾病進(jìn)一步發(fā)展。本次meta 分析顯示西格列汀在改善血糖作用及胰島素抵抗，調(diào)節(jié)脂代謝紊亂同時不增加體重和肝酶水平，無明顯不良反應(yīng)，故用于治療T2DM 合并NAFLD 的安全性較好，可作為患者的用藥方案的選擇，但由于文獻(xiàn)語種及質(zhì)量的限制，更確切的結(jié)論還需更多高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)雙盲對照臨床試驗來進(jìn)一步驗證，為臨床用藥提供更確鑿的依據(jù)。