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        胸腺上皮細(xì)胞發(fā)育分化的信號通路研究進展①

        2021-03-29 05:27:58陳昌蓉宋銀宏三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院病原與免疫學(xué)系感染與炎癥損傷研究所宜昌443002
        中國免疫學(xué)雜志 2021年9期
        關(guān)鍵詞:胸腺分化調(diào)控

        陳昌蓉 宋銀宏(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院病原與免疫學(xué)系,感染與炎癥損傷研究所,宜昌443002)

        胸腺屬于上皮-間質(zhì)組織,分為皮質(zhì)和髓質(zhì)區(qū),內(nèi)含基質(zhì)細(xì)胞和胸腺細(xì)胞[1]。胸腺微環(huán)境為T淋巴細(xì)胞增殖、分化和選擇性發(fā)育提供了場所。胸腺上皮細(xì)胞(thymus epithelial cells,TECs)是胸腺微環(huán)境最主要成分。根據(jù)表型和定位,TECs可分為皮質(zhì)胸腺上皮細(xì)胞(cortical thymic epithelial cells,cTECs)和髓質(zhì)胸腺上皮細(xì)胞(medullary thymic epithelial cells,mTECs)[2]。隨著年齡增長,胸腺在青春期以后會出現(xiàn)退化,而TECs數(shù)量減少、功能紊亂是胸腺退化的重要因素之一,可導(dǎo)致胸腺細(xì)胞發(fā)育、增殖缺陷以及外周T細(xì)胞功能障礙[3]。T細(xì)胞衰老使老年人更容易受到感染和癌癥的影響,若能重建T細(xì)胞,將防止或逆轉(zhuǎn)與老化相關(guān)的T細(xì)胞衰竭[4]。T細(xì)胞發(fā)育過程中與TECs相互作用,并涉及許多信號通路[5]。在細(xì)胞水平上可以將與TECs發(fā)育相關(guān)的信號通路分為細(xì)胞內(nèi)信號分子核因子-κB(nuclear fac?tor kappa B,NF-κB)及其信號通路、細(xì)胞外信號分子骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,Bmp)、Wnt蛋白、音猬因子(sonic hedgehog,Shh)和成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factors,F(xiàn)GF)等及其相應(yīng)通路、其他類信號通路如視黃酸(retinoic ac?id,RA)、缺刻分子(notch)及相應(yīng)通路。研究TECs發(fā)育分化過程中涉及的重要信號通路將有助于更加全面理解胸腺微環(huán)境,為對抗胸腺退化和提高機體免疫力提供研究基礎(chǔ)。

        1 調(diào)控TECs發(fā)育分化的細(xì)胞內(nèi)信號通路

        1.1 轉(zhuǎn)錄因子 轉(zhuǎn)錄因子是高度保守的能識別DNA序列進而調(diào)控基因表達(dá)的蛋白質(zhì)[6]。在胚胎發(fā)育第11~12天,源自骨髓的淋巴樣祖細(xì)胞定植到胸腺組織,隨后進行TECs的發(fā)育及分化[7]。第三咽囊TECs發(fā)育早期受到1組轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié),其中主要包含同源盒基因3(homeotic genes 3,Hoxa3)、配對盒基因1/9(paired box genes 1/9,Pax1/9)、眼缺失基因(eyes absent gene,Eya1)、Six1/4(six gene 1/4)和T-盒轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子1(T-box transcription factor,Tbx1)[8-10]。在胚胎或出生后個體的胸腺中,叉頭框轉(zhuǎn)錄因子(forkhead box)家族成員中的Foxn1在TECs發(fā)育階段中最為重要[11]。各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控Foxn1的表達(dá)及TECs的增殖、發(fā)育及分化。

        1.2 NF-κB NF-κB家族包括NF-κB1(p105)、NFκB2(p100)、網(wǎng)狀內(nèi)皮增生病毒致癌基因同源物A(reticuloendotheliosis viral oncogene homolog A,Re?lA)、RelB和c-Rel,這些轉(zhuǎn)錄因子形成同源和異源NF-κB/Rel二聚體,參與炎癥、應(yīng)激反應(yīng)、淋巴器官發(fā)育等不同的生物學(xué)過程[12]。當(dāng)細(xì)胞處于靜息狀態(tài)時,κB抑制性蛋白(inhibitor of kappa-B,IκB)與NFκB/Rel二聚體結(jié)合組成異源多聚體,以無活性形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。在經(jīng)典NF-κB信號通路中,多種刺激物可以激活I(lǐng)κB激酶(inhibitor of kappa B kinas?es,IKKs),使IκB磷酸化,并通過泛素-蛋白酶體途徑降解,引起NF-κB1/RelA和NF-κB1/c-Rel異源二聚體的核易位以啟動靶基因表達(dá)。而腫瘤壞死因子受體超家族(tumor necrosis factor receptor,TNFR)和經(jīng)典NF-κB信號通路能共同激活非經(jīng)典NF-κB通路。TNFR家族成員包括淋巴毒素β受體(lymphotoxinβ receptor,LTβR)、CD40和核因子κB受體活化子(re?ceptor activator of nuclear factor-κB,RANK)。當(dāng)這些受體分子接受相應(yīng)信號分子時,可以將信號轉(zhuǎn)給接頭蛋白TNF受體相關(guān)因子(TNF receptor associated factor,TRAF),TRAF隨后激活NF-κB誘導(dǎo)激酶(nu?clear factor kappa Binducing kinase,NIK),活化后的NIK可以激活I(lǐng)KKα二聚體[13]。IKKα二聚體將NFκB2(p100)的羧基端殘基磷酸化后導(dǎo)致NF-κB2(p100)泛素化,進而通過蛋白酶體加工成NF-κB2/p52并轉(zhuǎn)運入胞核,啟動細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)、原癌基因(c-myc)等目的基因表達(dá)。

        mTECs發(fā)育依賴于經(jīng)典NF-κB途徑,RelA、c-Rel激活后能直接調(diào)控RelB的表達(dá),并最終調(diào)控mTECs分化;若TECs中的RelB完全失活,則導(dǎo)致機體的自身免疫疾?。?]。在胚胎發(fā)育過程中,mTECs祖細(xì)胞接受LTβR信號傳導(dǎo),激活非經(jīng)典NF-κB途徑 后RANK表 達(dá) 上 調(diào)[11,14]。RANK與 其 配 體(RANK ligand,RANKL)結(jié)合后,能刺激TECs增殖[15]。RIEMANN等人[16]揭示了經(jīng)典和非經(jīng)典NFκB通路之間建立mTECs自身免疫耐受的串?dāng)_機制,主要是通過誘導(dǎo)RelB的表達(dá),共同作用并調(diào)控TECs的發(fā)育成熟,確保誘導(dǎo)T細(xì)胞的自身耐受。

        1.3 組蛋白去乙酰化酶3 組蛋白去乙?;?(histone deacetylase 3,HDAC3)屬于Ⅰ類組蛋白去乙?;?,具有調(diào)控染色質(zhì)重塑和基因表達(dá)的作用[17]。mTECs分化需要HDAC3的參與。GOLD?FARB等人[18]通過RNA測序發(fā)現(xiàn),TECs及各個亞群都高表達(dá)HDAC3,當(dāng)條件性敲除TECs中的HDAC3后,mTECs幾乎完全消失。根據(jù)qPCR結(jié)果,依賴于HDAC3特異轉(zhuǎn)錄因子包括Pou2f3(pou class 2 ho?meobox 3)、神經(jīng)母細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)移因子(achaetescute complex homologue 1,AscL1)、FEZ家族鋅指蛋白2(FEZ family zinc finger 2,F(xiàn)ezf2)、Ehf(extended hartree-fock)和SpiB。此研究證實了HDAC3是調(diào)控TECs分化的強有力的轉(zhuǎn)錄因子。

        1.4 轉(zhuǎn)錄激活子3 新生鼠的胸腺髓質(zhì)區(qū)形成胰島樣結(jié)構(gòu),隨著時間增長,在出生幾周后融合成1個連續(xù)的結(jié)構(gòu)。除上述NF-κB信號參與mTECs發(fā)育以外,SATOH等[19]使用條件基因敲除鼠模型去除TECs中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3(signal transduc?er and activator of transcription 3,Stat3),證實Stat3介導(dǎo)的信號決定了髓質(zhì)的結(jié)構(gòu)從而決定了出生后髓質(zhì)區(qū)的大小。

        由以上可知,經(jīng)典以及非經(jīng)典NF-κB信號均能調(diào)控mTECs的發(fā)育。除了NF-κB信號以外,還有HDAC3和Stat3信號也能調(diào)控mTECs的發(fā)育。HDAC3是獨立于NF-κB信號來參與mTECs的整個發(fā)育過程,此外Stat3信號是新生鼠mTECs發(fā)育所必需的。

        2 調(diào)控TECs發(fā)育分化的細(xì)胞外信號分子及其通路

        2.1 Bmp信號 Bmp是轉(zhuǎn)化生長因子-β(transform?ing growth factor-β,TGF-β)超家族成員,在多種器官的形成和維持中發(fā)揮重要作用。Bmp信號通路主要由配體家族、受體以及下游信號分子Smads蛋白組成[20]。Bmp信號是由2個Ⅰ型Bmp受體和2個Ⅱ型Bmp受體組成的多聚體復(fù)合物傳遞,其中Ⅰ型和Ⅱ型Bmp受體是具有胞內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的單次跨膜蛋白。配體家族按照發(fā)現(xiàn)的時間順序分為Bmp、生長分化因子(growth differentiation factor,GDF)、TGF、激活素(Activins)、Nodal和抗繆勒氏管激素(anti-mullerian hormone,AMH),這些分子總稱為TGF-β超家族[21]。Smads是強有力的調(diào)控因子,其本身轉(zhuǎn)錄能力較弱,但卻能通過染色質(zhì)重塑和組織特異性機制轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。配體結(jié)合受體后,Ⅱ型Bmp受體磷酸化Ⅰ型受體,激活后的Ⅰ型受體招募并磷酸化受體調(diào)控Smads蛋白(receptor-regulat?ed smads,R-Smads)、Smad2和Smad3,進 而通過Smad蛋白將細(xì)胞表面的信號轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核,從而調(diào)控如Foxn1等靶基因表達(dá)[20]。

        Bmp信號在TECs發(fā)育最早階段起重要作用[22]。體外分析Bmp4對胎兒胸腺器官培養(yǎng)物(fetal thymic organ culture,F(xiàn)TOC)中胸腺細(xì)胞發(fā)育的影響,結(jié)果表明Bmp可阻滯胸腺細(xì)胞早期發(fā)育[23]。SWANN等人[24]使用Foxn1:Noggin轉(zhuǎn)基因小鼠模型,通過去除間質(zhì)區(qū)的Bmp信號后導(dǎo)致Foxn1在咽上皮細(xì)胞中的表達(dá)缺失,從而減少了胸腺中的功能性TECs的數(shù)量。該實驗說明了胸腺生成早期階段的復(fù)雜性,并表明了Bmp信號與Foxn1協(xié)同作用決定了有功能活性的TECs數(shù)量。盡管了解到在胸腺發(fā)育過程中,Bmp4下游關(guān)鍵靶基因是Foxn1,但對于如何啟動Foxn1以及后續(xù)的TECs發(fā)育過程還尚無報道。

        由以上研究可知,Bmp信號通路不僅在胸腺細(xì)胞發(fā)育早期階段起作用,并且在TECs發(fā)育最早階段也同樣發(fā)揮重要作用。Bmp信號通路通過Foxn1靶基因調(diào)控TECs發(fā)育,但對于信號通路上下游具體的分子機制仍有待深入研究。

        2.2 Wnt信號 Wnt蛋白是一類分泌型的糖蛋白,在胸腺內(nèi)由TECs分泌,Wnt信號在動物胚胎的器官發(fā)育、組織再生和其他生理過程中發(fā)揮重要作用[25]。Wnt信號通路主要成員有分泌蛋白Wnt家族、跨膜受體Frizzled家族、糖原合酶激酶3β(glyco?gen synthase kinase,GSK3β)、軸蛋白(Axin)、結(jié)腸腺瘤性息肉蛋白(adenomaous polyposis coli,APC)、β-連環(huán)蛋白(β-Catenin)、以及T細(xì)胞因子(T-cell fac?tor,TCF)[26]。研究最多的是經(jīng)典Wnt信號通路,β-Catenin是此信號通路的關(guān)鍵蛋白。在沒有Wnt信號時,位于胞質(zhì)中的β-Catenin被Axin-APC-GSK3β形成的巨大蛋白復(fù)合體捕獲并被降解。當(dāng)Wnt與受體Frizzled和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6結(jié)合后,引起一系列下游級聯(lián)反應(yīng),β-Catenin從Axin-APC-GSK3β降解復(fù)合物中釋放并積累于細(xì)胞質(zhì)中,然后進入細(xì)胞核與TCF結(jié)合,從而激活下游Foxn1、c-myc、Cycin D1等靶基因的轉(zhuǎn)錄[27]。

        與Bmp信號不同,Wnt信號主要促進了TECs后期階段的發(fā)育[22]。HEINONEN等人[26]使用常規(guī)和突變小鼠模型,研究了Wnt4信號如何通過依賴于TECs機制調(diào)控胸腺的穩(wěn)態(tài),結(jié)果發(fā)現(xiàn),Wnt4通過促進TECs及胸腺祖細(xì)胞的增殖來調(diào)控胸腺細(xì)胞的組成。LIANG、OSADA等[28-29]也報道,條件性基因敲除TECs中的β-Catenin或者過表達(dá)Wnt抑制劑都會導(dǎo)致胸腺萎縮。

        由以上研究可知,Wnt信號通路在TECs發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。如果阻斷該信號通路中關(guān)鍵的靶基因,那么胸腺的發(fā)育將受損。

        2.3 Shh信號 哺乳動物刺猬因子(hedgehog,Hh)家族成員包括Shh、印度刺猬因子(indian hedgehog,Ihh)和沙漠刺猬因子(desert hedgehog,Dhh),它們共享同1個信號通路,廣泛參與胚胎發(fā)育分化多個過程[30]。Shh信號主要由分泌型Shh配體、補綴同源物1(patched homolog,Ptch1)、平滑同源物(smoothened homolog,Smo)及下游的轉(zhuǎn)錄因子神經(jīng)膠質(zhì)瘤關(guān)聯(lián)癌基因同源物(glioma associated oncogene homolog,Gli)組成[31]。當(dāng)Hh蛋白與其細(xì)胞表面受體Ptch1結(jié)合后,即可解除正常情況下Ptch1對Smo的抑制,隨后,Smo進入細(xì)胞,信號通路的末端是Gli1、Gli2和Gli3轉(zhuǎn)錄因子,進而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。Hh信號通路激活時,Gli2和Gli3能激活靶基因轉(zhuǎn)錄,當(dāng)Hh信號通路失活時,Gli2和Gli3則阻止靶基因轉(zhuǎn)錄。

        Shh信號在胸腺中表達(dá)后能調(diào)節(jié)T細(xì)胞的發(fā)育,但對TECs的發(fā)育分化作用不明確。SALDNA等人[31]用Gli-綠色熒光蛋白轉(zhuǎn)基因報告小鼠模型,探討了胎兒和成年期胸腺中的Shh信號通路對TECs發(fā)育分化的影響。結(jié)果表明,Hh信號通路在胎兒和成年胸腺的TEC中均有表達(dá)并且轉(zhuǎn)錄活躍;如果胎兒胸腺的TECs缺失Shh信號,則TECs數(shù)量減少、mTECs相對于cTECs數(shù)量也明顯減少,并且cTECs和mTECs中的主要組織相容性復(fù)合物(major histo?compatibility complex,MHC)的表達(dá)均增加;Shh-/-、ShhcoKO以及Gli3-/-小鼠突變體條件性敲除成年小鼠TECs中的Shh也會引起TEC分化發(fā)生改變以及T細(xì)胞發(fā)育的變化,導(dǎo)致TECs數(shù)量、表達(dá)自身免疫調(diào)節(jié)因子的mTECs的比例減少[31]。

        由以上研究可知,Shh信號通路在TECs內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)活躍、調(diào)控TECs尤其是mTECs的分化過程,以及調(diào)節(jié)cTECs和mTECs表面的MHCⅡ的表達(dá)。如果TECs缺失Shh,那么將引起TECs分化改變,進而使胸腺發(fā)育不良。

        2.4 FGF信號 FGF在哺乳動物中包括22種多肽,能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞遷移、增殖、分化、代謝以及神經(jīng)發(fā)育過程。根據(jù)系統(tǒng)進化分析結(jié)果,F(xiàn)GF家族在小鼠和人類中存在7個亞家族,分別為FGF1、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9、FGF11、FGF19亞家族[32]。除了FGF11亞類是作用于細(xì)胞內(nèi)以外,F(xiàn)GF能結(jié)合并激活4種跨膜酪氨酸激酶受體(FGFR1~FGFR4),引起細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng),而上皮細(xì)胞中主要表達(dá)FGFIIIb[33]。一旦FGF高親和力結(jié)合受體后,可激活不同信號通路,其中最為重要的信號通路為Ras-ERK 1/2信號通路[34]。此外,F(xiàn)GF可與其他信號分子相互作用,特別是Wnt信號,可共同參與組織再生過程。Shh和BMP同樣能和FGF相互作用控制肢體再生的過程[34]。

        TECs發(fā)育分化后需要擴增細(xì)胞數(shù)量,這有利于形成完整的胸腺微環(huán)境。FGF又稱為角質(zhì)細(xì)胞形成因 子(keratinocyte growth factor,KGF)。FGF7、FGF10由胸腺成纖維細(xì)胞分泌,它們的共同受體為FGFR2IIIb,其可促進TECs擴增而不是分化過程。ERICKSON等[35]發(fā)現(xiàn)在重組激活基因(recombina?tion activating gene,RAG)敲除的小鼠中體內(nèi)注射重組KGF可以擴大發(fā)育不良的髓質(zhì)小室,因此KGF和FGFR2IIIb信號傳導(dǎo)可以影響TECs發(fā)育和功能。另外,所有上述的BMP、Wnt、Hh和FGF細(xì)胞外信號還能在體外促進胚胎干細(xì)胞來源的內(nèi)胚層向表達(dá)Foxn1的TECs祖細(xì)胞方向分化[36-37]。

        由上述可知,F(xiàn)GF主要是能使發(fā)育分化后的TECs數(shù)量擴增,從而有利于形成穩(wěn)定的胸腺微環(huán)境。但是目前對于FGF信號通路的分子機制還有待于進一步的研究。

        3 其他信號通路

        除了上述細(xì)胞外分子和細(xì)胞內(nèi)分子及相關(guān)信號以外,非上皮組織中的其他外部信號也參與調(diào)控胚胎時期或出生后TECs發(fā)育過程。RA是調(diào)控TECs功能和胸腺生成的重要調(diào)節(jié)因子,去除TECs中RA信號后,cTEC和CD80loMHCⅡlomTECs中與上皮細(xì)胞增殖、發(fā)育與分化相關(guān)的基因表現(xiàn)出亞群特異性的改變;而且cTEC有明顯的增殖,這些改變導(dǎo)致胸腺細(xì)胞減少,幼年和成年小鼠的CD4、CD8單陽性細(xì)胞數(shù)量減少[38]。同樣,Notch信號對于各種上皮細(xì)胞類型的分化至關(guān)重要,TECs表達(dá)各種Notch受體及下游的發(fā)狀分裂相關(guān)增強子(hairy/en?hancer-of-split related with YRPW motif 1,Hey1)和Hey2靶基因,這表明激活了未成熟TECs中的Notch信號,抑制TECs分化,當(dāng)依賴于Foxn1過度激活Notch1后會嚴(yán)重?fù)p害TECs發(fā)育,并使胸腺發(fā)育異常和萎縮[18,39]。研究表明通過Foxn1.Cre介導(dǎo)經(jīng)典Notch信號通路激活Rbpj(recombining binding pro?tein suppressor of hairless)的缺失發(fā)現(xiàn)TECs數(shù)量變化不明顯,表明TECs發(fā)育后期不需要Notch信號的參與[5]。與Wnt、BMP、Shh信號不同的是,Notch信號是通過細(xì)胞與細(xì)胞間通訊發(fā)生的[40]。

        由上可知,TECs發(fā)育分化需要細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外以及其他類信號分子的參與,它們相互協(xié)調(diào)并調(diào)控TECs發(fā)育和分化,最終促進胸腺和T細(xì)胞的發(fā)育。

        4 結(jié)語

        TECs在胸腺微環(huán)境中扮演重要角色,cTECs能提供抗原對胸腺細(xì)胞進行陽性選擇獲得MHC限制性識別能力,并且mTECs表達(dá)自身抗原對胸腺細(xì)胞進一步進行陰性選擇,使其獲得中樞免疫耐受。與年齡相關(guān)的胸腺退化主要是由TECs缺陷引起的。因此,TECs可作為細(xì)胞治療的潛在有效靶點,糾正免疫紊亂及治療自身免疫性疾病,促進TECs增殖,也是恢復(fù)衰老個體的胸腺微環(huán)境、促進胸腺T細(xì)胞再生的最主要的驅(qū)動因素。盡管TECs對T細(xì)胞發(fā)育不可忽視,但是TECs及亞群的發(fā)育分化的信號通路及串?dāng)_機制還有待更深入研究。TECs發(fā)育分化的研究,也必將對臨床中胸腺再生及自身免疫病提供更多有效的治療策略。

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