王 凌，尤鴻美，潘雪銀,孟宏武,張亞飛，畢意輝,黃 成，李 俊

(安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,炎癥免疫性疾病安徽省實(shí)驗(yàn)室,安徽 合肥 230032)

1 老齡化疾病與細(xì)胞衰老

1.1 老齡化疾病在世界范圍內(nèi)，由于醫(yī)療和科學(xué)變的進(jìn)步，醫(yī)療服務(wù)的增加，以及公共衛(wèi)生政策的改變，人們的壽命更長(zhǎng)。因此，人們將越來越多的注意力集中在控制慢性病和與年齡有關(guān)的疾病上，以確保健康的衰老。衰老是生活中不可避免的部分，由于年齡增加導(dǎo)致的慢性病占全球發(fā)病率、住院率、醫(yī)療費(fèi)用和死亡率的大部分。衰老是一個(gè)復(fù)雜的生物過程，其特征是組織和器官的功能下降、結(jié)構(gòu)退化、適應(yīng)性和抵抗力降低[1]。這些疾病包括阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病，以及大多數(shù)癌癥。多年以來，老齡化已成為影響大多數(shù)慢性疾病的主要危險(xiǎn)因素，因此，現(xiàn)在人們?cè)絹碓街匾曀ダ蠈?duì)人們帶來的影響。

1.2 細(xì)胞衰老在老齡化疾病中地位隨著社會(huì)和醫(yī)療科技的發(fā)展以及我國(guó)人口平均壽命的延長(zhǎng)，我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)。大多數(shù)與年齡相關(guān)的疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥和衰老本身等都與細(xì)胞衰老密切相關(guān)。人們對(duì)衰老知之甚少，很大程度上是由于組織和器官中衰老細(xì)胞鑒定技術(shù)的限制。累積的證據(jù)表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，不同組織和器官中的衰老細(xì)胞有所積累。盡管細(xì)胞衰老不可解釋所有衰老的表型，但細(xì)胞衰老與老齡化疾病密切相關(guān)。細(xì)胞衰老是一種響應(yīng)各種應(yīng)激因素而在細(xì)胞上施加永久性增殖停滯的過程[2]。細(xì)胞衰老的特征是細(xì)胞狀態(tài)的改變，該細(xì)胞狀態(tài)的改變是由于各種刺激(例如端?？s短、激活的癌基因、氧化應(yīng)激和細(xì)胞-細(xì)胞融合)觸發(fā)的持續(xù)性DNA損傷其他潛在致癌或慢性病毒感染；代謝應(yīng)激，如高糖或活性氧；反復(fù)的細(xì)胞分裂；組織損傷信號(hào)，如細(xì)胞外DNA或蛋白質(zhì)聚集體的存在[3]。中年之后，衰老細(xì)胞在多個(gè)組織中積累，主要集中在慢性病發(fā)病機(jī)制的中心組織中。

1.2.1衰老細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中導(dǎo)致致死性心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一就是衰老。隨著年齡的增長(zhǎng)，內(nèi)皮細(xì)胞周轉(zhuǎn)率高的區(qū)域可能會(huì)越來越多的被衰老細(xì)胞簇所覆蓋。此外，血管系統(tǒng)長(zhǎng)期暴露在各種氧化負(fù)荷下，包括激活的吞噬細(xì)胞釋放的氧化代謝產(chǎn)物、修飾的脂蛋白和各種類型的活性氧(Reactive oxygen speces, ROS)，所有這些都可能加速衰老過程，而這種現(xiàn)象在發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的血管區(qū)域普遍存在[4]。

Lai等[5]利用H2O2在以人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞上建立衰老模型，以白藜蘆醇為陽(yáng)性對(duì)照藥研究三七皂苷 R1對(duì)心血管疾病的作用及作用機(jī)制。研究結(jié)果表明，三七皂苷 R1 延緩血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老的效果明顯，并可能是通過調(diào)控 miRNA34a/ SIRT1 / p53 通路延緩血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老，從而治療動(dòng)脈粥樣硬化。

1.2.2衰老細(xì)胞與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種針對(duì)關(guān)節(jié)的慢性自發(fā)性炎癥障礙。雖然類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以發(fā)生在任何年齡的個(gè)體中，但它的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而持續(xù)增長(zhǎng)。與同齡健康人相比，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者表現(xiàn)出明顯的免疫系統(tǒng)老化特征。

Chalan等[6]的研究表明，雖然衰老影響免疫系統(tǒng)的所有細(xì)胞，但T細(xì)胞似乎最為敏感。T細(xì)胞老化的一個(gè)明顯特征是CD4+，CD8+T細(xì)胞的增殖和CD28的表達(dá)缺乏。過多的DNA損傷(包括端粒侵蝕)會(huì)引起持續(xù)的損傷反應(yīng)，從而誘導(dǎo)衰老或程序性細(xì)胞死亡。而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者表現(xiàn)出了T細(xì)胞DNA損傷累積，和CD4+、CD8+T細(xì)胞的數(shù)量增加。

1.2.3衰老細(xì)胞與阿爾茨海默病 阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是老年癡呆最常見的形式。神經(jīng)性斑塊是AD大腦的病理標(biāo)志，由淀粉樣β蛋白(Aβ)多肽的細(xì)胞外聚集體和積累自溶酶體的退行性軸突組成。

Zhang等[7]發(fā)現(xiàn)，在AD患者和AD小鼠模型大腦中，少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(oligodendrocyte precursor cells，OPC)呈現(xiàn)衰老樣表型，其特征是p21/CDKN1A、p16/INK4/CDKN2A蛋白表達(dá)上調(diào)和衰老相關(guān)的β半乳糖苷酶活性增加。當(dāng)從AD小鼠斑塊環(huán)境中去除衰老細(xì)胞就能夠減少神經(jīng)炎癥，減輕Aβ負(fù)荷，并改善認(rèn)知缺陷。研究結(jié)果表明，Aβ誘導(dǎo)的OPC衰老在AD的神經(jīng)炎癥和認(rèn)知障礙中起作用，并且衰老治療具有潛在的治療意義。

2 老齡化疾病中的衰老相關(guān)分泌表型

細(xì)胞衰老有兩面性。一方面，細(xì)胞衰老可能與程序性細(xì)胞死亡為一種抗癌機(jī)制；另一方面，由于祖細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯，衰老導(dǎo)致組織修復(fù)能力的喪失和衰老細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥和基質(zhì)降解分子，即衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)。人們發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞向周圍環(huán)境釋放SASP。SASP包括各種生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)錄因子、促炎細(xì)胞因子如IL-1，IL-6，IL-8，蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶[8]。

隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體出現(xiàn)一種促炎癥反應(yīng)升高狀態(tài)，而這一現(xiàn)象被命名為炎性衰老。因此，全身性炎癥對(duì)于與衰老及衰老相關(guān)的疾病至關(guān)重要。多項(xiàng)研究表明，老年人這種無(wú)明顯感染的慢性全身性炎癥通常被稱為“發(fā)炎”表型，其主要特征是循環(huán)促炎細(xì)胞因子水平升高[9]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)炎的表型與幾種衰老相關(guān)的病理狀態(tài)之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。許多年齡相關(guān)疾病均表現(xiàn)出炎癥相關(guān)病理表現(xiàn)，如動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病，癌癥，骨關(guān)節(jié)炎等。盡管炎癥是正常修復(fù)反應(yīng)的一部分，并且對(duì)于使我們免受細(xì)菌和病毒感染以及有害的環(huán)境因素影響是必不可少的，但當(dāng)炎癥延長(zhǎng)并持續(xù)存在時(shí)，它會(huì)變得具有破壞性，而SASP就是一種伴隨哺乳動(dòng)物衰老的促炎表型。

Cavaco等[10]研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，骨關(guān)節(jié)炎變得更加普遍，促炎和分解代謝介質(zhì)，例如一氧化氮、細(xì)胞因子、前列腺素和基質(zhì)金屬蛋白酶從軟骨釋放到滑膜間隙，并且鈣晶體的存在會(huì)放大這種介體的產(chǎn)生，導(dǎo)致關(guān)節(jié)發(fā)炎和軟骨降解。Furman等[11]研究表明，衰老本身就會(huì)伴隨著血清IL-6，TNF-α和CRP水平的升高。促炎癥狀態(tài)可能是衰老的生物標(biāo)志物，老年人體內(nèi)高水平的促炎癥標(biāo)志物與大多數(shù)典型老年疾病以及多種慢性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這可能是由于衰老時(shí)，衰老細(xì)胞分泌的趨化因子作為SASP產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。Song等[12]通過研究自然衰老大鼠腦組織中MAPK /NF-κB信號(hào)通路影響及其抗炎作用，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，中樞的炎癥穩(wěn)態(tài)會(huì)逐步失調(diào)而產(chǎn)生中樞炎癥反應(yīng)，且中樞促炎因子會(huì)增加腦衰老相關(guān)退行性疾病的易感性。而淫羊藿總黃酮通過抑制炎癥反應(yīng)從而延緩大鼠腦衰老。

3 老齡化疾病中cGAS-STING通路的激活

3.1 cGAS-STING信號(hào)通路環(huán)磷酸鳥苷-腺苷合成酶(cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)是一種可以結(jié)合dsDNA的胞質(zhì)核酸傳感器。不同來源的DNA結(jié)合激活cGAS產(chǎn)生第二信使環(huán)狀環(huán)磷酸鳥苷-腺苷合成酶(cyclic GMP-AMP, cGAMP)，它與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的接頭蛋白結(jié)合。除了cGAMP以外，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、病毒脂質(zhì)體和環(huán)狀二核苷酸也可以激活STING[13]。一旦激活，STING從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到高爾基體，并招募一些激酶，如Tank結(jié)合激酶1(TANK-binding kinase 1，TBK1)和IκB激酶，它們分別磷酸化干擾素調(diào)節(jié)因子3(interferon regulatory factor 3，IRF3)和核因子κB蛋白(NF-κB)。磷酸化的IRF3二聚體移位到細(xì)胞核，激活編碼I型干擾素的基因的轉(zhuǎn)錄，如干擾素-β。而IκBα磷酸化又導(dǎo)致NF-κB轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，在那里它激活了編碼促炎細(xì)胞因子的基因的轉(zhuǎn)錄，如IL-6和TNF-α[14]。第一個(gè)將cGAS與細(xì)胞衰老聯(lián)系起來的是偶然觀察到cGAS缺陷的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞在連續(xù)傳代培養(yǎng)后很容易永生化，而野生型成纖維細(xì)胞在相同的條件下會(huì)衰老。

3.2 cGAS-STING與哈欽森·吉爾福德早衰綜合癥哈欽森·吉爾福德早衰綜合癥(Hutchinson-Gilford progeria syndrome，HGPS)是一種由截短的層蛋白A蛋白引起的過早衰老的疾病，這種蛋白導(dǎo)致細(xì)胞和器官的衰退。HGPS患者來源的成纖維細(xì)胞積累了基因組的不穩(wěn)定性，但其潛在的機(jī)制和對(duì)疾病的貢獻(xiàn)仍然知之甚少[15]。

Ray等[16]提出在這個(gè)疾病中DNA損傷是由模式識(shí)別受體(包括細(xì)胞質(zhì)DNA傳感器,cGAS/STING)感知的，導(dǎo)致NF-κB和STAT1通路的激活，這兩個(gè)通路協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞衰老。Graziano等[17]對(duì)來自4名HGPS患者的人皮膚成纖維細(xì)胞和正常成纖維細(xì)胞進(jìn)行全基因組RNAseq分析，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的早期和晚期傳代HGPS成纖維細(xì)胞與正常成纖維細(xì)胞相比干擾素/抗病毒/天然免疫類別中有近50個(gè)基因表達(dá)上調(diào)。其中孕激素的表達(dá)迅速導(dǎo)致cGAS和STING、STAT1和磷酸化形式、IRF3和干擾素刺激因子15的蛋白水平的增加。

3.3 cGAS-STING與二型糖尿病二型糖尿病(type Ⅱ diabetes mellitus，T2DM)是一種與肝臟并發(fā)癥相關(guān)的代謝性疾病。作為一種代謝性慢性疾病，在老年人中很常見。高血糖引起的內(nèi)皮功能障礙是T2DM患者糖尿病血管并發(fā)癥的先兆和起因。在高葡萄糖條件下，體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞具有延遲的繁殖和過度的細(xì)胞凋亡。動(dòng)物研究表明，T2DM可以損害內(nèi)皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮[18]。并且高血糖引起的代謝應(yīng)激和升高的游離脂肪酸已被證明抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成。然而，其潛在的機(jī)制仍然知之甚少。

Yuan等[19]利用棕櫚酸(palmitic acid，PA)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和管狀形成，通過研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)YAP或敲除MST1可阻止PA誘導(dǎo)的血管生成抑制。在上游信號(hào)的研究中發(fā)現(xiàn)PA通過誘導(dǎo)線粒體損傷抑制YAP通路。PA處理誘導(dǎo)線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)釋放到胞質(zhì)，并激活胞質(zhì)DNA傳感器cGAS-STING-IRF3信號(hào)。激活后的IRF3與MST1基因啟動(dòng)子結(jié)合，誘導(dǎo)MST1表達(dá)，導(dǎo)致MST1表達(dá)上調(diào)，YAP失活，抑制血管生成。研究結(jié)果表明，線粒體損傷和胞質(zhì)DNA傳感器cGAS-STING-IRF3信號(hào)在PA誘導(dǎo)的YAP失調(diào)和血管生成抑制中起重要作用。這一機(jī)制可能在糖尿病血管生成障礙和創(chuàng)面愈合中有一定意義。

4 cGAS-STING通過調(diào)控SASP加重衰老及老齡化疾病

DNA能夠與人類干擾素誘導(dǎo)蛋白16和cGAS結(jié)合，而與cGAS結(jié)合會(huì)導(dǎo)致STING的激活和隨后的炎癥反應(yīng)。這兩種DNA受體都能夠在感染期間感知微生物DNA，也能夠感知內(nèi)源性DNA，這些DNA可能在衰老過程中細(xì)胞死亡時(shí)釋放，因此導(dǎo)致炎癥老化。在某些情況下，衰老細(xì)胞誘導(dǎo)的SASP被認(rèn)為是許多衰老相關(guān)疾病的基礎(chǔ)[20]。我們綜述發(fā)現(xiàn)老年性疾病患者細(xì)胞表現(xiàn)出核外DNA聚集，如細(xì)胞質(zhì)染色質(zhì)片段(cytoplasmic chromatin fragments，CCF)以及mtDNA等，通過對(duì)DNA敏感的cGAS-STING途徑觸發(fā)先天免疫反應(yīng)。此外，最近發(fā)現(xiàn)，cGAS的先天免疫信號(hào)也通過分泌炎性細(xì)胞因子和趨化因子，以及涉及自身和旁分泌信號(hào)來促進(jìn)衰老。

4.1 衰老衰老是指組織和器官功能隨著時(shí)間的推移而逐漸惡化。越來越多的證據(jù)表明，隨著年齡的增加，高度受損的周期阻滯細(xì)胞的積累是某些衰老相關(guān)疾病發(fā)展的主要原因。最近的研究表明，染色體不穩(wěn)定發(fā)生在衰老細(xì)胞中，在有絲分裂過程中錯(cuò)誤的染色體分離導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)DNA的積累，有助于衰老及其SASP的建立。

Dou等[21]在多種衰老原代細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了CCF，并在各種手段觸發(fā)的衰老細(xì)胞中檢測(cè)到cGAS和STING蛋白的激活。而衰老細(xì)胞的一個(gè)重要特征就是SASP。SASP能夠招募免疫細(xì)胞，調(diào)節(jié)它們的活動(dòng)，并改變組織微環(huán)境。cGAS-STING的激活導(dǎo)致兩條下游通路：IRF3和NF-κB。研究發(fā)現(xiàn)，衰老主要通過NF-κB而不是IRF3誘導(dǎo)SASP。Lan等[22]研究表明，老年性疾病共濟(jì)失調(diào)和早衰癥的患者細(xì)胞表現(xiàn)出核外DNA聚集，通過DNA敏感的cGAS-STING途徑觸發(fā)先天免疫反應(yīng)。在衰老過程中，NF-κB是通過cGAS刺激性胞質(zhì)DNA傳感途徑被激活的，它是通過從受損的細(xì)胞核中釋放的染色質(zhì)片段的積累來響應(yīng)遺傳毒性的應(yīng)激反應(yīng)。

4.2 骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種在老年人中流行的關(guān)節(jié)疾病，是由異常的機(jī)械應(yīng)力和與衰老相關(guān)的生化因素改變引起的。OA患者表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和殘疾，并伴有關(guān)節(jié)軟骨丟失和滑膜炎癥[23]。軟骨細(xì)胞是唯一嵌入軟骨組織的細(xì)胞，調(diào)節(jié)分解代謝因子的合成，如促炎細(xì)胞因子和基質(zhì)降解酶，以及導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)分形成的合成代謝因子。

氨基端纖維連接蛋白片段(fibronectin fragment，F(xiàn)n-f)主要存在于骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者的滑液中。Hwang等[24]發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨細(xì)胞上cGAS-STING蛋白含量升高。同時(shí)在人原代軟骨細(xì)胞中加入Fn-f也能激活這一通路。cGAS和STING的敲除可抑制 Fn-f誘導(dǎo)的GM-CSF，G-CSF和IFN的表達(dá)，同時(shí)降低TBK1,干擾素調(diào)節(jié)因子3和抑制蛋白B的活性。此外，NOD2或TLR2基因敲除可抑制軟骨細(xì)胞GMCSF、GCSF和IFN的表達(dá)，并降低cGAS/STING通路的激活。研究結(jié)果表明，cGAS/STING/TBK1/IRF3通路在Fn-f誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子表達(dá)中起關(guān)鍵作用。

4.3 老年性黃斑變性老年性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是一種復(fù)雜的眼部疾病，是發(fā)達(dá)國(guó)家老年人不可逆性失明的主要原因。AMD是視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的一種慢性退行性疾病，它會(huì)導(dǎo)致從早期(中等大小的玻璃體和視網(wǎng)膜色素上皮異常)到晚期(新生血管性AMD和地理萎縮)的漸進(jìn)性中心視力喪失[25]。

Wu等[26]使用了青年大鼠、衰老大鼠和早期AMD大鼠3種模型，檢測(cè)了細(xì)胞衰老標(biāo)記物，細(xì)胞質(zhì)線粒體DNA含量，并在體外模型中檢測(cè)cGAS/STING及其下游依賴IRF3和NF-κB途徑相關(guān)的關(guān)鍵蛋白，細(xì)胞生長(zhǎng)因子和分泌生長(zhǎng)因子，包括IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-1和MMP-3)。研究發(fā)現(xiàn)DNA損傷，包括核損傷和線粒體DNA損傷，在衰老過程中起著重要的作用。cGAS/STING通路作為促炎因子分泌相關(guān)的重要DNA感受器，對(duì)于AMD的早期發(fā)展的一個(gè)重要的信號(hào)通路，抑制STING蛋白可能是AMD病例的一種潛在的治療策略。

4.4 亨廷頓病亨廷頓病(Huntington’s disease，HD)是一種神經(jīng)退行性疾病，而線粒體功能障礙是神經(jīng)退行性變的共同特征。神經(jīng)元mtDNA在神經(jīng)變性過程中的損傷是ROS產(chǎn)生和DNA損傷的結(jié)果[27]。線粒體膜電位的降低和線粒體膜通透性的增加使mtDNA釋放到胞質(zhì)。褪黑激素是一種神經(jīng)保護(hù)激素，是一種有效的自由基清除劑，可抵抗mHTT介導(dǎo)的神經(jīng)毒性，在神經(jīng)元中，褪黑素僅在線粒體基質(zhì)中合成，從而阻止了ROS的積累。但是隨著年齡的增長(zhǎng)和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生褪黑色素不斷減少。

Jauhari等[28]認(rèn)為，褪黑素水平不足會(huì)破壞線粒體的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致線粒體DNA的釋放和胞質(zhì)DNA介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的激活，故作者選用了褪黑素缺乏芳香胺N-乙?；D(zhuǎn)移酶基因敲除小鼠并，通過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其大腦和原代大腦皮層神經(jīng)元線粒體氧化應(yīng)激增加，線粒體膜電位降低，mtDNA釋放增加，而胞質(zhì)mtDNA激活cGAS/STING/IRF3通路，刺激炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

4.5 其他老齡化疾病Harding等[29]研究表明，高度受損的細(xì)胞周期阻滯細(xì)胞的積累是腫瘤發(fā)展的主要原因。衰老細(xì)胞中染色質(zhì)的不穩(wěn)定能夠通過cGAS-STING通路激活SASP。Luo等[20]報(bào)道了衰老細(xì)胞通過SASP參與腫瘤的發(fā)生和年齡相關(guān)的病理改變。癌癥中的cGAS-STING信號(hào)通路可通過SASP進(jìn)行調(diào)控。Takahashi等[30]發(fā)現(xiàn)，在衰老細(xì)胞中，DNase2和TREX1的表達(dá)下調(diào)，而通過阻斷這種下調(diào)阻止了衰老的肝星狀細(xì)胞中的SASP，肥胖相關(guān)的小鼠肝細(xì)胞癌發(fā)展的下降。在衰老前期的細(xì)胞中，DNase2和TREX1的表達(dá)至少部分通過E2F來維持，而與衰老相關(guān)的E2F轉(zhuǎn)錄活性的降低導(dǎo)致細(xì)胞核DNA的胞質(zhì)積聚和胞質(zhì)DNA傳感通路的異常激活，進(jìn)而通過IFN-β途徑在衰老細(xì)胞中引發(fā)SASP。

5 展望與討論

年齡是大多數(shù)慢性病的主要病因，這些慢性病占全球發(fā)病率、住院率、醫(yī)療費(fèi)用和死亡率的大部分，包括阿爾茨海默病，其他神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病，以及大多數(shù)癌癥。鑒于老齡化疾病的共同危險(xiǎn)因素，闡明衰老機(jī)制將為同時(shí)防治多種疾病帶來希望。衰老細(xì)胞由于老化而在多個(gè)組織中積累，特別是在中年之后，在慢性病發(fā)病機(jī)制的中心組織中積累。細(xì)胞由以下誘因進(jìn)入衰老：DNA損傷，代謝應(yīng)激，反復(fù)的細(xì)胞分裂，和組織損傷信號(hào)。而一些衰老細(xì)胞形成SASP，需要釋放蛋白質(zhì)、生物活性脂質(zhì)、核苷酸、胞外小泡等。通過SASP的自分泌和旁分泌效應(yīng)，衰老細(xì)胞一方面調(diào)節(jié)自身的細(xì)胞行為，另一方面也影響其微環(huán)境。

最近研究表明，由DNA片段驅(qū)動(dòng)的cGAS-STING通路刺激促進(jìn)的SASP表型主要存在于晚期衰老細(xì)胞，如果允許衰老細(xì)胞持續(xù)存在，就會(huì)促進(jìn)有害的副作用，如慢性炎癥和癌癥。因此，制定調(diào)控SASP的策略，可能會(huì)為今后年齡相關(guān)疾病的管理和健康老齡化的實(shí)施提供科學(xué)的方法。如今人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到去除衰老細(xì)胞在預(yù)防與年齡相關(guān)的疾病方面的重要性。闡明SASP誘導(dǎo)的具體分子機(jī)制，也將為減緩衰老相關(guān)的炎癥性疾病和實(shí)現(xiàn)健康長(zhǎng)壽提供重要依據(jù)。