鄧弘揚 魏豐賢 張宇浩 張浩東 徐小東（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普通外科，蘭州730000）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床上常見的炎癥疾病，在消化系統(tǒng)疾病中發(fā)病率較高，約為13～45/100 000人，常因膽道疾病和酗酒誘發(fā)［1］。胰酶被激活后引發(fā)了胰腺局部炎癥，約20%～30%的患者在大量釋放的炎癥因子及凝血因子影響下發(fā)展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），其所造成的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、器官功能障礙及各種并發(fā)癥，給患者帶來了巨大痛苦和經(jīng)濟(jì)損失甚至造成死亡［2-5］。

近年來，早期評估病情及預(yù)測預(yù)后越發(fā)引起外科和危重癥醫(yī)學(xué)的關(guān)注，一些血清學(xué)指標(biāo)的預(yù)測預(yù)后的作用在腫瘤、心血管系統(tǒng)疾病、膿毒血癥以及肺部疾病等方面已被廣泛報道［6-9］。

根據(jù)最新的2019WSESSAP指南，約20%的AP患者演變?yōu)镾AP，死亡率高達(dá)13%～35%，因此早期診斷或預(yù)測SAP的發(fā)生，并確定具有高風(fēng)險并發(fā)癥發(fā)生的患者是該病診治過程的重中之重［10］。以便指導(dǎo)醫(yī)師對高風(fēng)險SAP患者早期腹腔內(nèi)壓力監(jiān)測及重要器官功能監(jiān)測，對是否需要預(yù)防性使用抗生素的決策提供參考，對于高風(fēng)險持續(xù)性器官功能障礙（persistent organ failure，POF）患者是否需要早期有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測及重癥監(jiān)護(hù)提供依據(jù)［11］。以便在血流動力學(xué)惡化之前，早期積極的液體復(fù)蘇改善組織灌流，早期給予腸內(nèi)營養(yǎng)保護(hù)腸黏膜屏障，防止細(xì)菌移位，減少感染并發(fā)癥、器官衰竭和死亡率［12］。

自從1992年亞特蘭大AP共識的提出到2012年亞特蘭大AP分類的修訂，現(xiàn)如今已經(jīng)有多種評價系統(tǒng)來評估AP的嚴(yán)重程度，如Acute physiology and chronic health evaluationⅡ（APACHEⅡ）、modified Glasgow Prognostic Scores（mGPS）、Bedside index for severity in acute pancreatitis（BISAP）、Sequential organ failure assessment（SOFA）和Ranson criteria等［13-14］。但是以上的分類和評價標(biāo)準(zhǔn)具有一定主觀性，評估指標(biāo)較多且復(fù)雜，除BISAP的其他評分系統(tǒng)甚至需要住院觀察48 h，此外它們在評估死亡和SAP風(fēng)險方面靈敏度較低［15］。盡管C反應(yīng)蛋白被許多研究稱是預(yù)測AP嚴(yán)重程度及胰腺壞死的金標(biāo)準(zhǔn)，但其濃度在起病第3天才達(dá)到峰值，起病48 h后才有預(yù)測價值［10，16］。因此需要新的更為簡便、快捷、靈敏度更高的AP評價指標(biāo)幫助評估早期病情和預(yù)測預(yù)后。

近年來，有研究表明紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）、血小板平均體積（mean platelet volume，MPV）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutroplil-lymphocyte ratio，NLR）、血小板-淋巴細(xì)胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）以及抵抗素等血清學(xué)指標(biāo)與AP病情嚴(yán)重程度發(fā)展及預(yù)后具有相關(guān)性［17-21］。本文就該血清學(xué)指標(biāo)對AP病情發(fā)展和預(yù)后的預(yù)測作用進(jìn)行綜述。

1 RDW

RDW作為一種常規(guī)的血液學(xué)指標(biāo)用來反映紅細(xì)胞體積異質(zhì)性，通常用于貧血的鑒別診斷。近期研究證明，RDW的增加反映了紅細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的失調(diào)、紅細(xì)胞再生能力受損和紅細(xì)胞的非正常死亡，都與代謝異常有關(guān)，例如端粒長度縮短、氧化應(yīng)激、炎癥、血脂異常等［22］。炎癥通過損傷細(xì)胞膜和增加氧化應(yīng)激，抑制促紅細(xì)胞生成素和紅細(xì)胞的生成［23］。GOYAL等［24］的一項關(guān)于入院時RDW預(yù)測AP預(yù)后回顧性研究的薈萃分析，該結(jié)果支持RDW作為鑒別高死亡風(fēng)險的AP患者的標(biāo)記物。HU等［25］利用公共臨床數(shù)據(jù)庫MIMICⅡ進(jìn)行了回顧性分析，單因素Logistic分析表明RDW與醫(yī)院死亡率顯著相關(guān)，在與SOFA和SAPSI進(jìn)行的多因素Logistic分析證實了 該 結(jié) 論（OR為1.526，95%CI：1.004～2.317）。ZHOU等［20］招募406例AP患者進(jìn)行了回顧性分析，ROC曲線分析表明在用于預(yù)測SAP的指標(biāo)和評分標(biāo)準(zhǔn)中BISAP評分具有最高值的曲線下面積（area under the curve，AUC）=0.841，在Logistic回歸模型中，RDW（OR=7.361）和紅細(xì)胞比容（OR=0.329）是預(yù)測死亡率的獨立危險因素，NLR、PLR、RDW和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）對SAP和死亡率均有預(yù)測作用，其中RDW的預(yù)測作用最強?？傊?，現(xiàn)有的研究支持RDW作為SAP和死亡的預(yù)測指標(biāo)。

2 MPV

MPV是血常規(guī)中測量的血小板平均大小的指標(biāo)。生理情況下，MPV與血小板計數(shù)（platelet count，PLT）成反比，其與止血活動和血小板數(shù)量相關(guān)，也就意味著血小板產(chǎn)量增加，平均體積就會減小。在病理條件下，血小板生成異常，損耗增加，以及活化因子對血小板的作用，會導(dǎo)致MPV和PLT之間的比例異常［26］。在持續(xù)炎癥中，細(xì)胞因子IL-6會刺激促血小板生成素的生成，同時IL-6會直接作用于巨核細(xì)胞，引起巨核細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)體積的增加，導(dǎo)致大量血小板生成［27］。LEI等［18］的報道稱較高的MPV與血栓形成以及炎癥性腸病、急性闌尾炎、急性膽囊炎等炎癥疾病相關(guān)，其還進(jìn)行了一項關(guān)于MPV評估AP嚴(yán)重程度的前瞻性研究，該報告稱根據(jù)2012年修訂的亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)，MPV預(yù)測SAP的敏感度為91.8%，特異度為47.4%，AUC=0.716，優(yōu)于傳統(tǒng)的白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）（AUC=0.700）和乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）（AUC=0.697）。OKUTURLAR等［28］的報道稱膽源性AP和非膽源性AP初始MPV值低于緩解值，膽源性AP初始MPV值為8.42±1.04，緩解期MPV值8.71±1.12，非膽源性AP初始MPV值8.07±1.02，緩解期MPV值8.40±1.06，2組初始MPV均低于緩解值（P=0.000 1），造成這種差異的原因可能是急性炎癥反應(yīng)。綜上，MPV在炎癥的病程變化中發(fā)揮作用，在AP發(fā)展為SAP方面，有望作為一種預(yù)測標(biāo)志物。

3 PDW

PDW是血常規(guī)中用來反應(yīng)血小板體積異質(zhì)性的指標(biāo)，它與膿毒血癥造成的器官功能障礙相關(guān)，當(dāng)PDW值增加18%稱為血小板活化，與死亡率呈現(xiàn)相關(guān)性［29］。FOGAGNOLO等［30］的報告稱PDW和MPV都是敗血癥患者90 d內(nèi)死亡的預(yù)測指標(biāo)（AUC分別為0.866和0.735）。WANG等［19］回顧性分析了135例AP患者，其中30例患者有POF，相比于非POF患者，POF患者的入院時血清PDW更高（14.88±2.24和17.60±1.96，P＜0.001）。多元回歸分析結(jié)果表明高PDW值是POF的獨立預(yù)測指標(biāo)（OR=39.42，95%CI：8.64～179.77，P＜0.001），PDW的預(yù)測閾值為16.45%，AUC=0.870，靈敏度0.867，特異度0.771。血小板和炎癥之間是相互作用的關(guān)系，血小板促進(jìn)炎癥的發(fā)展，炎癥改變血小板形態(tài)，SAP使炎癥介質(zhì)釋放，改變血小板形態(tài)表現(xiàn)為PDW值增高，同時血小板釋放的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子增加血管通透性造成液體滲出，而體液的丟失和組織間積液感染造成POF。綜上PDW對于AP患者的POF可能有預(yù)測作用。

4 NLR

2019年P(guān)ARK等［31］對702例AP患者進(jìn)行了橫斷面研究，根據(jù)ROC分析結(jié)果，相比于C反應(yīng)蛋白、肌酐值、BUN以及WBC，NLR的AUC=0.821最高，P＜0.001，靈敏度為82.7%，特異度為70%。YU等［32］回顧性分析了1 005例AP患者，結(jié)果提示NLR（OR=1.314，P＜0.001，95%CI：1.161～1.488）和BMI（OR=1.579，P=0.002，95%CI：1.195～2.314）是SAP的獨立危險因素。HUANG等［33］的報告稱NLR在區(qū)別高脂血癥型SAP的最佳臨界值為5.88，靈敏度為87%，特異度為50%，相比于WBC更敏感。KOKULU等［34］納入100例AP患者進(jìn)行了前瞻性研究，根據(jù)Ranson評分，SAP組剛?cè)朐簳r和入院第48 h的NLR值高于AP組（P＜0.01），AUC=0.81，當(dāng)NLR＞7.13時，靈敏度為87.50%，特異度為69.05%。總之，NLR值與SAP相關(guān)，且可以作為早期預(yù)測AP患者嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

5 PLR

2018年C HO等［35］對134例膽源性患者和109例酒精性AP患者進(jìn)行前瞻性研究，評估POF的預(yù)測能力方面，對于所有的AP患者，NLR和PLR對于POF的預(yù)測作用無統(tǒng)計學(xué)意義，而對于膽源性AP組，NLR和PLR的預(yù)測作用優(yōu)于C反應(yīng)蛋白，其中PLR-AUC=0.638，95%CI：0.53～0.75，PLR的預(yù)測閾值為229.1，敏感度和特異度分別為70.4%和52.3%；而在酒精性AP組，PLR和NLR的預(yù)測作用無統(tǒng)計學(xué)意義。KAPLAN等［36］的報道稱，PLR在AP患者中與Ranson，亞特蘭大分類，BISAP評分呈正相關(guān)，血肌酐、BUN、C反應(yīng)蛋白和血細(xì)胞沉降速率與PLR＞342.31呈正相關(guān)，靈敏度和特異度分別為73.3%和99.2%；在預(yù)測生存率方面，經(jīng)過ROC分析得知PLR聯(lián)合NLR組合具有最高值的AUC（0.895），是預(yù)測死亡率的獨立危險因素，具有與其他預(yù)測AP患者預(yù)后評分標(biāo)準(zhǔn)相近的作用。ILHAN等［37］對14例妊娠期AP患者和30例健康孕婦進(jìn)行了研究，相比于健康組，AP組的NLR顯著升高差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.00），ROC分析得知NLR對AP有顯著的預(yù)測效果（R2=0.842，P＜0.001），如果把NLR的預(yù)測閾值選為4.103 0，則靈敏度和特異度分別為71.4%和100.0%。因此NLR可以作為AP患者早期病情評估的標(biāo)志物，也可以作為預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)。

6 抵抗素及其他脂肪因子

抵抗素是最近發(fā)現(xiàn)的一種由脂肪細(xì)胞分泌的肽類激素，與胰島素抵抗、肥胖以及炎癥相關(guān)。一項前瞻性觀察研究中，起病第3天抵抗素指標(biāo)比C反應(yīng)蛋白或WBC可以預(yù)測SAP，比C反應(yīng)蛋白更好地預(yù)測胰腺壞死［21］。另一項包含90例患者的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素在預(yù)測POF方面的準(zhǔn)確性與APACHEⅡ評分相似，AUC分別為0.72和0.75［38］。脂肪因子是白色脂肪組織及胰周脂肪組織產(chǎn)生的細(xì)胞因子，與抵抗素類似的脂肪因子還有瘦素（leptin）、脂聯(lián)素（adiponectin）、visfatin等，但它們的預(yù)測價值較少被研究［16］。在AP的病理機制中，胰腺周圍脂肪組織壞死造成大量細(xì)胞因子釋放。因此與脂肪細(xì)胞相關(guān)的指標(biāo)變化有可能是AP臨床進(jìn)展的重要預(yù)測指標(biāo)［38］。

7 小結(jié)與展望

近些年圍繞AP進(jìn)行的預(yù)測因子的探索大多是回顧性的隊列研究及病例對照研究，樣本量較小，且現(xiàn)有研究結(jié)果之間尚存在爭議，同樣缺少血清學(xué)指標(biāo)之間的相互對比。下一步需要將該類高質(zhì)量的研究進(jìn)行薈萃分析，同樣需要進(jìn)一步大樣本的、前瞻性、多中心的研究來證實以上血清學(xué)指標(biāo)對AP患者病情嚴(yán)重程度的早期評價及預(yù)后預(yù)測作用，或者發(fā)現(xiàn)新的、檢測更為簡便、快捷以及高靈敏度的標(biāo)志物。此外，各種新的指標(biāo)之間需進(jìn)行對比分析，篩選最優(yōu)。總之，新的血清學(xué)指標(biāo)有望對AP的早期診斷、病情評估以及預(yù)測預(yù)后提供新的思路，降低SAP患者的死亡率，給患者帶來經(jīng)濟(jì)效益。