王少康，張笑婷，李磊，陳基快，夏新宇，許碩貴，王美堂*

1海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院急診科，上海 200433；2海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院麻醉學部，上海 200433；3海軍軍醫(yī)大學海軍醫(yī)學系衛(wèi)生毒理學教研室，上海 200433

隨著全球氣溫的不斷升高，熱射病(heat stroke，HS)的發(fā)病率亦逐年增高。HS進展十分迅速，即使是經過充分的院內治療，也難以避免嚴重后遺癥的發(fā)生，因此探尋各種預防措施以降低HS的發(fā)病率及病殘率是當前研究的重點。HS致腸道屏障破壞，促使內毒素入血，進展為系統(tǒng)性炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)及多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，是其致死的重要原因。因此，改善腸道屏障功能并提高其對高溫的耐受能力，緩解SIRS及MODS的進展可有效防護HS的發(fā)生發(fā)展。近年來有研究發(fā)現膳食補充劑(dietary supplements，DS)能提高機體對熱應激的抵抗能力，并減輕HS對機體的損害[1-4]。本文綜述HS的發(fā)生機制以及DS對HS的防護作用，以期為后續(xù)研究及臨床救治提供參考。

1 熱射病及其發(fā)生機制

HS是由于暴露于熱環(huán)境和(或)劇烈運動導致機體產熱與散熱失衡，以核心體溫＞40 ℃及中樞神經系統(tǒng)異常為特征，如精神狀態(tài)改變、抽搐或昏迷等，并伴有多器官損害的危及生命的臨床綜合征[5-6]。根據發(fā)病原因及易感人群的不同，HS可分為經典型HS(classic heat stroke，CHS)與勞力型HS(exertional heat stroke，EHS)。CHS多見于老年人、孕婦、兒童及有慢性基礎疾病的人群，主要由于被動暴露于熱環(huán)境而致病[7-10]。EHS多見于運動員、軍人、建筑工人等，主要由于高強度體力活動而致病。據國外的調查資料，在夏季熱浪期間，CHS人群發(fā)病率為(17.6~26.5)/10萬，其中老年人病死率＞50%[8,11-12]；由于EHS常見于健康的年輕人，且通常能及時發(fā)現并治療，因此病死率較低(＜5%)[12]。

HS的主要發(fā)病機制可概括為從體溫調節(jié)機體散熱尚能平衡產熱的代償階段發(fā)展到失代償階段，最終心輸出量不足以應對高體溫調節(jié)需求。由于核心體溫持續(xù)升高，導致直接細胞毒性效應及炎癥反應，形成惡性循環(huán)，最終導致多器官衰竭[13]。

腸道是重要的消化及免疫器官，亦含有大量細菌，這些細菌可產生大量內毒素[14]。在生理狀態(tài)下，腸黏膜屏障起著防止細菌與毒素入血的作用[15]，而在HS病程中，由于缺血缺氧、氧化應激及胰蛋白酶的作用，腸道屏障功能受損[16-17]，腸道免疫功能障礙同樣在HS的進展中起重要作用[18]，以上損傷因素的相互作用導致細胞間緊密連接受損、腸道通透性增加，細菌與內毒素通過腸道毛細血管或淋巴管入血，最終導致內毒素血癥[19-20]。還有研究表明，預防腸黏膜屏障損傷可能是中暑患者及中暑動物模型的有效治療方式[20-22]。

熱應激的直接損傷會導致炎癥反應，使腸道通透性增加，肝臟在熱應激下缺血壞死，解毒能力下降，最終導致細菌及內毒素入血[16-18,23-24]，在兩者的共同作用下炎性細胞激活，釋放白細胞介素(IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎性介質[14]，參與機體防御反應以抵御外來傷害。炎性細胞及其釋放的細胞因子在導致內皮細胞損傷、促進血小板黏附、釋放氧自由基及脂質代謝產物的同時，會進一步激活炎性細胞，并在體內形成“瀑布效應”，導致炎性介質含量劇增，擴大炎癥反應，最終導致SIRS及MODS。

2 膳食補充劑的防護作用及其機制

美國食品藥品管理局將DS定義為一種增加每日總攝入量的飲食成分，包括蛋白質、氨基酸、維生素、礦物質及草本植物等。Rautiainen等[25]研究發(fā)現，正確合理地使用DS可以減少腫瘤、心血管疾病、糖尿病等疾病的發(fā)病并改善預后。軍人作為HS的高發(fā)人群，高強度訓練下的營養(yǎng)丟失、多種惡劣條件對生理的影響以及對力量與耐力等訓練的高要求，使他們更需要DS以減輕惡劣條件對人體的不利影響，提高部隊的作戰(zhàn)能力。目前DS已廣泛應用于軍隊中以預防疾病及提高部隊的戰(zhàn)斗力。Knapik等[26]對美軍使用DS情況的調查結果顯示，陸軍、海軍、空軍及海軍陸戰(zhàn)隊中男性使用DS的比例分別為55%、60%、60%及61%，精英軍事團體(海軍特種作戰(zhàn)部隊、陸軍突擊隊及陸軍特種部隊)中男性使用DS的比例為76%。

DS在日常生活及臨床中的應用均十分廣泛。Bailey等[27]的調查顯示，美國1歲及以上人口中，有49%的人群使用DS，且各類DS的使用比例均呈現隨年齡增長而增高的趨勢，其中多種維生素與礦物質使用最多(33%)，其次是植物類(14%)及氨基酸(4%)。以上均反映了DS應用的廣泛性。

2.1 蛋白質與氨基酸 蛋白質是生命活動最主要的載體，承擔著多種生物學功能，是生物體內最重要的生物大分子之一。氨基酸是蛋白質構成及消化吸收的基本單位，較多學者關注并研究了氨基酸作為DS對HS的防護作用。谷氨酰胺是胃腸道細胞(特別是腸道淋巴細胞)的供能物質，也是體內抗氧化物質谷胱甘肽的前體[28]。有研究發(fā)現，谷氨酰胺能增強熱應激小鼠熱休克蛋白70的表達，并提高小鼠的存活率[29-30]。Soares等[1]發(fā)現在小鼠飲食中補充谷氨酰胺可減輕熱暴露帶來的體溫升高及腸道通透性增加。Evans等[31]研究發(fā)現，谷氨酰胺能預防細胞因子介導的人結腸上皮細胞凋亡。丙氨酰谷氨酰胺常作為腸外營養(yǎng)的組成部分，在體內可以分解為谷氨酰胺與丙氨酸。高強度運動造成的體液丟失，以及運動中腸道缺血導致的水與電解質吸收減少在EHS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。Hoffman等[32]發(fā)現丙氨酰谷氨酰胺可增強水及電解質的吸收，從而明顯提高機體代謝水平，抵抗肌肉蛋白的分解，增強肌肉運動能力，延緩疲勞的產生，提示可以通過補充DS提高機體的活動耐量及對水與電解質的吸收能力，從而預防HS的發(fā)生。Chen等[33]發(fā)現，在肉雞飲食中加入蘇氨酸可以減輕脂多糖造成的腸道屏障功能破壞及全身炎癥反應。精氨酸是一氧化氮產生的底物，一氧化氮可以提高巨噬細胞的殺菌作用。其次，作為一種有效的免疫功能調節(jié)劑，精氨酸還能調節(jié)淋巴細胞的增殖及成熟，以及淋巴細胞和巨噬細胞的分化。精氨酸缺乏可能導致免疫功能不全，并增加危重患者的感染風險[34]。Yi等[35]對豬進行實驗研究發(fā)現，精氨酸可以減輕熱應激對豬腸道屏障的損傷作用。Huang等[36]研究發(fā)現，精氨酸可減輕熱應激對小鼠腸道屏障的損傷作用。

2.2 維生素與礦物質 微量元素通過參與構成酶活性中心、激素及維生素等在體內發(fā)揮十分重要的生理功能。谷胱甘肽過氧化物酶是一種廣泛存在于機體內的過氧化物分解酶，可催化谷胱甘肽(glutathione，GSH)生成氧化型谷胱甘肽，并將有毒的H2O2還原成H2O。硒是谷胱甘肽過氧化物酶的組成成分，Liu等[2]研究發(fā)現，在豬的膳食中增加硒及維生素E的含量，可減輕熱應激對腸屏障完整性的影響，該作用與減輕氧化應激有關。Chang等[37]在熱應激后的小鼠腹腔內注射維生素C，結果發(fā)現其可以減輕HS小鼠的炎癥反應及下丘腦損傷。以上研究提示，對于需腸外營養(yǎng)的HS重癥患者，可以添加一些對HS有明確防護作用的DS，以增強患者對HS的抵抗能力。目前關于維生素與礦物質對HS防護作用的研究很少，可能與維生素與礦物質在體內含量較少有關。

2.3 中藥類 隨著對中醫(yī)藥研究的深入，中醫(yī)藥在HS的防治中也發(fā)揮了越來越重要的作用。Wan等[3]將85例中暑患者隨機分為常規(guī)組與大黃組，前者接受常規(guī)治療，后者在常規(guī)治療基礎上補充大黃，結果發(fā)現，與常規(guī)組比較，大黃組炎性因子的表達受到抑制、肝腎功能改善、疾病嚴重程度評分降低，不利事件發(fā)生率下降。Cheng等[38]在熱應激前連續(xù)3 d給予大鼠白藜蘆醇灌胃，發(fā)現白藜蘆醇可通過抗氧化及抗炎作用改善熱應激狀態(tài)下大鼠腸道的結構及功能。Sandner等[39]對Caco-2細胞、線蟲及肉雞進行研究，發(fā)現人參提取物中的人參皂苷可以降低熱應激狀態(tài)下Caco-2細胞中熱休克蛋白1A(HSPA1A)的表達，并上調緊密連接蛋白(CLDN)3、CLDN1及密封蛋白(OCLN)的表達；可以提高線蟲在熱應激下的存活時間；還可改善熱應激下肉雞的生長狀態(tài)。姜黃素是從姜科、天南星科植物的根莖中提取的一種二酮類化合物，Szymanski等[40]招募了8名志愿者，通過在高溫環(huán)境下長跑來模擬EHS，并每日口服500 mg姜黃素，通過檢測腸道脂肪酸結合蛋白(intestinal fatty acidbinding protein，I-FABP)評估腸道屏障功能，檢測炎性因子評估機體炎癥水平，檢測生理緊張指數(physiological strain index，PSI)評估患EHS的風險，連續(xù)干預3 d后，結果顯示姜黃素可以改善熱應激下的腸道屏障受損，減輕炎癥反應并降低PSI評分。Wang等[41]在脂多糖處理的Caco-2細胞中加入漢黃芩素，結果發(fā)現漢黃芩素可以通過抑制Toll樣受體4(Toll like receptor 4，TLR4)、髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)、轉化生長因子β激活激酶1(TGF-β activated kinase 1，TAK1)介導的核因子(NF)-κB途徑減少促炎因子的釋放并維持腸道的屏障功能。

2.4 益生菌 益生菌作為特殊的DS，當攝取足夠數量時，對宿主健康有益，具有調節(jié)腸道功能紊亂、改善腸道菌群結構、減輕腸道疾病產生的炎癥、提高腸道屏障功能等作用[42]。目前，益生菌多用于常見的消化系統(tǒng)疾病如新生兒壞死性結腸炎、感染性腹瀉、炎癥性腸病等[43]。在熱應激研究領域，益生菌在畜牧業(yè)中的應用已取得一定成果并推廣應用。研究發(fā)現，多種益生菌的使用可顯著提高雞、鴨、豬、牛等禽畜對熱應激的耐受能力，在高溫季節(jié)能夠降低其死亡率，提高其攝食量、產蛋率等生產性能指標[44-45]。Sorokulova等[46]使用枯草芽孢桿菌BSB3株于熱應激前2 d灌服大鼠，然后對其進行熱應激(45 ℃高溫環(huán)境暴露25 min)干預，通過觀察大鼠的相關損傷指標及腸道病理變化，發(fā)現預先服用益生菌可明顯降低大鼠的熱應激反應。本課題組前期研究發(fā)現，對大鼠連續(xù)7 d灌服地衣芽孢桿菌(Bacillus licheniforms，BL)活菌可顯著改善熱應激(環(huán)境溫度42 ℃，相對濕度65%，暴露1 h)大鼠的肝腎功能，并減少血清中IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性因子的表達，BL對熱應激的防護機制是調節(jié)腸道菌群，緩解熱應激早期出現的腸道損傷，維持腸道屏障功能，從而緩解熱應激大鼠的病情。對大鼠的腸道菌群進行深入研究發(fā)現，羅姆布茨菌(Romboutsia)屬在熱應激大鼠糞便中的豐度升高，使用BL可降低該菌在腸道內的比例，但羅姆布茨菌屬與熱應激的關系仍須進一步驗證[47]。

2.5 其他 二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)是一種多不飽和脂肪酸，具有清理血管中膽固醇及三酰甘油的功能。Xiao等[4]發(fā)現，EPA可明顯減輕熱應激對Caco-2細胞間緊密連接的破壞，保護腸道屏障功能。乳制品含有豐富的營養(yǎng)，Prosser等[48]發(fā)現，通過在小鼠飲食中添加牛初乳及羊奶的方法，可以減輕熱應激后小鼠腸道通透性的增加。Marchbank等[49]對12名運動員進行研究發(fā)現，牛初乳可以減輕熱應激下腸道通透性的增加，增強運動能力，并預防中暑。Davison等[50]發(fā)現肌肽鋅與牛初乳聯合使用可以減輕熱應激后腸道屏障功能的損傷。

3 總結與展望

隨著全球熱浪的頻發(fā)、人口老齡化的加劇以及官兵作訓的需要，更多關于HS發(fā)生發(fā)展的研究逐漸開展。在HS發(fā)病過程中，腸道屏障功能破壞是關鍵環(huán)節(jié)，而腸道屏障破壞繼發(fā)的內毒素血癥、SIRS及MODS已成為HS致死的主要原因。DS是對日常飲食的補充，且具有減輕熱應激下腸道屏障損傷及炎癥反應的作用，可作為防治HS的重要方法。谷氨酰胺具有明確的HS防護效應，可在生活訓練等方面應用。乳制品中的乳鐵蛋白有提高腸道屏障功能、抗氧化及減輕機體炎癥反應的作用，但其對HS的治療作用目前研究較少，因此加強學科間的交叉研究、促進科研成果向臨床應用的轉化十分重要。益生菌作為一種特殊的補充劑也是目前HS研究領域的熱點，有著十分廣闊的應用前景，可以進行更多、更深入的研究以探究其機制。