仲亞梅 李淑萍

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210000；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬常州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 常州 213000

抗磷脂綜合征(Antiphospholipid syndrome,APS)是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠為主要臨床特征，以及實(shí)驗(yàn)室檢查為持續(xù)性抗磷脂抗體(Antiphospholipid antibodies,aPLs)陽性的一組癥候群[1]。以血栓形成為主要臨床表現(xiàn)時(shí)稱為血栓性APS(Thrombotic APS,TAPS)，以病理妊娠為主要臨床特征時(shí)稱為產(chǎn)科APS(Obstetric APS,OAPS)[1-2]。

1 產(chǎn)科抗磷脂綜合征與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

據(jù)國內(nèi)研究[3]報(bào)道，抗磷脂抗體綜合征(APS)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局(即產(chǎn)科APS,OAPS)的概率為51.0%～68.4%,病理妊娠主要表現(xiàn)為早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(Repeat pregnant loss,RPL)、胚胎停止發(fā)育，因胎盤功能不全及子癇等造成的早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病等。其與經(jīng)典血栓性APS相比的特殊性愈發(fā)重要。美國生殖醫(yī)學(xué)會將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)定義為連續(xù)2次及以上的流產(chǎn)[4]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生嚴(yán)重影響患者的身心健康，其中由免疫因素引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是近年來亟需攻克的難點(diǎn)。約15%的早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者表現(xiàn)為持續(xù)抗磷脂抗體陽性[5]?？沽字贵w(aPL)是一組特異質(zhì)性的自身抗磷脂抗體。主要包括狼瘡抗凝物(Lupus anticoagulant,LA)，抗心磷脂抗體(Anticardiolipin antibody,aCL)，抗β2糖蛋白I(β2-glycoprotein-I,β2GPI)，是臨床上三種最常見的APL，它與早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎、先兆子癇、胎兒宮內(nèi)生長受限等疾病發(fā)生有關(guān)。APL陽性的患者中超過40%可出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局，嚴(yán)重危害了女性生殖健康[6]。APS是近年來唯一公認(rèn)、診斷明確的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)自身免疫性病因[7]?？沽字贵w陽性者若不予及時(shí)醫(yī)治,極易造成反復(fù)流產(chǎn)。因此,這類婦女在計(jì)劃懷孕前及妊娠過程中應(yīng)及時(shí)積極治療,可明顯提高妊娠成功率。目前我國育齡期女性大多因?yàn)榉磸?fù)的病理妊娠，在就診過程中被發(fā)現(xiàn)。

目前西醫(yī)治療的指南中推薦的OAPS孕期一線用藥雖然因國家不同而不同，但是小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素對于改善母胎結(jié)局的療效是公認(rèn)的。西醫(yī)學(xué)治療的核心方案為小劑量阿司匹林(Low-dose aspirin，LDA)聯(lián)合低分子肝素(Low molecular heparia,LMWH)，可將活產(chǎn)率提高至70%～80%[8]，大多數(shù)研究者推薦預(yù)防性使用阿司匹林，肝素通常在備孕當(dāng)月就開始使用后根據(jù)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)調(diào)整至妊娠期結(jié)束。但是，臨床使用阿司匹林、肝素的治療過程中，存在阿司匹林抵抗、出血風(fēng)險(xiǎn)、肝損等棘手問題與局限性。個(gè)別過敏性體質(zhì)或?qū)ψ⑸銵MWH過敏，會出現(xiàn)皮疹甚至發(fā)生休克。此外，這些藥物用藥及停藥時(shí)機(jī)、用藥劑量、藥物有效性及安全性尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識。

2 中醫(yī)對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的認(rèn)識

中藥是我國獨(dú)特的衛(wèi)生醫(yī)療資源，中醫(yī)藥的開發(fā)與研究越來越受到重視，中西醫(yī)結(jié)合方案為提高產(chǎn)科抗磷脂綜合征合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者活產(chǎn)率提供了新的治療思路。尋找新的有效療法是世界性關(guān)注點(diǎn)，故而中醫(yī)藥的作用越來越受到重視。

中醫(yī)學(xué)在遠(yuǎn)古時(shí)代就十分重視生殖，《左傳》提及“同姓生而不殖”，最早提出近親結(jié)婚帶來流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)早有記載，多出現(xiàn)在“滑胎”“數(shù)墮胎”“屢孕屢墮”等章節(jié)?；サ闹饕C(jī)是沖任損傷，胎元不固。致病因素包括母體和胎元兩個(gè)方面。對于滑胎的證型，常見大致歸納為陰虛血熱型、腎虛血瘀型、脾腎虧虛型、氣血不足型等。關(guān)于陰虛血熱型，從母體因素來講，婦人素體陽盛或者陰虛，孕后血聚以養(yǎng)胎，陰虛血少，制陽不足，則易生內(nèi)熱；或數(shù)墮胎后精神情緒緊張，憂愁思慮過多，五志郁而化火，熱蘊(yùn)于內(nèi)；或飲食不節(jié)，平素嗜食辛辣溫燥，熱灼傷陰，耗氣動(dòng)血；或起居不慎，感受溫?zé)嵝岸荆茏蒲?，熱擾胞宮，胎元失固，則容易發(fā)展為胎漏、胎動(dòng)不安，甚至屢孕屢墮?！毒霸廊珪D人規(guī)》亦有所述：“凡胎熱者，血易動(dòng)，血?jiǎng)诱?，胎不安，故墮于?nèi)熱而虛者，亦常有之。”由此可見，血熱所致滑胎不容忽視。故治療上強(qiáng)調(diào)以養(yǎng)陰清熱、固沖安胎為主要治則。對于本病李淑萍教授認(rèn)為屬于“本虛標(biāo)實(shí)”之范疇，其病變基礎(chǔ)涉及多臟腑、多系統(tǒng)，患者或感受濕熱之邪，熱擾胞宮，以致胎元失固，而發(fā)墮胎小產(chǎn)。反復(fù)墮胎，一則損傷腎氣，二則耗傷陰血，陰血不足，相火偏旺，內(nèi)熱加感受之濕熱，日久熱灼津血成瘀。本虛主要指腎氣不足、陰血虧虛，標(biāo)實(shí)主要責(zé)之于血脈瘀阻、濕熱(郁熱)內(nèi)結(jié)等。故選用保陰煎加減治療產(chǎn)科抗磷脂綜合征陰虛血熱型患者。

3 醫(yī)案分享

患者許某，女，28歲。首診時(shí)間：2020年8月14日，主訴：患者以“停經(jīng)49天，陰道少量出血2天，伴腰酸隱隱”就診。月經(jīng)史：5～7/28 d,量偏少，無痛經(jīng)。LMP：2020-06-26。生育史：0-0-2-0。中醫(yī)四診：患者腰酸隱隱,漏下色鮮紅，口干咽燥,心煩不安,口喜冷飲，大便偏干,尿色黃。舌紅,苔薄黃而干,脈弦滑數(shù)。既往史：患者兩次不良妊娠(2018年、2019年分別孕2月、孕4月胎停。兩次胚胎染色體正常)。孕前病因篩查：自身免疫：磷脂綜合征檢測:抗β2-GPI抗體連續(xù)2次陽性。易栓狀態(tài)：血小板聚集功能、D-二聚體、凝血功能、蛋白C、蛋白S均正常。內(nèi)分泌：性激素正常，甲狀腺功能正常，胰島素功能正常。夫妻雙方染色體正常。家族史：無。查體：多毛(-)痤瘡(-)黑棘皮(-)輔檢回示：孕酮(P)：14.47 ng/mL β-HCG(稀釋)：11703 mIU/mL(2020-08-12)。診斷為：早期先兆流產(chǎn)，習(xí)慣性流產(chǎn)，產(chǎn)科抗磷脂綜合征。治療上采用中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會的產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識[9]予以西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，具體如下：已于備孕前三個(gè)月予阿司匹林腸溶片(25 mg)(廠家：辰欣藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H37023270,規(guī)格為25 mg×100片/瓶)口服，早晚各一次。于妊娠當(dāng)月加用那屈肝素鈣注射液[商品名：速碧林 廠家：葛蘭素史克(天津)有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字J20130618規(guī)格0.4 mL∶4100 AXaIU]：皮下注射，每日1針。孕后第一次輔檢：產(chǎn)科抗磷脂綜合征相關(guān)免疫檢測均陰性。血小板聚集功能及D-二聚體在正常范圍(2020-08-12)。李淑萍教授辨證后予保陰煎加減治療：生地黃10 g，熟地黃10 g，黃芩10 g，黃柏10 g，續(xù)斷10 g，白術(shù)10 g，赤芍5 g，山藥10 g，甘草3 g。5劑，顆粒劑，早晚分服，開水沖服。西醫(yī)治療上阿司匹林腸溶片25 mg每日2次，那屈肝素鈣(0.4 mL∶4100 AXaIU)每日1支，達(dá)芙通(地屈孕酮片)10 mg(廠家：荷蘭AbbottBiologicalsB.V.批準(zhǔn)文號：注冊證號H20170221)每日3次予黃體支持。二診：2020-08-27孕8w+5，刻下：現(xiàn)陰道少量褐色分泌物，輕微腰酸，無腹痛。中醫(yī)四診：陰道出血較前緩解，腰酸減輕，口微干欲飲水,略煩躁,大便偏干,尿微黃。舌紅,苔薄微黃,脈弦數(shù)。輔助檢查：β-HCG(稀釋)：37711 mIU/mL(2020-08-18),β-HCG(稀釋)：69833 mIU/mL(2020-08-21)。彩超可見孕囊、胚芽及胎心。(2020-08-21)治療上中藥赤芍改白芍10 g服7劑，西藥服法不變。三診：2020-09-03孕9w+5，刻下：陰道出血停止，微腰酸，偶有小腹抽痛，口微干，舌紅苔微黃，大便偏干，寐一般。治療上中藥續(xù)服3劑鞏固，10周停達(dá)芙通，其余西藥不變。四診：2020-09-17孕11w+5，刻下：癥狀緩解，服藥后陰道暫無出血、腹痛、腰酸。納寐一般，二便正常。輔檢回示：抗磷脂綜合征相關(guān)免疫檢查陰性(2020-09-10)?；颊呦日琢鳟a(chǎn)跡象好轉(zhuǎn)，中藥停服。西藥阿司匹林腸溶片、那屈肝素鈣注射液根據(jù)實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)D-二聚體、血小板聚集功能指標(biāo)子宮動(dòng)脈血流阻力檢測再做調(diào)整。隨訪：患者服藥后出血停止，在西藥治療的同時(shí)保胎成功后一直于門診隨訪至今，胎兒發(fā)育良好。

按語：本例產(chǎn)科抗磷脂綜合征為典型的陰虛血熱型之證，李淑萍教授運(yùn)用保陰煎加減，注重清熱養(yǎng)血，固沖安胎之法。關(guān)于保陰煎《景岳全書》中的論述有：“胎氣有熱而不安者，其證必多煩熱，或渴或躁，或上下不清，或漏血，或六脈滑數(shù)等證，宜涼胎飲，保陰煎之類主之?！崩钍缙冀淌谡J(rèn)為血熱證型胎漏、胎動(dòng)不安者，雖因熱迫血行，但因妊娠期陰血下注養(yǎng)胞胎，易致陰血偏虛，從而表現(xiàn)陰虛血熱的證候，故用藥不宜過寒涼，治療均予保陰煎滋陰清熱，安胎止血。保陰煎方中以生、熟二地為君，熟地滋陰養(yǎng)腎，填精補(bǔ)髓，“壯水之主以制陽光”，生地滋陰清熱，養(yǎng)陰生津，二藥共為滋補(bǔ)腎陰之主藥；以山藥、芍藥、川斷為臣，山藥培補(bǔ)脾土，能以后天滋養(yǎng)先天，芍藥養(yǎng)血柔肝，合以甘草，酸甘化陰，進(jìn)一步加強(qiáng)滋陰養(yǎng)血之效，川斷補(bǔ)肝腎、調(diào)血脈，其性微溫，與滋陰補(bǔ)血之藥配伍，溫補(bǔ)而不滯，三藥共助滋腎養(yǎng)肝之效；黃柏清退相中虛火，黃芩清熱瀉火，涼血止血，二黃相伍為佐藥，既消腎中虛火又滅血中實(shí)火；使藥甘草顧護(hù)脾土，以免方藥過寒傷中，調(diào)和諸藥。李淑萍教授認(rèn)為患者受孕后妊娠期陰血下注以養(yǎng)胞胎，久而陰血耗傷，考慮到孕后久漏恐留瘀，于出血期改白芍為赤芍活血止血以改善母胎供血，達(dá)到止血而不留瘀，同時(shí)離經(jīng)之血為病理產(chǎn)物，瘀阻于體內(nèi)，愈久化熱，熱邪損傷血脈，加重瘀阻，故先用赤芍祛瘀散結(jié)。待患者出血停止改用白芍養(yǎng)血斂陰。全方用藥絲絲入扣，緊扣病機(jī)，補(bǔ)而不滯，邪去胎固。臨床中很大一部分OAPS女性表現(xiàn)為典型的陰虛血熱型的臨床癥候。李淑萍教授通過臨床治療得出保陰煎聯(lián)合西藥相較單純西藥治療在改善患者早期妊娠成功率及降低妊娠丟失率上有較大的優(yōu)勢。

4 小結(jié)

現(xiàn)代社會隨著壓力的增加，環(huán)境的變化，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率大大增加[10]，西醫(yī)根據(jù)病因的不同多用黃體酮、阿司匹林、低分子肝素、強(qiáng)的松、羥氯喹(紛樂)、免疫球蛋白等藥物治療，但仍需考慮西藥的局限性及副作用。中醫(yī)藥保胎歷史悠久，不良反應(yīng)相對較小，安全性高，人們普遍可以接受。中藥治療可以起到更好的輔助作用。中醫(yī)治療的優(yōu)點(diǎn)是通過望聞問切四診從而辨證施治，再針對不同的證型給予不同的方藥，療效常常令人滿意。后期再根據(jù)患者的癥狀變化，稍加更改方藥，即可達(dá)更好的治療效果。李淑萍教授平素接診較多復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，該類患者再次妊娠時(shí)易緊張及焦慮，因此在藥物治療的同時(shí)，均會叮囑患者保持心情放松，避免情緒波動(dòng)，飲食清淡，忌辛辣刺激，生活作息規(guī)律，方可達(dá)最佳保胎效果。