李 爽，趙世華，陸敏杰

(國家心血管病中心 北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院磁共振影像科，北京 100037)

心肌梗死(myocardial infarction，MI)指冠狀動脈內不穩(wěn)定斑塊破裂形成血栓完全堵塞管腔、造成持續(xù)性缺血缺氧所致心肌壞死[1]。近年全球MI發(fā)生率逐年上升，且趨于年輕化[2]，據《中國心血管病報告2018》[3]報道，2016年我國冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)死亡率仍處于上升趨勢，城市居民冠心病死亡率約為113.46/10萬，農村居民為118.74/10萬，缺血性心臟病已成為危害我國人民健康及生活質量的重要危險因素。MI后，心臟修復及重構過程主要分為早期炎癥期、增殖期及愈合期[4]。雖然針對MI的治療方法不斷改進，但心肌細胞再生能力差，梗死區(qū)域心肌常常修復為較為薄弱的瘢痕組織而易形成室壁瘤甚至發(fā)生心臟破裂，且瘢痕組織不可逆。早期評估受損心肌、及時挽救尚存活的心肌，可極大改善預后。WEISSLEDER[5]于1999年提出分子影像學概念，即運用影像學方法在體顯示分子水平變化，并定性、定量觀察其生物學行為，以在疾病早期發(fā)現分子變異及病理改變，實現真正意義上的早期診斷，同時可闡明心肌損傷與修復過程，了解疾病發(fā)生機制和特征，通過在體方式進一步觀察藥物和基因治療效果，有助于臨床個體化治療。本文對基于分子影像學的MI相關研究進展進行綜述。

1 炎癥成像

心肌損傷后24 h內，中性粒細胞聚集于梗死區(qū)，并分泌多種促炎癥細胞因子，如白介素-1β、白介素-12及腫瘤壞死因子-α等，進一步增強炎癥反應[6]；損傷后3～5天，主要炎癥細胞為M1巨噬細胞[4]，其蛋白酶活性較高，可清除死亡心肌細胞及其碎片，激活一系列炎癥反應，產生細胞外基質蛋白，促進瘢痕形成，還可降解細胞外基質，使肌壁變薄，增加心臟破裂和猝死的易感性。不利的炎癥反應將造成不良心室重構，導致心力衰竭或其他不良預后。

心肌缺血損傷會引起中性粒細胞和單核/巨噬細胞聚集，于局部產生大量髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)。在特定條件下，MPO催化反應生成過量氧化劑，導致氧化應激和氧化性組織損傷[7]。WANG等[8]基于氟18標記的活化髓過氧化物酶PET探針(18F-myeloperoxidase-activatable PET probe，18F-MAPP)行活體小鼠PET MPO顯像，結果顯示其敏感度和特異度均較高，有助于在心肌發(fā)生不可逆損傷前予以干預；且該顯像劑可穿過血腦屏障，半衰期短、穩(wěn)定性良好，且無細胞毒性表現。

18F-FDG多用于檢測腫瘤細胞或測定心肌及腦組織功能。浸潤梗死處心肌的白細胞具有較高代謝活性，需消耗大量葡萄糖，故FDG成像可基于糖代謝變化實現可視化疾病不同階段炎癥反應。RISCHPLER等[9]以18F-FDG PET/MRI前瞻性觀察49例接受經皮冠狀動脈介入治療的ST段抬高型MI患者，發(fā)現透壁瘢痕處18F-FDG攝取最高，標準攝取值(standard uptake value，SUV)平均值與術后6個月心臟功能轉歸呈負相關，推測18F-FDG攝取可能作為判斷心肌損傷的生物信號。由于心肌細胞代謝活性高，易干擾成像，故需探索可于核素顯像中抑制心肌細胞攝取的方法。THACKERAY等[10]通過測試小鼠模型，發(fā)現禁食或高脂肪膳食可加強脂肪酸代謝及抑制心肌細胞葡萄糖攝取，但其心肌抑制效果有限。尋找更具特異性的靶點用于檢測炎癥反應當為后續(xù)研究的關注點之一。

基于超順磁性氧化鐵納米顆粒(superparamagnetic iron oxide nanoparticle，SPION)可顯示損傷部位巨噬細胞[11]。巨噬細胞吞噬SPION后在T2*加權梯度回波序列圖像中顯示為低信號，由此可反映炎癥變化及其程度。YILMAZ等[12]發(fā)現采用超小型超順磁性氧化鐵(ultra-small superparamagnetic iron oxide，USPIO)對比劑可更詳細地描述急性ST段抬高MI的特征，不僅梗死核心區(qū)和梗死周圍區(qū)T2WI表現為低信號，其遠端心肌信號也顯著下降；且USPIO顆粒安全性較高，目前僅在體外培養(yǎng)的巨噬細胞中檢測到其大量攝取納米氧化鐵。

其他針對炎癥反應的成像靶點如11C-蛋氨酸、生長抑素受體及趨化因子受體4等[13]特異度均不理想，仍處于臨床前階段。開發(fā)特異度高且安全性高的探針仍為必須面臨的挑戰(zhàn)。

2 新生血管成像

心肌損傷后第7天，心肌修復進入增殖期，M2巨噬細胞及內皮細胞釋放抗炎標記物，致梗死區(qū)出現大量新生血管，以代替閉塞血管，支持瘢痕組織中的肉芽組織[14]。通過對新生血管顯像可顯示心肌缺血損傷后心肌修復和血管生成潛力，為后續(xù)治療提供依據。

整合素αVβ3為二聚體的跨膜糖蛋白質，是特異性表達于血管內皮細胞表面的黏附因子，且不表達于成熟血管，使其成為新興的成像及治療靶點。整合素αVβ3可識別細胞外基質及細胞膜表面由精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸組成的短肽序列，現階段開發(fā)的顯像劑多集中于此，如GAO等[15]成功將αVβ3靶向PET試劑用于評價MI患者新生血管情況。

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管形成的關鍵。RODRIGUEZ-PORCEL等[16]成功開發(fā)了64Cu標記的l,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-l,4,7,10-四乙酸-VEGF121(64Cu-1,4,7,10-tetraazadodecane-N,N′,N″,N′″-tetraacetic acid-VEGF121，64CU-DOTAVEGF121)PET示蹤劑，可顯示大鼠MI模型VEGF受體表達；但為減少混雜變量的影響(如缺血再灌注)，該研究采用永久性動脈結扎術構建MI模型，與實際情況存在較大區(qū)別，使之無法用于臨床，但仍邁出了開發(fā)新成像模式的關鍵步驟。

3 細胞外基質成像

新生血管可促進細胞外基質合成、肌成纖維細胞增殖和重組。在成熟期，心肌形成瘢痕，以防止心臟擴張或破裂；纖維瘢痕存在與否及其范圍對預后至關重要。

基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是炎癥細胞分泌的蛋白水解酶，幾乎能夠降解細胞外基質中的各種蛋白成分，進一步擴大梗死灶，使左心室進行性擴張。THORN等[17]開發(fā)了雙核素SPECT/CT顯像，利用99mTc-RP805和201Tl，不僅能評估局部心肌MMP活性，還可觀察心肌血流量、梗死程度及心功能。另一種成像策略則基于對MMP-2和MMP-9敏感的可激活細胞穿透肽探針(activatable cell-penetrating peptide probes，ACPP)，van DUIJNHOVEN等[18]成功利用該探針對小鼠MI模型行MMP顯像，發(fā)現梗死心肌對探針的攝取量明顯高于其遠端心肌。評估該成像方法的預測價值和MMP抑制劑治療效果可能是未來研究方向之一。

釓類對比劑為細胞外對比劑，釓對比劑延遲強化(late gadolinium enhancement，LGE)MRI是目前在體檢測心肌瘢痕的標準手段。慢性心肌損傷時，心肌細胞被瘢痕組織取代，纖維間隙明顯增大，導致對比劑聚集。由于需要正常心肌作為對照，LGE評價纖維化存在誤差。采用分子影像學技術可直接靶向細胞外基質成分，且無需對照，極具前景。HELM等[19]通過基于釓的膠原靶向對比劑對小鼠MI后瘢痕模型行纖維化分子成像，基于釓的彈性蛋白特異性MR對比劑，不僅成功在MI小鼠模型的梗死瘢痕內實現了靶向彈性蛋白，還可定量檢測瘢痕內的彈性蛋白含量[20]，而MI后形成彈性蛋白可提高射血分數、降低心臟破裂風險。該技術的出現為預測心肌缺血瘢痕形成后心臟擴張和破裂風險提供了可能。

4 心肌細胞凋亡成像

冠狀動脈阻塞可致心肌細胞損傷和死亡，包括程序性死亡(凋亡)及非程序性死亡(壞死)。壞死通常發(fā)生于梗死后較短時間內，但細胞凋亡可在較低水平持續(xù)數月，并造成左心室重構甚至心力衰竭[21]。通過凋亡顯像指導心肌抗凋亡治療能減少心肌損傷，保護心功能。磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine，PS)存在于正常細胞的細胞膜脂質雙層內側，細胞凋亡時則翻向外側；膜聯蛋白Ⅴ為磷脂結合蛋白，與PS有親和力，故可作為檢測細胞凋亡的重要探針。膜聯蛋白Ⅴ標記的交聯氧化鐵Cy5.5(annexin-V cross-linked iron oxide-Cy5.5，AnxCLIO-Cy5.5)納米顆粒是心肌凋亡顯像中最具前景之一的探針，SOSNOVIK等[22]以之實現了大鼠活體心肌細胞凋亡的高分辨率MR成像，所獲心功能斷層電影圖像空間分辨率≤100 μm，為SPECT的10倍，且可同時觀察心功能和室壁運動情況。SOSNOVIK等[23]聯合應用該探針與新型熒光標記的釓螯合物GD-DTPA-NBD(gadolinium diethylenetri aminepentaacetic acid nemo binding domain)延遲增強成像，可在缺血4～6 h內同時行心肌凋亡和壞死成像；但由于顯像劑動力學復雜，難以確定最佳重復時間和劑量，限制了其臨床應用。

除此之外，凋亡成像還存在其他靶點，如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶及磷脂酰肌醇3激酶等，但多用于腫瘤細胞，用于心肌細胞尚待進一步觀察。

5 小結與展望

近年MI分子影像學飛速發(fā)展，產生了新的分層方式，對于心肌缺血后愈合重構各階段均有相應的針對性探針靶點正在開發(fā)研制，但多處于動物實驗階段。探針結構復雜，對其動力學及安全性應予全面評估，轉化用于臨床仍需更多研究。除制備特異度更高的分子探針外，還應進一步了解心肌缺血后分子生物學反應，并亟待開發(fā)高分辨率顯像系統(tǒng)。多模態(tài)顯像可能是未來的發(fā)展趨勢。期待分子影像學未來應用于基因治療、開發(fā)新藥物等各方面。