付雪林，黃國中，鄧 軍

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，江西 南昌 330006)

奧沙利鉑(oxaliplatin, OXA)為第三代鉑類化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)藥物，可顯著提高結(jié)直腸癌患者無病生存期和總生存率[1]，是結(jié)直腸癌一線化療藥物。臨床和基礎(chǔ)研究[2-4]發(fā)現(xiàn)，OXA可誘導(dǎo)肝竇內(nèi)皮損傷，繼發(fā)肝竇血流阻塞而致肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS)，發(fā)生率40%～79%。HSOS不僅降低肝臟儲(chǔ)備功能、損害肝組織再生能力、增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和住院時(shí)間，還將縮短患者生存期；重癥HSOS可致多器官衰竭，死亡率高達(dá)80%以上[3,5]。監(jiān)測(cè)化療藥物OXA所致肝竇損害十分必要。本文主要針對(duì)影像學(xué)評(píng)估OXA誘導(dǎo)HSOS的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 OXA誘導(dǎo)HSOS的發(fā)生機(jī)制

OXA誘導(dǎo)的HSOS與其他化療藥物及含吡咯生物堿中草藥所致HSOS同屬藥物性HSOS，目前其確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能包括以下方面[6]：①理化因素直接損傷肝竇和中央靜脈內(nèi)皮細(xì)胞；②理化因素?fù)p傷骨髓祖細(xì)胞，阻止內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)。藥物引起肝竇內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷，促使腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1, IL-1)等細(xì)胞因子釋放，進(jìn)一步激活外源性凝血途徑，促進(jìn)血小板凝集，同時(shí)減弱抗凝血酶復(fù)合物作用，局部形成高凝狀態(tài)并逐漸出現(xiàn)血栓，最終導(dǎo)致肝竇和終末肝小靜脈閉塞[7]。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞谷胱甘肽及一氧化氮耗竭、鐵過載，纖溶酶原激活物抑制因子-1、肝內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增加均促進(jìn)HSOS[5,8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[9]證明，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞谷胱甘肽降低與內(nèi)皮細(xì)胞死亡相關(guān)，經(jīng)門靜脈補(bǔ)充谷胱甘肽具有預(yù)防HSOS作用。谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase, GST)基因多態(tài)性也影響HSOS的發(fā)生，GSTM1陰性基因型患者發(fā)生HSOS的概率顯著高于GSTM1陽性基因型者[5]。

2 臨床監(jiān)測(cè)OXA相關(guān)HSOS的意義及方法

2.1 意義 OXA的毒副作用導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮損傷，使肝星狀細(xì)胞異?；罨?，細(xì)胞外基質(zhì)分泌增多，肝纖維化進(jìn)展，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞窗孔減少(即肝竇毛細(xì)血管化)，進(jìn)而影響肝臟物質(zhì)交換；同時(shí)，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷破環(huán)肝臟屏障，血細(xì)胞及細(xì)胞碎片進(jìn)入竇周間隙以及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脫落均可阻塞肝竇流出道，降低肝臟儲(chǔ)備功能[4,10-11]。NARITA等[4]測(cè)量結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌切除術(shù)前吲哚菁綠15 min滯留率(indocyanine green retention rate at 15 minutes, ICG-R15)，發(fā)現(xiàn)HSOS是肝儲(chǔ)備功能降低的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

監(jiān)測(cè)和評(píng)估OXA相關(guān)HSOS的發(fā)生及嚴(yán)重程度對(duì)防治并發(fā)癥具有重要意義。OXA誘導(dǎo)的肝竇損傷與肝轉(zhuǎn)移癌切除術(shù)中輸血量增加、術(shù)后住院時(shí)間延長及肝功能障礙等因素密切相關(guān)[3,5]。VIGANO等[12]認(rèn)為HSOS發(fā)生及其嚴(yán)重程度是決定結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌化療后手術(shù)切除時(shí)間的重要因素，化療后間隔>270天手術(shù)可降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

2.2 常用方法 目前臨床診斷HSOS有改良Seattle標(biāo)準(zhǔn)和Baltimore標(biāo)準(zhǔn)[13-14]，主要用于診斷骨髓移植相關(guān)HSOS，敏感性均較低。根據(jù)改良Seattle標(biāo)準(zhǔn)，骨髓移植后20天內(nèi)出現(xiàn)以下2條及以上表現(xiàn)可診斷HSOS，包括膽紅素>34.2 μmol/l(2 mg/dl)，肝大或右上腹疼痛及體質(zhì)量增加(>2%)。Baltimore標(biāo)準(zhǔn)為移植后21天內(nèi)膽紅素>34.2 μmol/l(2 mg/dl)，且有2條以上的下列表現(xiàn)：肝大、腹腔積液、體質(zhì)量增加(>5%)。朱成凱等[15]觀察115例菊三七相關(guān)HSOS，發(fā)現(xiàn)多數(shù)HSOS患者膽紅素僅輕度升高，1/3以上患者膽紅素水平未達(dá)改良Seattle和Baltimore診斷標(biāo)準(zhǔn)。

HSOS可伴脾臟體積、肝纖維化生物學(xué)指標(biāo)變化。PARK等[16]以腹部CT獲得的脾臟體積指數(shù)(splenic volume index, SVI)≥0.3為脾臟體積增大的臨界值，發(fā)現(xiàn)OXA化療方案后41.1%患者脾大；且SVI≥0.3者天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù)(aspartate aminotransferase to platelet ratio index, APRI)、纖維化-4評(píng)分(fibrosis-4 score, FIB-4)化療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與脾臟體積變化顯著相關(guān)；并推斷APRI、FIB-4及脾臟體積可作為檢測(cè)HSOS的無創(chuàng)性指標(biāo)，脾臟體積增大≥30%是OXA相關(guān)HSOS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

肝臟穿刺活檢是診斷HSOS的金標(biāo)準(zhǔn)；肝靜脈壓力梯度顯著升高是HSOS高度特異性的表現(xiàn)，但多數(shù)HSOS患者存在血小板減少、凝血功能障礙及大量腹腔積液等肝臟穿刺活檢禁忌證[15]。超聲檢查經(jīng)濟(jì)、無電離輻射，可顯示肝靜脈狹窄，門靜脈血流減少，肝動(dòng)脈阻力指數(shù)增大等，但具有一定主觀性，一般作為初篩方法[6]。OKAMURA等[17]嘗試采用經(jīng)直腸-門靜脈閃爍顯像評(píng)估HSOS，發(fā)現(xiàn)核素血流顯像可監(jiān)測(cè)肝竇阻塞。CT、MRI作為普及度較高的無創(chuàng)性影像學(xué)手段而在可視化、量化研究藥物性HSOS中具有優(yōu)勢(shì)。

3 CT研究進(jìn)展

3.1 CT平掃及增強(qiáng) CT具有成像速度快、密度分辨率高并可行容積掃描的優(yōu)勢(shì)。平掃CT僅能顯示肝臟體積增大及密度不均勻減低、腹腔積液、脾臟體積增大等非特異性征象，診斷OXA相關(guān)HSOS的價(jià)值有限。增強(qiáng)CT可評(píng)估肝臟實(shí)質(zhì)強(qiáng)化情況，對(duì)OXA相關(guān)HSOS具有一定診斷價(jià)值。含吡咯生物堿中草藥所致HSOS患者的肝臟實(shí)質(zhì)于增強(qiáng)門靜脈期呈“花斑樣”不均勻強(qiáng)化，尾狀葉、左外葉受累較輕，門靜脈周圍可見低密度水腫帶；肝靜脈狹窄或顯示不清，肝靜脈周圍肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度較高，呈特征性的“三葉草征”；下腔靜脈肝段受壓、變扁而呈“逗點(diǎn)征”[18]。

OXA相關(guān)HSOS的CT表現(xiàn)與吡咯生物堿誘導(dǎo)HSOS類似。CAYET等[19]分析67例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌患者經(jīng)OXA方案化療后肝臟CT表現(xiàn)及肝轉(zhuǎn)移癌切除術(shù)后肝組織病理變化，發(fā)現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)以外周分布為主的“花斑樣”不均勻強(qiáng)化、“三葉草征”及脾臟體積增大≥30%與HSOS密切相關(guān)，且均為HSOS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。HAN等[20-21]發(fā)現(xiàn)69.1%的結(jié)直腸癌患者經(jīng)OXA化療后肝實(shí)質(zhì)不均勻強(qiáng)化，其強(qiáng)化不均勻程度與化療周期及肝竇損傷程度密切相關(guān)；強(qiáng)化不均勻越明顯，組織學(xué)上肝竇損傷越嚴(yán)重，肝轉(zhuǎn)移癌對(duì)化療藥物的反應(yīng)越差，與VREULS等[22]的結(jié)果一致。

3.2 CT灌注成像 常規(guī)CT灌注成像可依據(jù)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT時(shí)間-密度曲線和灌注數(shù)學(xué)模型計(jì)算門靜脈血流(portal venous perfusion, PVP)和動(dòng)脈增強(qiáng)分?jǐn)?shù)(arterial enhancement fraction, AEF)，從而量化肝臟血流變化；但常規(guī)CT灌注成像電離輻射劑量較高。BETHKE等[23]對(duì)比分析結(jié)直腸癌患者OXA方案化療前后肝實(shí)質(zhì)CT值，發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)CT門靜脈期肝實(shí)質(zhì)平均CT值由化療前的(105.6±17.3)HU降至化療后的(93.3±18.2)HU，可能系HSOS致門靜脈期血流灌注減少所致。雙能量CT灌注成像對(duì)早期無創(chuàng)診斷OXA相關(guān)HSOS具有重要價(jià)值，可通過碘基值評(píng)估肝臟血流變化，其輻射劑量明顯低于常規(guī)CT灌注成像。SHIN等[24]對(duì)兔HSOS模型行雙能CT灌注成像，發(fā)現(xiàn)HSOS早期階段肝臟CT值及碘濃度增加，早于肝實(shí)質(zhì)不均勻強(qiáng)化及肝臟形態(tài)學(xué)，推測(cè)可能與肝竇損傷、阻塞導(dǎo)致肝竇淤血使碘淤積于肝竇有關(guān)；而CT增強(qiáng)門靜脈期肝實(shí)質(zhì)不均勻強(qiáng)化是肝竇內(nèi)充滿脫落的細(xì)胞碎片使血液流動(dòng)延遲所致。

4 MRI研究進(jìn)展

4.1 常規(guī)MRI平掃及增強(qiáng) MRI具有良好的軟組織分辨率，可多方位、多參數(shù)成像。藥物性HSOS常于平掃M(jìn)RI表現(xiàn)為肝臟體積增大、信號(hào)不均，T2WI肝臟可見“云絮”狀高信號(hào)，肝靜脈纖細(xì)或顯示不清及腹腔積液、膽囊壁增厚和下腔靜脈狹窄等[18]。藥物性HSOS動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI，肝臟強(qiáng)化特征與CT增強(qiáng)表現(xiàn)類似，呈“花斑樣”不均勻強(qiáng)化及“三葉草征”[25]。

OXA化療后，肝細(xì)胞特異性釓對(duì)比劑肝臟增強(qiáng)MRI顯示HSOS肝膽期表現(xiàn)為肝臟片狀或彌漫性網(wǎng)狀低強(qiáng)化[26]。超順磁性氧化鐵(superparamagnetic iron oxide, SPIO)是一種特異性MR對(duì)比劑，能被庫普弗細(xì)胞選擇性吸收，特異性地與網(wǎng)狀內(nèi)皮組織結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)。WARD等[27]發(fā)現(xiàn)，對(duì)無癥狀而存在肝臟組織學(xué)改變的結(jié)直腸癌化療后患者，SPIO增強(qiáng)梯度回波T2WI能有效檢出HSOS，且其嚴(yán)重程度與肝臟彌漫網(wǎng)格狀高信號(hào)相關(guān)，故認(rèn)為SPIO增強(qiáng)MRI可有效診斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌術(shù)前化療所致HSOS，且有利于選擇切除肝轉(zhuǎn)移癌的最佳時(shí)機(jī)。

4.2 彌散加權(quán)成像及MRI新技術(shù) 彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)以表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)量化組織水分子高斯彌散特性，水分子彌散受限致ADC降低。藥物性HSOS使肝竇毛細(xì)血管化，導(dǎo)致肝臟物理屏障增加、肝血流受阻，肝實(shí)質(zhì)ADC降低。ZHANG等[28]分析54例接受腫瘤化療患者(化療組)與10名正常對(duì)照(對(duì)照組)的DWI，發(fā)現(xiàn)化療組肝臟ADC[(1.14±0.18)×10-3mm2/s]低于對(duì)照組[(1.28±0.12)×10-3mm2/s]。ADC可作為鑒別局灶性HSOS與肝臟轉(zhuǎn)移癌的指標(biāo)，局灶性肝竇損傷病灶A(yù)DC均值(1.12×10-3mm2/s)明顯高于肝轉(zhuǎn)移癌(0.65×10-3mm2/s)[29]。

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)DWI(intravoxel incoherent motion DWI, IVIM-DWI)基于多個(gè)b值采集DWI，常采用雙指數(shù)模型擬合組織信號(hào)衰減，可反映組織水分子彌散運(yùn)動(dòng)，并無需對(duì)比劑評(píng)估組織微循環(huán)灌注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[30]證實(shí)，IVIM-DWI能有效診斷藥物性HSOS，并進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)，可作為監(jiān)測(cè)HSOS的無創(chuàng)性手段。

MR彌散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)是一種反映組織內(nèi)水分子非高斯彌散運(yùn)動(dòng)的新型MRI技術(shù)，能反映HSOS肝組織微觀結(jié)構(gòu)改變。T1ρ成像可檢測(cè)大分子成分及組織內(nèi)質(zhì)子物質(zhì)交換，多用于分級(jí)診斷肝纖維化和肝硬化[31]及評(píng)估HSOS。LYU等[32]發(fā)現(xiàn)，DKI、T1ρ成像均可評(píng)估及分級(jí)野百合堿誘導(dǎo)HSOS，而DKI對(duì)HSOS分級(jí)效果優(yōu)于T1ρ成像。

5 小結(jié)與展望

OXA相關(guān)HSOS為藥物性肝損傷，CT、MRI可用于監(jiān)測(cè)并量化其發(fā)生、發(fā)展。增強(qiáng)CT、MRI門靜脈期肝實(shí)質(zhì) “花斑樣”不均勻強(qiáng)化和“三葉草征”是OXA相關(guān)HSOS的特征性表現(xiàn)。CT灌注成像可敏感發(fā)現(xiàn)藥物性HSOS早期門靜脈血流灌注降低，IVIM-DWI、DKI及T1ρ成像對(duì)早期診斷OXA誘導(dǎo)HSOS及嚴(yán)重程度分級(jí)具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值，期望未來在OXA誘導(dǎo)HSOS相關(guān)研究中發(fā)揮更重要的作用。