楊 靜 綜述 余卓穎 李 民 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191)

微創(chuàng)手術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上得以廣泛開展并取得了較好的效果。椎管內(nèi)麻醉常用于腹部和下肢的微創(chuàng)手術(shù)。椎管內(nèi)麻醉的不良反應(yīng)主要包括寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、低血壓和心動過緩[1]。為了提高麻醉質(zhì)量，延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，同時減少高劑量局麻藥使用后遲發(fā)的心動過緩、低血壓、惡心、嘔吐等副作用的發(fā)生，許多研究進(jìn)行椎管內(nèi)麻醉時在局麻藥中添加輔助藥物。右美托咪定用于術(shù)中鎮(zhèn)靜[2]，近年來，其在區(qū)域麻醉方面的應(yīng)用成為熱點(diǎn)。將右美托咪定用于椎管內(nèi)麻醉是加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)的關(guān)鍵一環(huán)[3]。本文對右美托咪定的藥理作用及其作為麻醉佐劑在椎管內(nèi)麻醉應(yīng)用中的有效性和安全性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 右美托咪定的藥理作用

右美托咪定是高選擇性的α2受體激動劑，其與α2、α1受體結(jié)合比例為1620∶1，是平衡麻醉技術(shù)和多模式鎮(zhèn)痛方案的重要組成部分[4]。α2A受體位于大腦和脊髓，介導(dǎo)抗交感神經(jīng)作用[5]。在α2受體上，右美托咪定抑制去甲腎上腺素的釋放，通過藍(lán)斑中的α2受體產(chǎn)生中樞誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜作用，并通過脊髓背角進(jìn)行中樞介導(dǎo)的疼痛改變[6]。同時，右美托咪定還可以通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)囊泡融合所需的鈣進(jìn)入突觸前膜，從而導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)的抑制[4]。此外，它對α2受體的親和力可引起心動過緩和血管舒張等副作用。

2 右美托咪定椎管內(nèi)麻醉的有效性

2.1 加快起效速度

Shen等[7]的meta分析包括10項臨床試驗970例剖宮產(chǎn)，結(jié)果表明，鞘內(nèi)注射右美托咪定可顯著縮短感覺阻滯[標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差SMD=-1.50，95%CI：-2.15～-0.85，I2=92%]和運(yùn)動阻滯(SMD=-0.77，95%CI：-1.50～-0.49，I2=60%)的起效時間。Zhang等[8]的meta分析包括7項可樂定和右美托咪定作為椎管內(nèi)麻醉中局麻藥佐劑的對照研究，結(jié)果顯示，在局麻藥中添加右美托咪定后感覺阻滯的起效時間較可樂定縮短40 s。Liu等[9]的meta分析納入25項鞘內(nèi)注射5 μg右美托咪定與安慰劑的對照研究，結(jié)果顯示右美托咪定加速感覺阻滯(加權(quán)均數(shù)差WMD=-0.80 min，95%CI：-1.21～-0.40 min，P<0.001)和運(yùn)動阻滯(WMD=-1.03 min，95%CI：-1.51～-0.56 min，P<0.001)的起效時間，延長感覺阻滯(WMD=134.42 min，95%CI：109.71～159.13 min，P<0.001)和運(yùn)動阻滯(WMD=114.27 min，95%CI：93.18～135.35 min，P<0.001)的持續(xù)時間。

以上研究表明，局麻藥聯(lián)合右美托咪定鞘內(nèi)注射有一定優(yōu)勢，能顯著加快椎管內(nèi)麻醉中局麻藥的起效速度，并增強(qiáng)和延長其感覺阻滯和運(yùn)動阻滯效果。雖然其在延長感覺阻滯效果方面是可取的，但延長運(yùn)動阻滯效果可能對接受日間手術(shù)的患者不利，會延遲下床活動、導(dǎo)致跌倒并延遲出院，從而產(chǎn)生額外費(fèi)用。

2.2 延長鎮(zhèn)痛時間

Khosravi等[10]在腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)中觀察靜脈注射(1 μg/kg)與鞘內(nèi)注射(5 μg)右美托咪定對鎮(zhèn)痛時間的影響，2組各25例，結(jié)果顯示，鞘內(nèi)組鎮(zhèn)痛時間明顯長于靜脈組[(403.6±93.7) vs. (274.0±47.3)min，P<0.001]，且術(shù)后6 h和12 h的疼痛強(qiáng)度評分較低(3.7±1.7 vs. 5.5±1.9，P=0.001；2.4±1.3 vs. 3.2±1.7，P=0.041)。Gautam等[11]比較鞘內(nèi)注射右美托咪定(10 μg)和芬太尼作為麻醉佐劑的效果，每組29例，結(jié)果顯示，右美托咪定組的鎮(zhèn)痛時間[(318.17±57.23)min]顯著長于芬太尼組[(192.52±28.05)min](P=0.000)，內(nèi)臟疼痛需要藥物治療的患者數(shù)量明顯減少，提示右美托咪定作為鞘內(nèi)注射佐劑優(yōu)于芬太尼，可最大程度地減少內(nèi)臟疼痛并延長術(shù)后鎮(zhèn)痛時間。Paramasivan等[12]的meta分析納入24項研究，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，鞘內(nèi)注射右美托咪定可以延長術(shù)后鎮(zhèn)痛時間(均數(shù)差MD=191.3 min，95%CI：168.8～213.8)，且術(shù)后24 h視覺模擬量表評分較低(MD=-1.05，95%CI：-1.89～-0.20，P=0.02)。

從以上研究可見，右美托咪定可以提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，延長鎮(zhèn)痛時間。但不同的手術(shù)可能會在不同的時間段內(nèi)引起不同強(qiáng)度的疼痛，用藥時機(jī)以及劑量仍需要探討。

2.3 減少局麻藥用量

椎管內(nèi)麻醉是剖宮產(chǎn)常用且安全的麻醉方法。為了減少孕婦不適，需要大劑量局麻藥從而達(dá)到T4水平的感覺阻滯。大劑量局麻藥會引起低血壓、寒戰(zhàn)、瘙癢、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。針對這一問題，Liu等[13]將90例剖宮產(chǎn)隨機(jī)分為右美托咪定組(布比卡因+5 μg右美托咪定)和對照組(布比卡因+相同體積的生理鹽水)，結(jié)果顯示，右美托咪定組和對照組布比卡因95%有效劑量(ED95)為7.4 mg(95%CI：5.6～12.4 mg)和11.0 mg(95%CI：4.4～56.8 mg)。Tang等[14]將60例剖宮產(chǎn)隨機(jī)分為鞘內(nèi)注射羅哌卡因組和鞘內(nèi)注射羅哌卡因+5 μg右美托咪定組，2組第一例鞘內(nèi)羅哌卡因的劑量均為11 mg，以誘導(dǎo)后15 min內(nèi)達(dá)到雙側(cè)T6或以上水平感覺阻滯，術(shù)中無需額外硬膜外麻醉為有效，下一例增加或減少羅哌卡因0.5 mg，結(jié)果顯示羅哌卡因組50%有效劑量(ED50)為11.1 mg(95%CI：10.7～11.6 mg)，羅哌卡因+右美托咪定組為9.1 mg(95%CI：8.6～9.5 mg)。

從以上研究結(jié)果可見，右美托咪定在減少局麻藥劑量方面發(fā)揮一定作用。右美托咪定加入局麻藥中用于椎管內(nèi)麻醉時可顯著減少局麻藥用量，對于易發(fā)生局麻藥中毒的高危人群如嬰幼兒或者有較多合并癥的老年患者可減少局麻藥相關(guān)不良反應(yīng)，保證臨床安全。

2.4 減少不良反應(yīng)

2.4.1 寒戰(zhàn) 寒戰(zhàn)會導(dǎo)致耗氧量增加，并對心率、血氧飽和度和血壓產(chǎn)生負(fù)面影響。He等[15]將剖宮產(chǎn)隨機(jī)分為3組，每組30例，Ⅰ組(對照組)布比卡因+等滲鹽水，Ⅱ組和Ⅲ組為布比卡因+右美托咪定2.5或5 μg與等滲鹽水混合。Ⅰ組11例寒戰(zhàn)，Ⅱ組和Ⅲ組分別為10例和2例，Ⅲ組寒戰(zhàn)發(fā)生率顯著低于Ⅰ組(P=0.005)和Ⅱ組(P=0.01)，3組寒戰(zhàn)嚴(yán)重程度亦有顯著性差異(P=0.01)。同樣，Nasseri等[16]將50例剖宮產(chǎn)隨機(jī)分為2組，椎管內(nèi)分別注射12.5 mg布比卡因+5 μg右美托咪定或12.5 mg布比卡因+0.5 ml生理鹽水，結(jié)果顯示，右美托咪定組寒戰(zhàn)發(fā)生率(24%)顯著低于生理鹽水組(52%)(P=0.04)，強(qiáng)度也更低[(0.28±0.54)分vs.(0.72±0.84)分，P=0.03]。Zhang等[17]的meta分析納入24項研究，結(jié)果表明，與安慰劑相比，鞘內(nèi)注射右美托咪定顯著降低寒戰(zhàn)的發(fā)生率(RR=0.34，95%CI：0.21～0.55，P<0.0001)?？梢?，鞘內(nèi)注射右美托咪定對預(yù)防椎管內(nèi)麻醉引起的寒戰(zhàn)有一定作用，但用藥時機(jī)及劑量仍需優(yōu)化。

2.4.2 應(yīng)激 應(yīng)激反應(yīng)可引起血去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、腎上腺素(epinephrine，E)和皮質(zhì)醇(cortisol，Cor)增加[18]。應(yīng)激反應(yīng)過度會使機(jī)體受到損傷，一方面影響手術(shù)順利進(jìn)行，另一方面不利于術(shù)后康復(fù)，選取合理、安全的麻醉方案對減輕應(yīng)激反應(yīng)具有重大意義。Mostafa等[19]將60例剖宮產(chǎn)隨機(jī)分為右美托咪定組(鞘內(nèi)注射5 μg右美托咪定+布比卡因12.5 mg)和對照組(鞘內(nèi)注射0.9%NaCl+布比卡因12.5 mg)，術(shù)前、手術(shù)開始30 min及術(shù)后3 h檢測血腎上腺素、去甲腎上腺素及皮質(zhì)醇含量，結(jié)果顯示，2組術(shù)中和術(shù)后應(yīng)激激素均增加，但與對照組相比，右美托咪定組應(yīng)激激素水平較低。右美托咪定作為麻醉佐劑鞘內(nèi)注射能降低圍手術(shù)期及術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，但怎樣綜合體現(xiàn)其療效和改善預(yù)后的優(yōu)勢，以及其機(jī)制，有待進(jìn)一步研究。

2.4.3 瘙癢 阿片類藥物是最常用的鞘內(nèi)麻醉佐劑，可減少局麻藥用量，并改善阻滯質(zhì)量，但存在不良影響，如瘙癢等。Qi等[20]將108例宮腔鏡手術(shù)隨機(jī)分為3組，蛛網(wǎng)膜下腔給藥R組為羅哌卡因7.5 mg，RD組羅哌卡因7.5 mg+右美托咪定5 μg，RF組羅哌卡因7.5 mg+芬太尼15 μg，結(jié)果顯示RD組瘙癢發(fā)生率(0/36)明顯低于RF組(13/36)。Sun等[21]的meta分析納入9項639例右美托咪定和芬太尼作為佐劑進(jìn)行鞘內(nèi)注射的比較研究，結(jié)果顯示右美托咪定減少瘙癢的發(fā)生率(相對危險度RR=0.15，95%CI：0.06～0.39，P<0.01，I2=0%)。Qi等[22]將120例剖宮產(chǎn)隨機(jī)分為3組，B組鞘內(nèi)注射布比卡因10 mg，BD組布比卡因10 mg+右美托咪定5 μg，BM組布比卡因10 mg+嗎啡100 μg，結(jié)果顯示，BD組瘙癢發(fā)生率(0%)明顯低于BM組(32.5%)和B組(2.6%)(P<0.001)。以上研究顯示，椎管內(nèi)麻醉時鞘內(nèi)注射右美托咪定作為麻醉佐劑，相比于嗎啡等阿片類佐劑可以減少瘙癢發(fā)生率。

3 右美托咪定椎管內(nèi)麻醉的安全性

3.1 心動過緩和低血壓

心動過緩和低血壓是α2受體激動劑最顯著的副作用。但Wang等[23]的meta分析顯示鞘內(nèi)注射右美托咪定不會增加心動過緩和低血壓的風(fēng)險，不影響剖宮產(chǎn)術(shù)中血流動力學(xué)穩(wěn)定。該研究納入4項研究278例剖宮產(chǎn)，結(jié)果顯示右美托咪定組心動過緩(RR=1.33，95%CI：0.31～5.76，P=0.70)和低血壓(RR=0.78，95%CI：0.59～1.03，P=0.08)的發(fā)生率與安慰劑組相比無統(tǒng)計學(xué)差異。

3.2 新生兒

右美托咪定廣泛用于產(chǎn)科手術(shù)分娩鎮(zhèn)痛、剖宮產(chǎn)手術(shù)。楊吉莉等[24]認(rèn)為，鞘內(nèi)應(yīng)用右美托咪定能夠加快產(chǎn)婦恢復(fù)，促進(jìn)母乳喂養(yǎng)，且不影響產(chǎn)程進(jìn)展和剖宮產(chǎn)率，不增加產(chǎn)婦和新生兒不良結(jié)局發(fā)生率。Apgar評分廣泛用于新生兒一般狀況的評估。在Shen等[7]的meta分析中，右美托咪定組1 min(MD=0.03，95%CI：-0.09～0.15，P>0.05，I2=7%)、5 min(MD=-0.01，95%CI：-0.08～0.07，P>0.05，I2=0%)Apgar評分與安慰組比較無顯著差異。Teymourian等[25]將152例剖宮產(chǎn)隨機(jī)分為2組，鞘內(nèi)注射布比卡因+安慰劑或布比卡因+右美托咪定，結(jié)果顯示2組Apgar評分及不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。以上研究表明，右美托咪定用于椎管內(nèi)麻醉剖宮產(chǎn)對新生兒沒有重大影響，也無其他不良事件。

3.3 神經(jīng)毒性

鞘內(nèi)使用右美托咪定的最大問題是其神經(jīng)毒性。Ozdamar等[26]的大鼠實(shí)驗評估蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用右美托咪定的神經(jīng)毒性作用，結(jié)果未觀察到神經(jīng)元體或軸突損傷、膠質(zhì)增生或髓磷脂護(hù)套損傷。Zhang等[27]的小鼠實(shí)驗顯示，蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用右美托咪定，不僅沒有造成脊髓損傷，而且對局麻藥誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。然而評估鞘內(nèi)應(yīng)用右美托咪定神經(jīng)毒性作用的人體研究很少，需進(jìn)一步驗證。

4 小結(jié)與展望

右美托咪定是目前輔助椎管內(nèi)麻醉相對穩(wěn)定、可靠的局麻佐劑。椎管內(nèi)麻醉中，右美托咪定作為佐劑與局麻藥協(xié)同作用，可以加快起效速度，延長持續(xù)時間，增強(qiáng)其感覺阻滯和運(yùn)動阻滯效果；可以減少局麻藥劑量，尤其對于易發(fā)生局麻藥中毒的高危人群如嬰幼兒或者有較多合并癥的老年患者。近年來，不少研究探索右美托咪定的超說明書使用，包括預(yù)防躁動、器官保護(hù)、患者自控鎮(zhèn)痛、鼻內(nèi)用藥以及延長椎管內(nèi)麻醉及外周神經(jīng)阻滯作用時間等[4]?，F(xiàn)有的研究觀察到，右美托咪定加入局麻藥中用于椎管內(nèi)麻醉，并未出現(xiàn)心動過緩或者低血壓等不良反應(yīng)，同時其還能減少寒戰(zhàn)、瘙癢等不良反應(yīng)的發(fā)生，降低術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，有效提高麻醉質(zhì)量，有益于患者的治療及預(yù)后。