廖夢(mèng)詩 范玉華

腦白質(zhì)疏松癥（leukoaraiosis，LA）是腦小血管病的典型神經(jīng)影像學(xué)特征，顱腦CT主要表現(xiàn)為腦室周圍低密度影，顱腦MRI表現(xiàn)為T2加權(quán)像高信號(hào)影，臨床研究發(fā)現(xiàn)LA與認(rèn)知功能下降、運(yùn)動(dòng)功能障礙及尿便控制障礙等癥狀相關(guān)[1]。目前LA發(fā)病機(jī)制尚不明確，既往研究發(fā)現(xiàn)，缺血低灌注、血腦屏障破壞、內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激等參與LA發(fā)病[2-3]。近年來，深髓靜脈破壞參與LA發(fā)病的研究逐漸增多，然而深髓靜脈破壞參與LA發(fā)病的具體過程及機(jī)制尚未完全闡明，目前亦缺乏系統(tǒng)性總結(jié)論述。本文旨在將深髓靜脈破壞參與LA發(fā)病的病理及影像研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 深髓靜脈的結(jié)構(gòu)、功能和評(píng)估方法

由于腦小靜脈解剖結(jié)構(gòu)變異大，直至1999年OKUDERA等[4]在尸檢者中通過頸內(nèi)靜脈逆向造影對(duì)腦小靜脈進(jìn)行了詳細(xì)命名，才有了對(duì)腦小靜脈的解剖和回流途徑新的認(rèn)識(shí)和理解。腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的小靜脈根據(jù)起始部位不同分為皮層內(nèi)靜脈、淺髓靜脈和深髓靜脈，深髓靜脈是起源于毛細(xì)血管后微靜脈并靠近腦深部白質(zhì)的腦小靜脈，其向深部匯集到室管膜下靜脈再回流至深靜脈，最終匯入橫竇再流入頸內(nèi)靜脈后回流心臟[5-6]。深髓靜脈直徑約為0.1～0.3 mm，一般認(rèn)為屬于腦小血管病的范疇[7]。深髓靜脈破壞病理過程是膠原沉積在靜脈管壁基質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)壁狹窄甚至閉塞，從而影響靜脈回流[8]。深髓靜脈是位于腦室周圍的小靜脈，它是大腦白質(zhì)血液回流的主要途徑，在維持大腦白質(zhì)正常的血流灌注方面發(fā)揮重要作用[9]，因此深髓靜脈破壞可能參與LA發(fā)病，可能機(jī)制是靜脈回流受阻，導(dǎo)致腦血流灌注減少，繼而引起慢性缺血、血管源性水腫，最終導(dǎo)致LA[10]。

在組織病理研究中，腦小靜脈較難通過形態(tài)學(xué)特征與腦小動(dòng)脈區(qū)別，同時(shí)因?yàn)槟X小動(dòng)脈管壁玻璃樣變與腦小靜脈膠原沉積在常規(guī)蘇木精-伊紅染色（HE染色）上都呈現(xiàn)為均質(zhì)的淺紅色，因此，無法通過HE染色鑒別腦小動(dòng)脈病變和腦小靜脈病變[11]。既往病理研究并沒有特異地區(qū)別腦小動(dòng)脈病變和腦小靜脈病變，因此腦小靜脈膠原沉積可能一直被誤認(rèn)為是腦小動(dòng)脈玻璃樣變。隨后研究發(fā)現(xiàn)，在組織標(biāo)本中采用堿性磷酸酶、α-肌動(dòng)蛋白免疫組化和MCT-1抗體等特殊染色方法，可以成功地鑒別腦小動(dòng)脈和腦小靜脈[8,11-12]，然而這三種方法都有一定的局限性。常規(guī)影像技術(shù)很難顯影腦小靜脈，新型影像學(xué)技術(shù)MR磁敏感加權(quán)成像（susceptibility-weightedimaging,SWI）的出現(xiàn)，開啟了腦小靜脈研究的新時(shí)代，SWI是一種利用組織間磁敏感差異形成對(duì)比的磁共振成像技術(shù)，利用靜脈血液中順磁性脫氧血紅蛋白作為內(nèi)源性對(duì)比劑，敏感無創(chuàng)地觀察深髓靜脈[13]。深髓靜脈破壞在SWI上表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則、信號(hào)不連續(xù)甚至信號(hào)缺失影[14]，目前尚缺乏用于深髓靜脈影像分析的定量研究方法和統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床影像研究使用較為廣泛的影像學(xué)評(píng)估方法為靜脈密度定量評(píng)估、視覺等級(jí)評(píng)分半定量評(píng)估和紋理分析法定量評(píng)估[15-17]。

2 深髓靜脈破壞與腦白質(zhì)疏松癥

2.1 病理學(xué)研究LA病理改變主要是髓鞘脫失、軸突喪失及神經(jīng)膠質(zhì)增生[18]，目前有研究發(fā)現(xiàn)慢性LA患者不僅有髓鞘丟失，同時(shí)還存在軸索損傷[19]。雖然對(duì)LA的發(fā)病機(jī)制已有許多研究，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前有關(guān)LA發(fā)病機(jī)制研究主要集中于慢性缺血低灌注、血腦屏障破壞、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激及靜脈病變等[20]。既往研究發(fā)現(xiàn)，在合并嚴(yán)重LA的尸檢病理組織中，側(cè)腦室旁的深髓靜脈管壁基質(zhì)有較為明顯的膠原沉積，會(huì)導(dǎo)致靜脈內(nèi)壁狹窄甚至閉塞[8]。隨后有研究發(fā)現(xiàn)，在人腦室周圍靜脈膠原沉積的類型主要為I型膠原和III型膠原[10]。然而在雙腎雙夾合并雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄的大鼠中發(fā)現(xiàn)，在側(cè)腦室周圍靜脈膠原沉積的類型主要為I型膠原和IV型膠原[21]。因此深髓靜脈破壞在LA發(fā)病中起重要作用，推測(cè)機(jī)制可能是由于深髓靜脈管壁膠原沉積導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞，從而導(dǎo)致靜脈回流受限、血腦屏障損傷、腦血流灌注減少及管腔滲漏，從而導(dǎo)致血管源性水腫，最終促進(jìn)LA的發(fā)展[22-23]。隨后有研究將人腦室周圍靜脈分為大口徑靜脈（直徑＞200 μm）、中小口徑靜脈（直徑＜150 μm），發(fā)現(xiàn)大口徑靜脈狹窄和中小口徑靜脈管壁膠原沉積均與LA嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)性，并提出大口徑靜脈狹窄是LA最明顯的預(yù)測(cè)評(píng)分指標(biāo)，膠原沉積可以使大口徑靜脈更加僵硬，因此推測(cè)深髓靜脈破壞導(dǎo)致LA的機(jī)制可能取決于大口徑靜脈的硬度，從而降低靜脈搏動(dòng)和靜脈周圍間質(zhì)液體流動(dòng)的推進(jìn)力[24]。

但是也有研究提出靜脈膠原增生可能是LA發(fā)生后的一種保護(hù)性改變，深髓靜脈通過管壁增厚避免腦白質(zhì)變形后支持力缺乏導(dǎo)致的靜脈塌陷[25]。然而在雙腎雙夾所致的慢性高血壓大鼠模型中發(fā)現(xiàn)腦室體旁有靜脈膠原沉積，但是尚未出現(xiàn)LA，小靜脈破壞可能先于LA出現(xiàn)，因此推測(cè)深髓靜脈破壞可能參與LA發(fā)病[26]。然而尸檢及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的組織病理研究僅能說明深髓靜脈破壞與LA發(fā)病有關(guān)聯(lián)，無法闡明因果關(guān)系。

2.2 影像學(xué)研究隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，核磁SWI成像可以清楚地顯示直徑約為數(shù)十到數(shù)百微米的深髓靜脈，影像后處理及自動(dòng)測(cè)量技術(shù)的發(fā)展使深髓靜脈的自動(dòng)測(cè)量得以實(shí)現(xiàn)，這些技術(shù)為深髓靜脈相關(guān)研究帶來了巨大的進(jìn)展。既往研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦血管疾病中，大血管狹窄或閉塞的患者一側(cè)腦組織灌注減少后，代償性攝氧率增加導(dǎo)致靜脈內(nèi)脫氧血紅蛋白濃度升高進(jìn)而導(dǎo)致深髓靜脈在SWI顯影明顯，類似“刷狀征”，被廣泛認(rèn)為與腦梗預(yù)后轉(zhuǎn)歸良好相關(guān)[27-28]。而在慢性腦部疾病的研究中，關(guān)于深髓靜脈膠原病變的影像改變有爭議。

靜脈所致腦缺血的臨床發(fā)展較動(dòng)脈缺血更為緩慢，與LA的臨床進(jìn)展更相符，目前不斷有研究發(fā)現(xiàn)深髓靜脈破壞與LA的發(fā)展密切相關(guān)。一項(xiàng)研究觀察到LA患者中深髓靜脈可見度顯著增加，他們定量計(jì)算了靜脈體素?cái)?shù)量，結(jié)果顯示LA患者的深髓靜脈體素?cái)?shù)量明顯高于對(duì)照組，還發(fā)現(xiàn)深髓靜脈破壞與LA嚴(yán)重程度之間獨(dú)立關(guān)聯(lián)[29]，對(duì)此解釋是LA區(qū)域的腦灌注不足導(dǎo)致靜脈內(nèi)代償性攝氧率增加，因此導(dǎo)致SWI顯影明顯。但是另有研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化癥患者的深髓靜脈可見度明顯降低，且PET影像學(xué)研究證實(shí)，多發(fā)性硬化癥患者的腦白質(zhì)病變區(qū)域氧攝取率和氧利用率顯著減少[30]。隨后有研究發(fā)現(xiàn)，在LA患者中采用視覺等級(jí)評(píng)估的半定量方法評(píng)估深髓靜脈破壞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在LA患者中深髓靜脈顯影降低，伴有較多的靜脈中斷和不連續(xù)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了深髓靜脈破壞與LA發(fā)病密切相關(guān)[16]。LA為氧利用率和血流量降低的慢性病變，應(yīng)出現(xiàn)深髓靜脈可見度降低的改變，SWI研究這些有爭議的結(jié)果，可能是由于靜脈管腔狹窄到閉塞的靜脈膠原沉積嚴(yán)重程度隨病理進(jìn)展而變化，而且血管又受腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)的影響，因此評(píng)估深髓靜脈應(yīng)同時(shí)考慮形態(tài)學(xué)和代謝變化。

隨后有研究發(fā)現(xiàn)常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）患者側(cè)腦室旁白質(zhì)病變區(qū)域以及正常白質(zhì)內(nèi)的深髓靜脈顯影均低于正常對(duì)照組，提出深髓靜脈破壞可能早于LA出現(xiàn)，間接地提示深髓靜脈破壞可能參與LA發(fā)病，但是本研究不能排除遺傳因素對(duì)靜脈改變的影響[22]。深髓靜脈是大腦白質(zhì)回流的主要途徑，因此目前已有研究探討深髓靜脈破壞通過引起組織間液增多而進(jìn)一步介導(dǎo)LA發(fā)病的機(jī)制[31]。深髓靜脈破壞和LA發(fā)病之間的因果關(guān)系研究并無突破性進(jìn)展，因此深髓靜脈破壞和LA發(fā)病的相關(guān)性研究需要結(jié)合隨訪，以探索其特征、影響因素及潛在因果機(jī)制。

2.3 其他靜脈破壞與腦白質(zhì)疏松癥目前有研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管和顱內(nèi)小血管有相似的胚胎學(xué)起源、大小和解剖結(jié)構(gòu)特征，眼底小靜脈擴(kuò)張是視網(wǎng)膜缺血缺氧最早期的改變之一。神經(jīng)血管單位的組成在微環(huán)境中是相互關(guān)聯(lián)的，因此顱內(nèi)靜脈狹窄引起靜脈壓升高，反應(yīng)性導(dǎo)致眼底小靜脈擴(kuò)張。視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)改變已被證明與卒中發(fā)病率顯著相關(guān)[32]。隨后有研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)改變與LA的發(fā)生及進(jìn)展有關(guān)，由于腦靜脈病理標(biāo)本難以獲取，因此視網(wǎng)膜靜脈改變可作為LA的早期標(biāo)志物，可以間接地反映腦組織缺血缺氧狀態(tài)[8,33]。

腦實(shí)質(zhì)靜脈包括皮質(zhì)靜脈、淺髓靜脈和深髓靜脈，皮質(zhì)靜脈起始位于皮質(zhì)內(nèi)，引流皮質(zhì)靜脈血流直接匯入上矢狀竇；皮質(zhì)靜脈與淺髓靜脈、深髓靜脈直接或間接廣泛吻合，因此深髓靜脈破壞導(dǎo)致靜脈壓增高可能會(huì)導(dǎo)致鄰近皮質(zhì)靜脈反應(yīng)性擴(kuò)張。因此有研究發(fā)現(xiàn)在LA病變程度嚴(yán)重的地方皮質(zhì)靜脈明顯擴(kuò)張，推測(cè)其機(jī)制為深髓靜脈破壞導(dǎo)致靜脈高壓，因此反應(yīng)性增加鄰近皮質(zhì)靜脈的壓力，使其直徑增大，從而使皮質(zhì)靜脈擴(kuò)張[34]。

頸內(nèi)靜脈是顱內(nèi)靜脈回流的最重要途徑，當(dāng)近心端或胸腔靜脈壓力升高時(shí)，頸內(nèi)靜脈血液會(huì)向顱內(nèi)靜脈反流。目前研究發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)靜脈反流會(huì)影響腦靜脈的流出，可導(dǎo)致慢性持續(xù)性靜脈內(nèi)壓升高[35]。隨后研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)頸內(nèi)靜脈反流的患者會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重LA，推測(cè)靜脈引流途徑損害可能在LA的發(fā)病過程中起重要作用[36]。其機(jī)制可能為頸內(nèi)靜脈反流所致靜脈長期反復(fù)逆流和回流障礙，可導(dǎo)致慢性持續(xù)性靜脈壓升高，從而引起回流受阻，導(dǎo)致血管源性水腫以及血腦屏障破壞，因此認(rèn)為頸內(nèi)靜脈反流可能參與了LA發(fā)病的病理過程[37-38]。

近年來關(guān)于深髓靜脈破壞和LA發(fā)病的研究逐漸增多，目前已有許多研究發(fā)現(xiàn)深髓靜脈破壞與LA發(fā)病密切相關(guān)，但是仍無法明確深髓靜脈破壞與LA發(fā)病的因果關(guān)系。未來需大型隊(duì)列隨訪研究結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的組織病理學(xué)及動(dòng)態(tài)影像學(xué)檢查，探討深髓靜脈破壞與LA發(fā)病的因果關(guān)系。通過觀察深髓靜脈、眼底靜脈、皮質(zhì)靜脈和頸內(nèi)靜脈的變化，共同探討靜脈系統(tǒng)在LA發(fā)生發(fā)展中的作用。