王小倩 韓菊萍 黃亞錦 王天成

2014年，LIDIA等[1]在8例有異常睡眠行為及阻塞性睡眠呼吸障礙的患者中檢測出了抗IgLON5抗體，并描述了一種以抗IgLON5抗體為生物學(xué)標(biāo)志的神經(jīng)綜合征。該病通常為亞急性病程，臨床表現(xiàn)個體差異大，易與多種神經(jīng)系統(tǒng)和非神經(jīng)系統(tǒng)疾病混淆，后期常出現(xiàn)中樞性通氣不足等呼吸系統(tǒng)問題，進(jìn)而危及生命。本文將對該病臨床表現(xiàn)、致病機(jī)制、診斷和鑒別診斷、治療和預(yù)后等研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)和闡述。

1 IgLONs與IgLON5 抗原

IgLONs是免疫球蛋白超家族，其家族成員為：OPCML（阿片樣物質(zhì)結(jié)合細(xì)胞黏附分子，IgLON1）、NTRI（神經(jīng)調(diào)節(jié)素，IgLON2）、LSAMP（邊緣系統(tǒng)相關(guān)膜蛋白，IgLON3）、NEGR1（神經(jīng)元生長調(diào)節(jié)因子1,IgLON4）和IgLON5（IgLON家族成員5）。IgLONs通過每個單體的第一個Ig結(jié)構(gòu)域聚合成同源二或異源二聚體，以高親和力和非Ca2+依賴的方式穿過細(xì)胞或突觸間隙相互作用[2]，與多種人類疾病相關(guān)。其中，IgLON5通過糖基磷脂酰肌醇錨附在細(xì)胞膜上[2-3]，以NEGR1/IgLON5復(fù)合體[2]方式發(fā)揮作用。

2 臨床表現(xiàn)

抗IgLON5抗體相關(guān)腦病常見于50～70歲，且無性別差異，不伴自身免疫性疾病或腫瘤病史[4]。其臨床表現(xiàn)個體差異大，核心癥狀包括睡眠障礙、步態(tài)異常、延髓功能障礙、運(yùn)動障礙、認(rèn)知能力下降等，嚴(yán)重程度因人而異，并以不同的組合、順序出現(xiàn)導(dǎo)致不同臨床表型[5]。

不同的臨床表現(xiàn)與遺傳密切相關(guān)。DRB1*10:01陽性患者比攜帶其他HLA等位基因的患者更常出現(xiàn)睡眠或眼球癥狀及自主神經(jīng)障礙；非DRB1*10:01攜帶者認(rèn)知障礙更常見[6]。同時，抗IgLON5抗體可與抗GABAB抗體、抗MOG抗體、抗LGI1抗體共存[7-8]，此時，臨床主要癥狀由腦脊液中檢測為陽性的抗體決定。

2.1 睡眠障礙 90%患者出現(xiàn)一種復(fù)雜的睡眠模式，特征為未分化的NREM睡眠、RBD、正常NREM睡眠期的喘鳴和阻塞性呼吸暫停[9-10]。所有患者都有頻繁的與睡眠相關(guān)的發(fā)聲、睡眠呼吸暫停、運(yùn)動和復(fù)雜行為，并發(fā)出響亮的呼吸聲[5,10-12]。發(fā)聲包括喃喃自語、低語和呻吟，及不常見的談?wù)?、喊叫、哭泣和大笑；異常動作行為包括打手勢、爭論、討論、指揮等有目的的行為，很少出現(xiàn)暴力行為；部分患者出現(xiàn)夜間行為錯亂，如床上爬起后迷失方向、不恰當(dāng)?shù)厥褂脦?、沒有目的地打開窗戶或門、穿衣服等；部分患者可能出現(xiàn)白天過度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）[7,9-10,13]。

多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）及視頻多導(dǎo)睡眠圖（video-polysomnographic，V-PSG）呈現(xiàn)：①起始為異常的NREM睡眠結(jié)構(gòu)，伴隨發(fā)聲和簡單、目的性的強(qiáng)烈運(yùn)動；②如果睡眠繼續(xù)，NREM睡眠逐漸正?；?，這一階段，能辨別出常規(guī)睡眠紡錘波、K-綜合波、N2和N3期的δ減速；③快速眼動睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）；④所有患者都有喘鳴和阻塞性呼吸暫停[9-10]。給予呼吸機(jī)持續(xù)氣道正壓通氣模式治療，喘鳴和阻塞性呼吸暫停改善顯著，EDS也有所改善，但發(fā)聲和異常運(yùn)動仍存在[10]。

2.2 延髓功能障礙 延髓癥狀包括構(gòu)音障礙、吞咽困難、喘鳴或呼吸衰竭[5,11]。構(gòu)音障礙為說話不清楚或聲音嘶啞[14]；吞咽困難多為輕度、間歇性，其中20%～40%的吞咽困難患者因癥狀明顯加重來就診[15]；喘鳴在睡眠中頻繁、清醒時罕見，被認(rèn)為是睡眠障礙的主要特征之一，患者常因進(jìn)展的呼吸道和消化道癥狀、急性呼吸衰竭和喘鳴就診于急診科或耳鼻喉科[16]；延髓功能障礙為主的患者繼發(fā)中樞性通氣不足、伴有喉痙攣和會厭狹窄的急性呼吸衰竭高達(dá)40%，需要進(jìn)行氣管插管或氣管切開術(shù)，且呼吸機(jī)持續(xù)氣道正壓模式和適應(yīng)性支持通氣模式均效果不佳[17]。

2.3 類進(jìn)行性核上性麻痹綜合征（progressive supranuclear palsy like，PSP-like） 70%～75%患者出現(xiàn)步態(tài)問題，包括步態(tài)不穩(wěn)、姿勢反射異常或完全消失[5]。其中少于1/3患者出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)步態(tài)、罕見肢體不對稱或其他小腦體征[5]；部分患者出現(xiàn)的步態(tài)異常伴有僵硬、肌張力障礙或帕金森綜合征[18]。25%～35%患者出現(xiàn)眼動異常[5,11]，自覺復(fù)視，查體提示核上凝視麻痹，主要表現(xiàn)為眼球向上或水平活動受限，眼震、眼跳減退、其他掃視或追蹤眼球運(yùn)動異常也有報道[18]。當(dāng)步態(tài)不穩(wěn)明顯并伴有動眼神經(jīng)異常時，會出現(xiàn)PSP-like。

2.4 運(yùn)動障礙及認(rèn)知功能障礙 約65%患者出現(xiàn)各種運(yùn)動障礙，包括舞蹈癥、震顫、肌張力障礙、肌陣攣、帕金森病和異常的口面部運(yùn)動[5,11]。其中10%～30%的運(yùn)動障礙患者出現(xiàn)舞蹈病，表現(xiàn)為近端和遠(yuǎn)端肢體、軀干和面部持續(xù)出現(xiàn)不自主運(yùn)動，其他運(yùn)動障礙包括遠(yuǎn)端肢體肌陣攣、手震顫、上肢或下肢肌張力障礙[5,11,19]、軀干或腹部的肌陣攣等[15,20]，罕見患者伴有不寧腿綜合征、“跳肚皮”樣癥狀[8]。少于25%的運(yùn)動障礙患者存在帕金森綜合征，表現(xiàn)為對稱的鉛管樣強(qiáng)直，無靜止性震顫，對左旋多巴無反應(yīng)[5,11]。異常的口面部運(yùn)動包括口下頜或顱頸肌張力障礙、口舌肌節(jié)律、面部肌痙攣或面部肌肉運(yùn)動[5,11,20-21]。

40%～60%的患者有認(rèn)知障礙，其中高達(dá)50%的患者符合癡呆癥的標(biāo)準(zhǔn)[5,12]。如果臨床表現(xiàn)以認(rèn)知障礙為主，并伴有舞蹈病，易與亨廷頓?。℉untington disease，HD）混淆[22]。

2.5 自主神經(jīng)功能障礙 45%～65%患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，常見表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿失禁或夜間遺尿增加等排尿功能障礙，其他罕見的包括多汗、直立性低血壓、伴有室性心動過速的自主心臟功能障礙或嚴(yán)重心動過緩[5,11,21]。

2.6 外周神經(jīng)過度興奮 高達(dá)35%患者出現(xiàn)外周神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，包括過度驚嚇、僵硬、痙攣或肌束震顫[11,15]，及其他罕見的肢體無力、感覺異常、腿部肌腱反射減少、上瞼下垂、周圍性面癱、周圍性神經(jīng)病、癲癇發(fā)作和幻覺等癥狀[8,23-24]。

2.7 雙側(cè)前庭病變（bilateral vestibulopathy，BV） 一項研究認(rèn)為，抗IgLON5抗體可能通過一種迄今未知的機(jī)制損害外周前庭器官/神經(jīng)，引起B(yǎng)V，是部分患者步態(tài)不穩(wěn)的主因[23]。然而這種假設(shè)尚缺乏較多病例和實驗研究支持，需要進(jìn)一步證實。

3 抗IgLON5 抗體相關(guān)腦病致病機(jī)制

抗IgLON5抗體相關(guān)腦病致病機(jī)制與自身免疫、神經(jīng)退行性改變密切相關(guān)?？笽gLON5抗體與HLA-DRB1*10:01和HLA-DQB1*05:01等位基因顯著相關(guān)[5]，主要為IgG1和IgG4兩種[5]。二者作用機(jī)制不同：IgLON5 IgG1抗體特征性地識別抗原的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域2，引起細(xì)胞表面IgLON5抗原不可逆的交聯(lián)和內(nèi)化、表面IgLON5簇數(shù)量的減少[5,25]；IgLON5 IgG4抗體可能干擾靶抗原正常的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用[26]，具體作用機(jī)制未明確。然而，IgG4抗體較IgG1抗體數(shù)量占優(yōu)，其作用值得探究。

GAIG等[6]對IgLON5抗體陽性患者大腦初步尸檢發(fā)現(xiàn)了與神經(jīng)退行性疾病顯著相似的病理特征，包括膠質(zhì)增生、神經(jīng)元丟失和高磷酸化Tau蛋白神經(jīng)元特征性積聚。這些病理蛋白優(yōu)先累及下丘腦、中腦被蓋、腦橋和延髓，影響中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、背側(cè)被蓋核、橋腳核、中縫核、迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動核、疑核和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的大細(xì)胞核。這些區(qū)域與睡眠調(diào)節(jié)有關(guān)，符合該病的臨床表現(xiàn)。

GAIG等[19]發(fā)現(xiàn)，IgLON5抗體疾病與不同的HLA II類分子及微管相關(guān)蛋白（microtubule-associated protein tau，MAPT·H1）基因顯著關(guān)聯(lián)。然而，非所有病例都有tau蛋白形成。一例尸檢發(fā)現(xiàn)，后下丘腦、杏仁核和腦干區(qū)域血管周圍有少量CD8+T細(xì)胞浸潤，伴有小膠質(zhì)細(xì)胞激活，沒有磷酸化tau蛋白沉淀，但組織學(xué)改變與中度阿爾茨海默?。ˋD）一致[27]。同時，LANDA等[28]發(fā)現(xiàn)，IgLON5 IgG破壞培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元的細(xì)胞骨架組織，導(dǎo)致營養(yǎng)不良的神經(jīng)突起和軸突發(fā)生腫脹。綜上，抗IgLON5抗體腦病存在自身免疫及神經(jīng)退行性改變，IgLON5 IgG引起神經(jīng)元損傷，繼而腦組織出現(xiàn)磷酸化tau蛋白沉淀。因此，磷酸化tau蛋白是抗體作用的繼發(fā)結(jié)果，而IgLON5 IgG導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷如何引起神經(jīng)元高磷酸化tau蛋白沉淀需要進(jìn)一步探究。

4 輔助檢查

核磁共振成像（MRI）：95%患者為正?；蚍翘禺愋愿淖儭２糠殖霈F(xiàn)特異性改變:下丘腦、腦干、海馬、蒼白球T2高信號[4,14,29],基底神經(jīng)節(jié)T2低信號[30]，皮質(zhì)、中腦、中顳、腦干和小腦萎縮[31]，雙側(cè)大腦半球多個局限性病灶[32]。FDGPET CT：50%患者在與臨床癥狀相關(guān)的區(qū)域和假定受Tau蛋白沉積累及的區(qū)域出現(xiàn)異常[33],如雙側(cè)白質(zhì)代謝下降、顳葉代謝下降、基底節(jié)代謝下降[8]等。腦脊液：常為非特異性改變，包括蛋白質(zhì)水平輕度升高、淋巴細(xì)胞輕度增多、腦脊液中寡克隆帶缺失或鞘內(nèi)合成[5,11]。多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）及視頻多導(dǎo)睡眠圖（video-polysomnographic，V-PSG）：如前所述[9-10]?；驒z測陽性；腦脊液和血清IgLON5抗體陽性。其他包括肌電圖、腦電圖等正?；驗榉翘禺愋员憩F(xiàn)。

5 診斷和鑒別診斷

抗IgLON5抗體相關(guān)腦病尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，為排他性診斷。根據(jù)臨床表型不同，該病需要與以下疾病鑒別：①當(dāng)睡眠障礙為主要臨床表型時，與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、MM2-型散發(fā)型克雅氏病、REM睡眠障礙以及抗NMDA受體腦炎相鑒別，V-PSG檢查是主要鑒別方式[34-35]；②當(dāng)延髓綜合征為主要臨床表型時，與重癥肌無力或脊髓側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）相鑒別，IgLON5抗體腦病患者沒有ALS典型的漸進(jìn)性擴(kuò)散到其他身體區(qū)域的表現(xiàn)[17,36]；③當(dāng)出現(xiàn)動眼神經(jīng)異常伴有頻繁跌倒的嚴(yán)重步態(tài)不穩(wěn)時，與進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）進(jìn)行鑒別，IgLON5抗體陽性的患者動眼神經(jīng)異常無PSP經(jīng)典的向下凝視麻痹[22]；④當(dāng)出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙伴有頻繁跌倒的嚴(yán)重步態(tài)不穩(wěn)時，與多系統(tǒng)萎縮（multiplesystematrophy,MSA）相鑒別，抗IgLON5抗體陽性患者自主神經(jīng)障礙癥狀通常是輕微的，很少出現(xiàn)直立性低血壓；⑤當(dāng)出現(xiàn)伴有舞蹈病的認(rèn)知障礙時，與HD相鑒別，IgLON5抗體陽性患者帕金森綜合征表現(xiàn)并不突出，不作為這種疾病的主要表現(xiàn)；⑥當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮的癥狀明顯時，與僵人綜合征（stiff-person-like syndrome）鑒別,抗IgLON5抗體陽性患者常伴有睡眠障礙、認(rèn)知下降等其他神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀；⑦與Whipple disease相鑒別，Whipple disease沒有眼球活動受限癥狀[20]。對于懷疑患有上述疾病但未明確的患者，均應(yīng)考慮檢測腦脊液及血清抗IgLON5抗體。

6 治療與預(yù)后

目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，臨床普遍使用免疫療法，一線治療方法為皮質(zhì)醇和免疫球蛋白，二線治療為血漿置換、免疫抑制劑等。早期診斷并使用免疫療法可達(dá)到更好的預(yù)后[37]。這與抗體早期參與疾病致病過程并引起后續(xù)病理蛋白沉積的機(jī)制相符。

一項meta分析[38]認(rèn)為：聯(lián)合治療比單一治療，二線治療比一線治療效果更好?；颊邔γ庖咧委煹牧己梅磻?yīng)與某些臨床特征有關(guān)[38]，如步態(tài)不穩(wěn)[39]、睡眠和認(rèn)知障礙[40]、臨床癥狀輕且為非典型[41]、HLA-DQB1*05:01陽性而HLA-DRB1*10:01陰性[19]以及炎性腦脊液[38]。此外，IgG1亞型較IgG2亞型患者治療反應(yīng)和預(yù)后更好[8]，這與IgG1主要參與致病過程的發(fā)現(xiàn)一致。然而，現(xiàn)有病例數(shù)量少、隨訪時間短，以上結(jié)論具有局限性，免疫治療的標(biāo)準(zhǔn)化使用還需要在更大的隊列中進(jìn)行長期隨訪來進(jìn)一步研究。

抗IgLON5抗體相關(guān)腦病是一種罕見的抗體介導(dǎo)、自身免疫與神經(jīng)退行性改變共同參與的自身免疫性腦炎。臨床表現(xiàn)個體差異大，目前尚無診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)患者考慮可能是前文所述各項鑒別診斷但未明確的患者，均應(yīng)完善PGS檢查和抗IgLON5抗體檢測，以做到早診斷，早期治療，降低患者吸入性肺炎及猝死的風(fēng)險。未來我們需要進(jìn)一步研究IgLON5 IgG如何引起磷酸化的Tau蛋白沉淀，同明確抗IgLON5 IgG4抗體在致病過程中起到的作用，提高對自身免疫與神經(jīng)退行性改變之間聯(lián)系的進(jìn)一步認(rèn)識，以期能夠指導(dǎo)免疫治療介入的時間和方式，并為神經(jīng)退行性疾病治療提供新思路。此外，我們還需要多中心、大隊列隨訪研究，對臨床表現(xiàn)、病程發(fā)展、治療方法及預(yù)后進(jìn)行總結(jié)，提高對該疾病演進(jìn)的認(rèn)識，制定標(biāo)準(zhǔn)化多學(xué)科治療和管理方案，減少致死率和致殘率。