陳 欣 ， 徐曉剛 ，

尿路感染（urinary tract infection）是臨床上常見的感染性疾病，全球每年約有1.5億人患尿路感染[1]。美國(guó)每年因急性尿路感染而就診人數(shù)達(dá)600萬以上，其中67.5%為女性患者。國(guó)內(nèi)報(bào)道尿路感染患病率為0.9%[2]，女性患尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)是男性的14倍[3]，其感染發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而明顯增加[4]。流行病學(xué)研究證實(shí)，65～74歲女性發(fā)病率為0.07次/年，85歲后增加到0.13次/年[5]。反復(fù)發(fā)作性尿路感染是指半年內(nèi)發(fā)作≥2次，或每年發(fā)作≥3次的尿路感染[6]。女性一生有50%～70%患尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)， 20%～30%患反復(fù)發(fā)作性尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)[7]，而且近一半的女性在6～12個(gè)月后復(fù)發(fā)[8]。絕經(jīng)后女性是較為特殊的患者群體，其泌尿系統(tǒng)感染呈現(xiàn)病情遷延、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)。如何預(yù)防及減少女性尿路感染復(fù)發(fā)是目前該領(lǐng)域研究的難點(diǎn)之一。本文將就絕經(jīng)后女性尿路感染易復(fù)發(fā)的常見原因、雌激素替代療法的療效以及不良反應(yīng)作一綜述。

1 絕經(jīng)后女性尿路感染易復(fù)發(fā)的原因

絕經(jīng)后女性卵巢雌激素分泌明顯減少，導(dǎo)致陰道萎縮。臨床表現(xiàn)為陰道干澀、瘙癢，性交困難和尿失禁。雌激素可通過刺激陰道上皮分化及陰道乳桿菌（Lactobacillus）增殖，增加上皮細(xì)胞內(nèi)的糖原及糖原分解，保持陰道酸性環(huán)境（pH 4.0～4.5），避免泌尿道主要病原——腸桿菌科細(xì)菌的陰道定植。有研究通過16S核糖體RNA（16S rRNA）基因測(cè)序技術(shù)分析泌尿道菌群結(jié)構(gòu)及變化，結(jié)果顯示女性泌尿道菌群以乳桿菌屬（Lactobacillusspp）細(xì)菌為優(yōu)勢(shì)菌，絕經(jīng)后尿路感染女性泌尿道菌群表現(xiàn)為乳桿菌屬、鞘氨醇單胞菌屬（Sphingomonasspp）細(xì)菌顯著減少及腸桿菌科細(xì)菌豐度增加，提示絕經(jīng)后尿路感染的女性泌尿道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，可能是導(dǎo)致絕經(jīng)后女性尿路感染發(fā)病率升高的重要原因[9]。

在健康育齡婦女中，乳桿菌是陰道菌群中的主要微生物。乳桿菌可能通過多種機(jī)制抑制潛在泌尿道病原菌在陰道內(nèi)定植。首先，乳桿菌通過代謝活動(dòng)維持正常的陰道酸性環(huán)境，保持低pH值本身即具有直接的抑菌作用。其次，一些產(chǎn)過氧化氫的乳桿菌能通過芬頓反應(yīng)與細(xì)胞內(nèi)的鐵發(fā)生作用，產(chǎn)生高反應(yīng)性羥基自由基，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的硫醇氧化、膜脂質(zhì)的氧化和DNA的裂解[10]。有研究顯示，通過過氧化氫酶處理的無細(xì)胞培養(yǎng)上清液抑菌活性明顯下降，當(dāng)乳桿菌中存在高濃度的乳酸時(shí)，過氧化氫表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑菌活性[11]。除此之外，乳桿菌還可以產(chǎn)生各種細(xì)菌素（bacteriocin），在敏感微生物細(xì)胞膜上形成短時(shí)、非選擇性的孔洞（pore），抑制氨基酸的運(yùn)輸并且導(dǎo)致小分子如氨基酸、離子和ATP的釋放[12]。因此，絕經(jīng)后的乳桿菌定植喪失可能會(huì)通過上述的一種或多種機(jī)制，導(dǎo)致會(huì)陰部致病菌增多，增加泌尿系統(tǒng)感染復(fù)發(fā)的可能性。

雌激素通過作用于尿道內(nèi)受體，可以增加尿道的血流供應(yīng),增加尿道血管張力[13]，而雌激素缺乏會(huì)導(dǎo)致局部黏膜的血液循環(huán)不良、防御能力下降，增加了細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。雌激素還可以作用于膀胱受體，提高膀胱的收縮力，增加膠原和肌束的厚度[14]。膀胱收縮力降低導(dǎo)致的膀胱殘余尿增多也是尿路感染的危險(xiǎn)因素之一。此外，雌激素的缺乏會(huì)引起陰道肌肉減少，導(dǎo)致維持子宮盆底和膀胱的韌帶松弛，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)生殖器的脫垂，而子宮脫垂常伴有膀胱及尿道膨出，壓迫尿道。由此引起的尿路梗阻致使患者排尿時(shí)不能將膀胱內(nèi)的尿液排盡，殘余尿量增多，膀胱內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖，繼而引起下尿路感染[15]。

2 雌激素替代療法的療效

由于上述雌激素和陰道微生物群的重要作用，雌激素替代療法對(duì)預(yù)防絕經(jīng)后婦女尿路感染可能具有積極意義。

1993年Raz等[16]在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中證實(shí)有反復(fù)發(fā)作性尿路感染病史的絕經(jīng)后婦女，陰道內(nèi)局部應(yīng)用雌三醇乳膏出現(xiàn)癥狀性、經(jīng)培養(yǎng)證實(shí)的尿路感染的發(fā)生率較對(duì)照組低（試驗(yàn)組每年發(fā)生 0.5次，對(duì)照組每年發(fā)生5.9次尿路感染，P<0.001）。雌三醇是雌二醇體內(nèi)的代謝物，為主要存在于尿中的一種天然雌激素。雌三醇對(duì)陰道和子宮頸管具有選擇性作用，而對(duì)子宮實(shí)體及子宮內(nèi)膜并無影響。對(duì)陰道上皮角化作用比雌二醇強(qiáng)，能促進(jìn)陰道黏膜血管新生和陰道上皮損傷愈合[17]。

1999年另一項(xiàng)隨機(jī)、非盲、平行組設(shè)計(jì)研究觀察了使用雌激素陰道環(huán)在陰道內(nèi)輸送2 mg雌二醇用以預(yù)防反復(fù)發(fā)作性尿路感染的療效，結(jié)果顯示治療組女性保持無尿路感染的累積比例明顯高于對(duì)照組（P=0.008）。經(jīng)過36周的研究，置入雌激素陰道環(huán)的婦女保持無尿路感染的累積可能性約為45%，而對(duì)照組約為20%。含雌二醇硅膠陰道環(huán)降低了陰道pH值，并有效延遲了首次復(fù)發(fā)時(shí)間[18]。然而，陰道置入雌激素陰道環(huán)可能不適用于所有女性，陰道狹窄、子宮脫垂和陰道感染者使用雌激素陰道環(huán)可能會(huì)增加陰道刺激感或潰瘍的發(fā)生[19]。

2019年的一項(xiàng)研究證實(shí)，陰道雌激素替代療法在預(yù)防已確診為反復(fù)發(fā)作性尿路感染的絕經(jīng)后婦女感染復(fù)發(fā)方面優(yōu)于安慰劑。與安慰劑組相比，雌激素陰道環(huán)組中6個(gè)月內(nèi)發(fā)生尿路感染的病例更少[38% （3/8） 比91% （10/11），P= 0.041]，而雌激素乳膏與安慰劑組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[71%（5/7） 比91% （10/11），P=0.245]。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)使用雌激素陰道環(huán)的依從性優(yōu)于雌激素乳膏，這可能導(dǎo)致使用雌激素陰道環(huán)組患者預(yù)防尿路感染的有效率提高[20]。

2003年Raz等[21]還比較了含有雌三醇的陰道栓劑與呋喃妥因口服預(yù)防絕經(jīng)后婦女尿路感染發(fā)生的有效性和安全性。在9個(gè)月的時(shí)間里，86例婦女每周接受2次含雌三醇的陰道栓劑（0.5 mg雌三醇），另85例婦女每天服用1次呋喃妥因（100 mg）。與呋喃妥因組相比，接受雌激素治療組的尿路感染發(fā)生率高于呋喃妥因治療組，雌三醇組的86例患者共發(fā)生124次感染，呋喃妥因組的85例患者僅發(fā)生48次感染（P=0.000 3）。雌三醇組有部分患者出現(xiàn)多次發(fā)作，僅28例（32.6%）沒有尿路感染發(fā)作，而在呋喃妥因組中有41例（48.2%）沒有尿路感染發(fā)作。在使用雌三醇陰道栓劑的婦女中，乳桿菌定植的程度和陰道酸堿度沒有變化[21]。該研究提示了使用含雌三醇的陰道栓劑在預(yù)防絕經(jīng)后婦女尿路感染發(fā)生方面不如口服呋喃妥因療法有效，可能與該研究0.5 mg雌三醇陰道栓給藥方案劑量偏小，不足以恢復(fù)絕經(jīng)后婦女陰道乳桿菌的種群和降低陰道pH值有關(guān)。

1992年挪威研究人員開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，其中40名年齡在66～91歲的婦女分別接受了為期4周的雌三醇（每日3 mg口服）或安慰劑治療，隨后接受了為期8周的雌三醇（每日1 mg口服）或安慰劑治療。盡管雌三醇組和安慰劑組在第1個(gè)療程結(jié)束時(shí)沒有顯示出差異，但在第2個(gè)療程后，雌三醇在預(yù)防尿路感染方面顯示更有效。雌三醇組20名受試者中有15名復(fù)發(fā)次數(shù)減少，而安慰劑組20名受試者中有8名復(fù)發(fā)次數(shù)減少，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05）。在試驗(yàn)的第1周開始和第12周結(jié)束時(shí)，分別測(cè)量了13名服用雌三醇和17名服用安慰劑的受試者陰道pH值。雌三醇組pH值從第1周的6.5下降到第12周的5.5，而安慰劑組僅從6.6下降到6.5。無論是第12周的pH值（P<0.01）還是第1周與第12周的pH值差異（P= 0.04），雌三醇組與安慰劑組受試者的pH值差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。

2008年，Cochrane系統(tǒng)綜述數(shù)據(jù)庫的一宗綜述評(píng)估了其他一些相關(guān)研究，包括那些將預(yù)防性抗菌藥物作為對(duì)照的研究，并得出結(jié)論：受試者可從陰道雌激素替代療法獲益，但療效與所用雌激素的種類及療程相關(guān)，依據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果尚不能推薦一種公認(rèn)有效的給藥方案[23]。

3 雌激素替代療法的不良反應(yīng)

Raz等[16]研究顯示，局部應(yīng)用雌三醇不會(huì)產(chǎn)生全身效應(yīng)。盡管雌三醇在陰道給藥后會(huì)被吸收，根據(jù)其藥動(dòng)學(xué)特性，研究中局部使用的劑量持續(xù)升高血清中藥物濃度的風(fēng)險(xiǎn)是可以忽略的。此外，陰道應(yīng)用雌三醇可使宮頸陰道黏膜正?；訉m內(nèi)膜不受影響，提示局部使用雌激素的全身性作用小。不良反應(yīng)僅限于局部瘙癢或灼燒感。但后續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素與安慰劑、未接受治療或抗生素治療相比，局部接受雌激素替代治療的婦女某些不良事件發(fā)生的頻率更高，包括乳房觸痛；陰道出血或滴血、分泌物增多；陰道灼燒感和瘙癢等刺激癥狀[23]。

絕經(jīng)婦女全身應(yīng)用雌激素替代治療可能引起子宮內(nèi)膜的增厚，乳腺上皮細(xì)胞增殖、上皮密度增加，甚至引起子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌。但是國(guó)內(nèi)一項(xiàng)為期5年的觀察性研究顯示，接受最低有效劑量的雌激素替代治療的72名受試者中無子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌發(fā)生，提示最低有效劑量的雌激素替代治療不增加上述癌變風(fēng)險(xiǎn)[24]，但提倡定期進(jìn)行婦科常規(guī)檢查、陰道超聲，以及乳腺檢查，并通過觸診、B超、鉬鈀檢查三種方法互相補(bǔ)充[24]，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。此外，患有冠心病且同時(shí)服用雌激素的女性在短期內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加[19]。

Orlander等[25]對(duì)在英格蘭全科診所就診的22 000多例老年婦女進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)使用雌激素（包括所有外源性雌激素的制劑，如透皮貼劑、乳膏、片劑和植入物等）可增加特定人群首次患尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。子宮狀態(tài)是與感染風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的唯一變量。在子宮完整的婦女中，雌激素暴露與尿路感染呈正相關(guān)，但對(duì)于那些切除子宮的婦女則無相關(guān)性。研究人員推測(cè)其原因包括：子宮受到雌激素的影響，通過子宮頸改變了局部菌群環(huán)境，從而增加患尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)；以及這兩組患者在雌激素處方上的差異，導(dǎo)致患尿路感染風(fēng)險(xiǎn)的不同，但上述推測(cè)尚無可靠研究證據(jù)支持。

綜上所述，全身性應(yīng)用雌激素替代治療可能引起乳腺上皮細(xì)胞增殖、子宮內(nèi)膜增厚甚至乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌以及嚴(yán)重心血管事件，所以以下婦女禁用雌激素替代治療：①患有乳腺癌或其他雌激素依賴型癌癥的婦女；②孕婦；③未確診的異常陰道出血婦女；④在激素替代療法或妊娠期間患有活動(dòng)性血栓性靜脈炎或血栓栓塞性疾病的婦女[19]。

4 小結(jié)

絕經(jīng)后女性卵巢功能衰退，雌激素水平急劇下降，引起女性泌尿生殖系統(tǒng)各器官功能下降，導(dǎo)致尿路感染、尿道綜合征、尿失禁等疾病多發(fā)。隨著人口老齡化，絕經(jīng)后婦女尿路感染患病率逐年增長(zhǎng)，大量傳統(tǒng)抗菌藥物治療不僅導(dǎo)致病原菌耐藥率增加，藥物療效降低，而且增加了老年女性發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，國(guó)內(nèi)外探索使用雌激素替代治療預(yù)防絕經(jīng)后女性尿路感染取得了一定療效，但雌激素水平的升高會(huì)增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，部分特殊人群接受雌激素替代治療反而導(dǎo)致尿路感染風(fēng)險(xiǎn)增加，這可能與使用雌激素治療的給藥途徑、劑量及時(shí)間相關(guān)，故需進(jìn)一步開展臨床研究評(píng)估使用雌激素替代治療預(yù)防絕經(jīng)后女性尿路感染的安全性和有效性。