張 雯，周永杰，顏志平

作者單位：200032 上海 國家放射與治療臨床醫(yī)學(xué)研究中心、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、上海市影像醫(yī)學(xué)研究所

據(jù)2020年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，原發(fā)性肝癌居全球腫瘤發(fā)病率第6 位、病死率第3 位，而我國新增病例占近半［1］。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是全球公認的不可手術(shù)切除肝癌的主要治療方式。然而，由于肝癌存在異質(zhì)性，TACE 亦存在很大異質(zhì)性。TACE 治療方式在各臨床中心也存在巨大差異，顯著的TACE異質(zhì)性導(dǎo)致療效差異大，對臨床研究結(jié)果評判存在不公。如何使TACE 治療規(guī)范化，多年來一直是困擾腫瘤介入人的難題。雖然一直在提倡精細TACE，但以往所稱的精細TACE 只是局限于TACE 術(shù)中如何做。近年隨著新的治療技術(shù)和治療藥物不斷涌現(xiàn)，中晚期肝癌治療也不斷取得突破，其他局部治療如消融術(shù)、血管近程內(nèi)放療、放射治療展現(xiàn)出明顯療效，系統(tǒng)性治療特別是靶向藥物和免疫治療初顯鋒芒，中晚期肝癌以TACE 為基礎(chǔ)的綜合治療體系逐漸成為真實世界的共識。為此，有必要順應(yīng)發(fā)展，從更高層次、更廣視角來定義精細TACE。

1 TACE 理論基礎(chǔ)

肝臟有雙重血供，肝動脈占20%～25%，門靜脈占75%～80%，而肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的血供95%以上來自動脈。因而栓塞腫瘤供血動脈能使肝癌缺血壞死，而正常肝組織損傷小；同理，經(jīng)肝動脈灌注化療藥比靜脈化療更有效。這就是TACE 治療HCC 的理論基礎(chǔ)。

2 TACE 發(fā)展歷史

1977年Yamada 將明膠海綿浸入絲裂霉素（MMC）對肝癌進行化療栓塞，1979年Nakakuma 用碘化油栓塞治療肝癌，這是最早“TACE”雛形［2］。1986年Uchida 將碘化油與化療藥物混合，再用明膠海綿顆粒進行栓塞治療肝癌，開啟了現(xiàn)代意義的TACE 治療［3］。1995年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表研究稱，對于不可切除肝癌，TACE 相比對癥支持治療雖可有效控制腫瘤進展，但術(shù)后較高的并發(fā)癥并不能延長患者生存期［4］。直到2002年巴塞羅那和香港的兩項隨機對照研究和meta 分析顯示，TACE 與最佳對癥支持治療相比，可有效延長不可手術(shù)切除肝癌患者生存期，使中期HCC 患者3年總體生存率提升至26%～29%，3～6 個月持續(xù)客觀有效率提升至35%～39%，才奠定了TACE 成為中期肝癌標準治療的基礎(chǔ)［5-8］。國外指南推薦TACE 作為巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期B 期患者的標準治療，國家衛(wèi)生健康委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》中Ⅰb期至Ⅲb 期均為TACE 適應(yīng)證，其中Ⅱb 期、Ⅲa 期肝癌患者首選TACE 治療［9-12］。隨著栓塞材料發(fā)展，目前常將TACE 分為傳統(tǒng)TACE（conventional TACE，C-TACE）和藥物洗脫微球TACE（drug-eluting beads TACE，D-TACE）。

3 TACE 異質(zhì)性

雖然TACE 是肝癌介入治療中最常用、最基本的療法，但由于多種因素導(dǎo)致臨床實踐中不易做到同質(zhì)化。Lencioni 等［13］系統(tǒng)性分析1980年至2013年33年間全球10 108 例HCC 患者TACE（C-TACE）療效，中位總生存期（overall survival，OS）為19.4 個月，客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR）為52.5%（95%CI=43.6%～61.5%）。該療效明顯高于目前的靶向藥物治療及免疫治療。該研究顯示不同地域生存差異明顯，日本、西方國家、亞太地區(qū)國家OS分別為31.3、18.3、15.6 個月。不同時間點間OS 也存在差異，2002年之前和之后3年生存率分別為27.8%和43.4%，存在顯著差異。這種差異稱為TACE異質(zhì)性。

TACE 異質(zhì)性表現(xiàn)在：治療目標差異，患者個體差異，TACE 具體操作細節(jié)差異。

3.1 治療目標差異

選擇TACE 治療肝癌的目標有：病灶完全壞死（complete response，CR）、病灶部分壞死（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）以及肝癌破裂出血以止血為主要目標的栓塞治療。

真實世界的單次TACE 大多以病灶大部分壞死、控制疾病，即PR 為目標；小部分以CR，甚至病理完全緩解（pathological complete response，PCR）為目標；部分只能獲得SD。TACE 目標不同導(dǎo)致具體操作的差異。確定合理的治療目標、制定合適的治療方案、保護患者肝功能、延長生存期、提高生存質(zhì)量，是更人性化的治療思路。

3.2 患者個體差異

TACE 療效受個體多重因素影響，包括肝硬化程度、肝功能狀態(tài)，血清AFP 水平，腫瘤容積和負荷量，腫瘤包膜是否完整、門靜脈是否有癌栓，腫瘤血供情況，腫瘤病理分型，病毒性肝炎控制情況，患者美國東部腫瘤研究協(xié)作組（ECOG）評分以及個性差異等［8，14-18］。

3.3 具體操作細節(jié)差異

TACE 在不同國家及地區(qū)、不同中心、不同術(shù)者間均有差異，尤其是在靶血管評估、超選擇插管技術(shù)熟練程度、化療藥物和栓塞材料選擇、栓塞終點把握及圍手術(shù)期處理方面均存在差異。

TACE 異質(zhì)性導(dǎo)致臨床療效的巨大差異，不僅嚴重影響多中心隨機對照臨床試驗研究結(jié)果，也使以此為基礎(chǔ)的臨床療效預(yù)測類研究結(jié)果受到質(zhì)疑，如所謂“TACE 抵抗”等，更使TACE 療效和地位受到影響。為此，必須重視TACE 異質(zhì)性，并有合適的應(yīng)對措施。誠然，TACE 本身也在進步，如為了患者利益最大化行保護探索性TACE，但更應(yīng)提倡踐行精細TACE，減少、杜絕粗糙TACE。

4 精細TACE

4.1 概念

精細TACE：依據(jù)患者具體情況確立合理的治療目標，精心策劃準備、精細實施，術(shù)后密切隨訪，做到全程管理。

由此可見，精細TACE 不只是TACE 術(shù)中的具體操作，而是貫穿從患者選擇、TACE 目標確立、種類預(yù)選、術(shù)中具體步驟的實施，到TACE 舒適度關(guān)注、圍手術(shù)期處理、肝儲備功能保護以及術(shù)后隨訪、全程管理等整個醫(yī)療過程，甚至還涉及TACE 療效評判方法、社會適應(yīng)證及效價比的把握。

精細TACE 包括優(yōu)質(zhì)TACE 和適度TACE 兩大類。優(yōu)質(zhì)TACE 是以CR 或接近CR 為目標，以病灶完全栓塞為終點，既精準定點治療腫瘤病灶，又盡量避免正常肝組織損傷，適用于一般情況良好、直徑＜10 cm、包膜完整的病灶。適度TACE 是以PR或SD 為目標，對部分或整個病灶做適度化療栓塞，待情況改善后適時再次治療，適用于整體狀況及肝功能不良或病灶直徑＞10 cm 的患者。

4.2 患者選擇及TACE 目標確立

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［15］臨床分期及治療路線圖選擇患者，同時還需要重視社會適應(yīng)證和治療效價比，因為在真實世界中患者家庭、社會關(guān)系、經(jīng)濟狀況，患者及家屬依從性均會成為影響選擇治療方式的因素。

腫瘤治療的終極目標是延長生存期和提高生存質(zhì)量。為此，根據(jù)患者具體情況，確定合理的TACE 治療目標至關(guān)重要，TACE 目標應(yīng)根據(jù)不同時期作必要的調(diào)整。雖然小肝癌病灶經(jīng)精細TACE 治療可達到優(yōu)質(zhì)TACE 的療效（即CR 或近CR），但對于大部分中晚期肝癌患者而言，通過適度TACE 控制腫瘤生長，帶瘤長期生存是現(xiàn)實可行的目標。

4.3 具體步驟實施

1）依據(jù)術(shù)前疾病分期、靶病灶評估（包括位置、數(shù)目、大小等），制定TACE 計劃。

2）完整的DSA 造影：對術(shù)前影像學(xué)檢查預(yù)判的相關(guān)肝內(nèi)外供血動脈進行全面造影檢查，包括動脈期、實質(zhì)期和靜脈期，明確病灶數(shù)目、位置、大小，有無動脈-靜脈或動脈-門靜脈瘺，以及動脈血供情況，并確立需處理的靶動脈，必要時可借助錐形束CT（cone beam CT，CBCT）或相關(guān)DSA 輔助功能快速尋找、確認腫瘤血管。

3）超選擇插管：采用微導(dǎo)管技術(shù)，盡量超選擇插管至腫瘤供血動脈的段、亞段，甚至亞亞段直接動脈分支。對于難以超選擇血管，可采用母導(dǎo)管側(cè)孔或斜面技術(shù)，用更細的甚至1.7 F 微導(dǎo)管進行超選擇插管。必要時，可采用微球囊導(dǎo)管防反流技術(shù)。

4）合理選擇栓塞材料：根據(jù)DSA 造影結(jié)果選擇不同的栓塞材料。大量實驗和臨床研究表明，碘化油乳劑可進入腫瘤組織（超末梢栓塞），而微球只能栓塞腫瘤血管。越近腫瘤末梢的血管栓塞材料栓塞效果越好。根據(jù)腫瘤血管情況，調(diào)節(jié)碘化油乳劑黏稠度，先用碘化油乳劑進行栓塞，再聯(lián)合其他栓塞材料；根據(jù)腫瘤血管直徑，選擇不同粒徑微球，粒徑自小而大。如果存在動脈-門靜脈瘺或動靜脈瘺，應(yīng)超過瘺口先進行栓塞腫瘤血管；如果無法超過瘺口，應(yīng)先用大粒徑栓塞材料栓塞瘺口，再栓塞腫瘤。載藥微球的出現(xiàn)無疑為TACE 增加了一種新穎高效的栓塞材料，由此衍生出D-TACE，臨床上也得到大量應(yīng)用。目前關(guān)于D-TACE 和C-TACE 療效對比仍有爭議，比較統(tǒng)一的結(jié)論是D-TACE 治療患者可耐受性高，藥物全身反應(yīng)相對更小［19-24］。雖然通過提高超選擇插管技術(shù)、合理選擇載藥微球粒徑及準確判斷栓塞終點等能進一步提高D-TACE 療效，但必須清楚地認識到：微球只能栓塞腫瘤血管，而碘化油乳劑卻可進入腫瘤組織，甚至逆流入門靜脈。因此，應(yīng)該充分發(fā)揮碘化油與載藥微球各自優(yōu)點，聯(lián)合應(yīng)用，讓兩者優(yōu)劣互補而不是相互對立。

在此提出TACE 三段式栓塞理念及復(fù)合TACE（mixed-TACE，M-TACE）概念。

三段式栓塞：①超末梢栓塞——碘化油乳劑栓塞，可達到進入腫瘤組織、逆流入門靜脈分支形成動脈及門靜脈的雙重栓塞、阻斷腫瘤微動脈側(cè)支形成的目的；②末梢動脈栓塞——用小粒徑微球（載藥微球可能更好）栓塞；③分支動脈栓塞——用較大粒徑微球或微粒加強栓塞。

M-TACE：先予適量碘化油乳劑行超末梢栓塞，再以小粒徑微球為主要栓塞材料行遠端末梢動脈栓塞，最后再輔以較大粒徑顆粒栓塞近端動脈，做到不同級別（腫瘤組織、門靜脈分支、微動脈側(cè)支、腫瘤供血動脈）及不同管徑腫瘤供血動脈多層次全程栓塞，以提高TACE 療效。

5）CBCT 合理應(yīng)用：隨著DSA 設(shè)備軟硬件技術(shù)發(fā)展，CBCT 可實現(xiàn)腫瘤供血動脈自動追蹤，可大大提高術(shù)者尋找、超選擇難以分辨的腫瘤血管的速度。CBCT 亦可顯示靶動脈的腫瘤供血范圍。CBCT更可用于監(jiān)測栓塞過程，精準判定栓塞終點。

6）栓塞終點判定及栓塞度把握：優(yōu)質(zhì)TACE 要求盡可能完全栓塞所有腫瘤供血血管，做到全腫瘤去血管化栓塞，碘化油可在門靜脈端顯示、腫瘤供血動脈血流停滯則作為栓塞終點指標，血流停滯以栓塞后5～10 min 的造影結(jié)果更可靠。但就適度TACE 而言，由于患者整體狀況及肝功能評估不良或病灶太大，一次TACE 只能對部分或整個病灶做適度化療栓塞，待情況改善后適時再次治療，這時如何把握栓塞度非常關(guān)鍵。栓塞度把握的原則，是在保證安全前提下取得最好效果。影響栓塞度把握的因素較多，除了患者病情外，合理選擇、使用栓塞材料是重要因素，這與醫(yī)師臨床經(jīng)驗關(guān)系很大。沒有安全的栓塞材料，只有安全地使用栓塞材料！

7）療效評估：以“存活腫瘤”作為評估對象的改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）是目前評價TACE療效最重要的方法。但出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或多中心病灶是HCC 的生物學(xué)特性。真實世界中中晚期肝癌患者即便肝內(nèi)有新病灶出現(xiàn)，TACE 依然有效，因此這類患者不能被判定為病情進展而放棄TACE。建議采用Kudo 等［25］的觀點——根據(jù)肝癌反應(yīng)評價標準（response evaluation criteria in cancer of the liver，RECICL）出現(xiàn)新病灶，不視為“腫瘤進展”，不代表治療失敗，也不建議換用后線治療。延長生存期、提高生存質(zhì)量是肝癌療效評估金標準，為此亟需創(chuàng)建能對“非病灶根治性治療手段”（如TACE 等）的效果作出正確評估的評判標準。

5 關(guān)注TACE 舒適度

提高患者治療過程的舒適度，如圍手術(shù)期心理疏導(dǎo)、合理鎮(zhèn)痛，術(shù)后快速康復(fù)是提升醫(yī)療質(zhì)量的重要一環(huán)。經(jīng)橈動脈途徑TACE 可提高患者舒適度、降低出血風(fēng)險、縮短臥床時間，還能減少深靜脈血栓形成導(dǎo)致的肺栓塞等嚴重并發(fā)癥發(fā)生，值得推廣［26］。

6 重視TACE 為主的綜合治療

在做好TACE 治療的同時，重視聯(lián)合消融、放射性粒子植入等其他局部治療手段，并善用以靶向藥物和免疫治療為代表的系統(tǒng)治療，取長補短，有助于進一步延長患者生存期，提高患者生存質(zhì)量［27-28］。

7 做好患者全程管理

TACE 治療不僅是術(shù)中精細操作，還包括全面的術(shù)前評估和術(shù)前準備，積極謹慎的術(shù)后處理以及全病程密切隨訪。做好全程管理，準確把握患者病情變化，及時有效地作出處理，可提高診療效率，融洽醫(yī)患關(guān)系，改善患者依從性。

肝癌治療已進入綜合治療時代。為此，除了做好局部治療如精細TACE 外，還需善用系統(tǒng)治療藥物、重視全程管理，更需制定合理方案、保護肝臟儲備，并重視治療的社會適應(yīng)證及效價比。充分發(fā)揮TACE 的平臺作用，聯(lián)合其他局部及系統(tǒng)治療使患者獲益最大化，為延長肝癌患者生存期和提高生存質(zhì)量努力。