薛 靜，郭冰玉，李瀟清，朱心怡，張新寧，張昕洋，王 垚，陳志剛

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029;2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078)

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種以靜止性震顫、運動遲緩、姿勢障礙以及僵硬為主要癥狀的神經(jīng)變性病，常見于65歲以上的老年人，男性多于女性。發(fā)病初期以運動癥狀為主，也可伴隨認(rèn)知功能障礙、抑郁等非運動性癥狀，疾病后期還可發(fā)展為癡呆；此外，帕金森病患者在臨床表現(xiàn)的平衡、步態(tài)和運動功能受損，很可能導(dǎo)致跌倒、姿勢不穩(wěn)和受傷，從而增加疾病的致殘率和不穩(wěn)定性，更重要的是這些癥狀對抗帕金森病藥物的反應(yīng)較差；隨著人口老齡化及治療費用的增加，給患者及家庭帶來很大的經(jīng)濟壓力，影響家庭幸福[1-2]。病理特點是α-突觸核蛋白(α-syn)的聚集和黑質(zhì)變性[3]。隨著全球老齡化趨勢進展，PD的患病率也逐年上升。PD的非運動性癥狀(如認(rèn)知障礙等)的關(guān)注較少，據(jù)統(tǒng)計，認(rèn)知功能障礙不單純發(fā)生在PD晚期,PD-MCI是 PD癡呆的先兆；在帕金森晚期還會出現(xiàn)跌倒、步態(tài)凍結(jié)的癥狀。臨床中PD的內(nèi)、外科治療的進展延長了患者的壽命，但對疾病引起的生活質(zhì)量下降和身體功能障礙未得到有效控制。另外，臨床中治療PD的藥物很多，但藥物的不良反應(yīng)也給患者帶來了困擾。因此，運動干預(yù)作為物理治療的形式，能夠改善PD的平衡、運動癥狀及認(rèn)知障礙，被認(rèn)為是藥物治療的一個有價值補充，但是不適當(dāng)?shù)倪\動反而加速疾病的進展。本文就運動對PD患者的治療作用和機制進行綜述，為積極尋找適合患者的運動方法，延緩疾病進展，改善疾病的預(yù)后提供思路。

1 不同形式運動對PD患者的影響

1.1步行、跑步 Ellis等[4]進行的一項多中心研究對266例PD參與者進行步行活動限制分析，結(jié)果顯示步行活動限制加速了PD患者疾病致殘速度，因此，對PD患者的步行進行常規(guī)評估和定期康復(fù)是有必要的。Rawson等[5]對148例早期至中期PD患者進行為期12個月的步行評估、活動監(jiān)測、自我效能問卷評估，分為基線、3個月、6個月和12個月4個時間段，結(jié)果顯示認(rèn)知行為下的步行對帕金森病患者治療有效。Ilg等[6]通過研究發(fā)現(xiàn)，平衡訓(xùn)練和步態(tài)的物理療法可以減輕患者的步態(tài)損傷。Tseng等[7]對26例早期PD患者采用運動干預(yù)，進行持續(xù)12周的平板運動訓(xùn)練(TT)，結(jié)果顯示，TT可以改善早期PD患者的逆向和正向步態(tài)、縮短雙支撐時相、延長擺動時相和增加步長，在臨床上被視為改善早期PD步態(tài)障礙的一種有效方法。有研究顯示[8-9]，跑步機訓(xùn)練可以改善PD患者的凍結(jié)步態(tài)、步幅長度、步態(tài)平衡、步態(tài)速度等癥狀。Shen等[10]對25個中等質(zhì)量的RCT分析，發(fā)現(xiàn)步行、跑步機等運動訓(xùn)練對PD患者步態(tài)和平衡能力有積極作用，能降低跌倒頻率。Ambrus等[11]研究發(fā)現(xiàn)，跑步機步行較地面行走對PD患者的腿部肌肉活動和步態(tài)改變更有效果。Atan等[12]對30例住院康復(fù)期間的PD患者進行了為期6周的體重支持的跑步機訓(xùn)練(BWSTT)和傳統(tǒng)的跑步機訓(xùn)練(TT)，每周5 d，每次訓(xùn)練持續(xù)30 min，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)6周的BWSTT不僅能改善中晚期PD患者的平衡能力和步行距離，還能減輕疼痛和疲勞，與TT相比，BWSTT能更好改善PD癥狀。

1.2舞蹈運動 舞蹈運動從20世紀(jì)開始推廣并受到關(guān)注，形式多種多樣，包括探戈、交誼舞、芭蕾、愛爾蘭舞等，它通過整合位置移動、踢腿、手臂擺動等動作，并結(jié)合輕快的音樂，使運動者在感受趣味的同時還能使全身大肌群得到運動[13]。其作用機制是舞蹈運動通過對PD患者的心理因素和社會因素的正性影響，能刺激基底核完成復(fù)雜的動作，以促進神經(jīng)重塑、改善神經(jīng)調(diào)控，同時通過提示和訓(xùn)練能改善患者的轉(zhuǎn)移和平衡能力。Dos Santos Delabary等[14]將159例PD患者隨機分為舞蹈組和非舞蹈組，在干預(yù)前、后對其步態(tài)、步速、耐力、運動癥狀、生活質(zhì)量進行評估。結(jié)果顯示舞蹈運動促進了運動癥狀的改善，提高了PD患者功能性活動的能力。Hidalgo-Agudo等[15]通過文獻檢索共納入11項RCT，經(jīng)過統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，舞蹈運動能夠提高PD患者的平衡信心和運動平衡能力，是一種有效的非藥物治療方法。

1.3抗阻力訓(xùn)練 PD患者的肌力下降能提高跌倒風(fēng)險，降低運動的平衡感。抵抗力訓(xùn)練(RT)屬于肌力鍛煉的一種，包括胸部、腿部按壓，膝蓋伸展等形式，可減輕PD患者癥狀，提高運動自主性，預(yù)防疾病進展[16]。Paolucci等[17]通過薈萃分析2009年1月—2019年8月漸進抗阻力訓(xùn)練(PRT)對PD患者肌肉力量的療效，發(fā)現(xiàn)持續(xù)進行10周上肢和下肢的PRT，頻次為2～3次/周，能夠提高PD患者的肌力，建議在進行PRT時配合姿勢控制的平衡訓(xùn)練或其他類型的運動，以改善PD患者日?；顒拥哪褪芰Αieira等[18]將40例PD患者隨機分為漸進抗阻力訓(xùn)練組和聽講座組，并在9周前、后評估PD患者的步行、運動、站立等功能，結(jié)果顯示9周的漸進抗阻力訓(xùn)練能夠顯著改善輕、中度PD患者的運動遲緩癥狀。

1.4強制性運動療法(CIMT) CIMT是一種基于大腦功能重塑，限制健側(cè)肢體活動，迫使患側(cè)肢體進行重復(fù)、大量及功能性的訓(xùn)練，并逐漸增加強制運動難度，使患側(cè)肢體恢復(fù)正常。該項運動療法在運動康復(fù)中很受歡迎。Lee等[19]將20例PD患者分為強制運動組和非強制運動組，強制運動組對PD患者手、臂采用約束誘導(dǎo)運動(3 h/d，5 d/周，持續(xù)4周)，非強制運動組采用全身上肢運動訓(xùn)練，干預(yù)前后對手、臂等進行評估，結(jié)果顯示CIMT對PD患者的上肢粗大運動功能和精運動功能有益。國內(nèi)一項臨床研究將68例PD患者隨機分為2組，研究組進行CIMT干預(yù)(3 h/d，5 d/周，持續(xù) 8 周)，干預(yù)前后對UPDRSⅢ評分和UPDRSⅡ評分進行評估，結(jié)果顯示CIMT干預(yù)組較對照組更優(yōu)，說明CIM對PD患者下肢平衡、肌力及靈活性等運動功能和日常生活能力有益。

1.5武術(shù)訓(xùn)練 武術(shù)訓(xùn)練，如太極拳、氣功、拳擊等通過舒展運動，可刺激大腦活動區(qū)，改善PD患者的身心健康和生活質(zhì)量，是PD患者廣泛使用的運動方式。Song等[20]通過數(shù)據(jù)檢索，對21項研究中的15項RCT(735名受試者)進行太極氣功干預(yù)，并在干預(yù)前后采用對PD患者生活質(zhì)量(QOL)、運動功能(UPDRS-III、跌倒、6 min步行、平衡、定時行走)及非運動功能(抑郁和認(rèn)知)進行評估。數(shù)據(jù)證明，太極氣功對PD患者的生活質(zhì)量、運動功能和非運動功能有效，并建議進行更大樣本量的試驗。Fidan等[21]進行數(shù)據(jù)檢索(截至2018年11月底)，共納入7篇文獻，其中2篇太極和氣功結(jié)合，5篇太極的系統(tǒng)評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氣功和太極對PD患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量有效。2010年的一項系統(tǒng)分析顯示，太極拳能改善心理健康、預(yù)防跌倒和促進健康老齡化。Klein等[22]進行的一項數(shù)據(jù)檢索，結(jié)果顯示太極拳與傳統(tǒng)干預(yù)方式比較，對預(yù)防跌倒和平衡訓(xùn)練更佳。并建議將太極和氣功作為PD患者的補充治療。

1.6虛擬現(xiàn)實(VR)運動 PD患者日常運動配合聽覺、心理、視覺、語言等認(rèn)知運動時，能夠提高PD患者主動運動功能，延緩疾病進展[23]。VR運動是一種雙重任務(wù)訓(xùn)練，通過注意力轉(zhuǎn)移、運動規(guī)劃、信息處理、感官整合等途徑來加強PD患者認(rèn)知運動意識和學(xué)習(xí)；另外，雙重任務(wù)訓(xùn)練能增加PD患者的認(rèn)知運動能力，并可使PD患者的注意力集中在具體結(jié)果上[24]。Shumway-Cook等[25]通過對30名老年患者隨機分組進行定時起跳測試(TUG)多重任務(wù)訓(xùn)練和單任務(wù)訓(xùn)練，結(jié)果顯示VR可優(yōu)化PD患者的肌肉激活速度和運動規(guī)劃，增加運動過程中的注意力穩(wěn)定性。VR可對PD患者步態(tài)訓(xùn)練和平衡訓(xùn)練提供復(fù)雜的環(huán)境。Lei等[26]通過文獻檢索，納入16篇文章，共555例PD受試者，結(jié)果顯示VR訓(xùn)練和常規(guī)運動訓(xùn)練對PD患者有效，而在PD患者的平衡和步態(tài)方面VR效果更顯著。所以VR可以作為運動康復(fù)訓(xùn)練的一種替代手段，改善PD患者的平衡能力和步態(tài)。建議為證明VR對PD患者的療效進行多中心、大樣本的RCT研究。 Feng等[27]采用隨機、單盲的對照研究，將28例PD患者分為VR訓(xùn)練組和常規(guī)物理治療組(45 min/次，5 d/周，連續(xù)12周)，干預(yù)前后進行步態(tài)、平衡等量表評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12周的VR運動療法較常規(guī)物理治療，對改善PD患者的步態(tài)功能和平衡功能更有效。

1.7水中運動 水中運動是利用水的物理特性進行基于Halliwick技術(shù)的漂浮訓(xùn)練和旋轉(zhuǎn)控制訓(xùn)練，通過感覺輸入能增加大腦運動區(qū)和皮質(zhì)感覺區(qū)的活性；水的溫?zé)嵝?yīng)可以改善PD患者出現(xiàn)的僵硬癥狀；另外，在水中PD患者較易進行軀干控制能力訓(xùn)練。王軼釗等[28]將40例原發(fā)性PD者隨機分為陸上訓(xùn)練組和水中訓(xùn)練組，訓(xùn)練前和訓(xùn)練8周時對PD患者的平衡能力、運動功能和行走功能進行評估。結(jié)果顯示水中訓(xùn)練組和陸上訓(xùn)練組均可改善PD患者的平衡、運動、行走功能，其中平衡和運動功能方面，水中訓(xùn)練組較陸上訓(xùn)練組更優(yōu)。Cugusi等[29]對原發(fā)性PD患者進行臨床薈萃分析，水上監(jiān)督干預(yù)時間2周及以上，結(jié)果顯示PD患者在水中運動訓(xùn)練2周及以上后，平衡能力、運動障礙、跌倒的恐懼、日常生活活動能力和健康狀況均顯著改善。

2 運動的作用機制

2.1神經(jīng)保護作用 運動治療能刺激神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factors，NFs)的表達，增加多巴胺的數(shù)量和多巴胺能神經(jīng)元的存活率，進而調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸受體、α突觸核蛋白表達等PD病理相關(guān)分子，以改善PD患者的病理癥狀。神經(jīng)營養(yǎng)因子有多種，其中運動后促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)增加對PD的影響研究較多。

2.1.1BDNF 作為NFs的重要成員，主要分布于黑質(zhì)、紋狀體等區(qū)域，能夠促進神經(jīng)元恢復(fù)和神經(jīng)再生，它可以介導(dǎo)運動治療改善神經(jīng)可塑性和學(xué)習(xí)記憶等重要腦部的功能。在PD動物模型中，它能夠提高多巴胺神經(jīng)元的存活率，改善多巴胺神經(jīng)運動和傳遞能力；另外，它還可以通過激活I(lǐng)P3K/Akt激酶通路，延緩細(xì)胞退化和死亡[30]。劉瑾彥等[31]將73例老年人隨機分為運動組和非運動組，通過3個月的運動干預(yù)，干預(yù)前、后進行BDNF測定和認(rèn)知能力評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運動干預(yù)組的認(rèn)知功能得到改善，血液BDNF濃度得到上升。

2.1.2GDNF 屬于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，可以促進神經(jīng)元的發(fā)育、分化和軸突發(fā)生，對損傷的神經(jīng)修復(fù)和神經(jīng)元功能維持有一定的作用，在外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮保護性作用[32]。Slevin等[33]對PD患者使用BDNF觀察PD患者在停藥1年和治療1年后的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)PD患者每天單側(cè)腹腔內(nèi)輸注30 μg的GDNF，能改善PD患者的生活質(zhì)量和運動功能。

2.1.3VEGF 是一種血管營養(yǎng)因子，能夠修復(fù)受損的血管和促進血管發(fā)生；有關(guān)動物模型和細(xì)胞體外實驗發(fā)現(xiàn)[34]， VEGF-B基因能夠改善PD患者神經(jīng)退行的進展，它作為家族的成員作用于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元，促進神經(jīng)生長，對神經(jīng)有保護和營養(yǎng)的功能。Al-Jarrah等[35]對40只有帕金森癥狀的小鼠進行運動和非運動干預(yù)，在跑步機上進行4周運動，并在實驗結(jié)束時進行VEGF檢測，結(jié)果表示，平板運動促進了慢性PD小鼠腦血管新生和紋狀體 VEGF 的表達，增加了紋狀體神經(jīng)元的存活率。

2.1.4IGF-1 是一種多功能的細(xì)胞調(diào)控因子，能夠促進神經(jīng)元的存活和分化。Maass等[36]對40例老年人進行為期3個月的有氧運動干預(yù)，研究中觀察海馬體積、認(rèn)知功能、IGF-I水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運動對腦的保護功能、IGF-1水平、認(rèn)知功能都有影響。說明運動干預(yù)下，IGF-1 對新神經(jīng)元的發(fā)生、損傷修復(fù)和預(yù)防起著保護作用[37]。

2.2改善腦線粒體呼吸功能 線粒體復(fù)合體I(Complex I)是線粒體氧化呼吸鏈中重要的成員， 通過多巴胺轉(zhuǎn)運體，進入多巴胺神經(jīng)元后在線粒體聚集，引起細(xì)胞凋亡，在PD患者的病理標(biāo)本中可發(fā)現(xiàn)線粒體復(fù)合體Ⅰ功能紊亂，是PD發(fā)病的信號[38]。薛宏斌等[39]將32只雄性小鼠(8～ 9周齡)隨機分為運動組和安靜組，運動組每日1次跑臺訓(xùn)練，強度為12 m/min,20 min，連續(xù)運動5周,再隨機各分2組，分別注射MPTP或生理鹽水,隨后測試腦線粒體能量,結(jié)果顯示早期運動訓(xùn)練能改善腦細(xì)胞線粒體呼吸功能,減輕對大腦神經(jīng)元的損傷。

2.3減緩黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺丟失，調(diào)節(jié)基底神經(jīng)節(jié)信息輸出 Hou等[40]研究發(fā)現(xiàn)，運動可以減少DA失神經(jīng)誘導(dǎo)的中棘神經(jīng)元(MSN)樹突狀萎縮、MSN興奮性和尖峰活動異常以及皮質(zhì)-皮質(zhì)突觸增大。趙剛等[41-42]選取C57/BL6雄性成年小鼠，將其隨機分為PD運動組、PD組和對照組。PD模型為單側(cè)損傷，運動干預(yù)采用勻速跑臺訓(xùn)練(16 m/min，40 min/d，每周5 d，共持續(xù)4周)，評估小鼠自主活動能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多巴胺Ⅱ型受體參與了運動并對PD小鼠的自主活動和皮層-紋狀體突觸傳遞有調(diào)節(jié)作用。隨著研究深入，課題組將4周齡的PD模型雄鼠分為運動組和非運動組，運動組進行勻速跑臺運動(18 m/min，40 min/d，連續(xù)5 d/周 ，共 4 周)，結(jié)果顯示，4周后運動組小鼠多巴胺Ⅱ型受體改善了紋狀體D2MSN-D1MSN側(cè)抑制效應(yīng)，調(diào)節(jié)了基底神經(jīng)節(jié)信息輸出。

3 運動形式的差異及安全性

不同的運動形式對PD患者的生活質(zhì)量和運動功能改善程度也有差異，若要判斷哪種形式的運動最有效果，則需對各種運動方式進行直接對比。Rawson等[43]將96例輕、中度PD患者分為跑步機組、伸展運動組和探戈組，干預(yù)12周后發(fā)現(xiàn)跑步機可改善PD患者向前、向后行走功能，伸展運動則改善患者向后運動功能，探戈在改善運動功能方面較前兩者差。拳擊、氣功、太極拳、探戈對PD患者的平衡、行走、運動等功能有效，但需要搭檔或者較高技能者共同完成，在中、重度PD運動障礙患者中較難展開。關(guān)于水中運動訓(xùn)練的研究相對較少，在水中行走時，訓(xùn)練者應(yīng)維持平衡、控制行走姿勢，避免因水的阻力發(fā)生跌倒，另外，目前尚沒有預(yù)防水中跌倒的完善措施[44]。對抗阻力運動訓(xùn)練是迫使患側(cè)運動，且運動強度逐漸增強，對恢復(fù)四肢的肌力功能效果較好，但這種方法更適應(yīng)于輕、中度PD患者。運動可以改善PD患者的平衡力，對于不愿嘗試運動訓(xùn)練或者對該方式缺乏信心者可采用虛擬現(xiàn)實訓(xùn)練，與傳統(tǒng)的運動方法相比，它在激勵性和安全性方面更具有優(yōu)勢，通常采用趣味性和個性化的練習(xí)，提高PD患者運動的依從性，并更好地進行認(rèn)知功能干預(yù)的運動形式[45]。在平衡運動訓(xùn)練的表現(xiàn)形式是姿勢控制運動，在運動的中期，柔韌性、機動性和穩(wěn)定性功能可明顯改善；而在平衡運動結(jié)束后運動功能的靈活性逐漸改善。由于人們對PD患者姿勢控制的學(xué)習(xí)動態(tài)了解較少，所以目前需要尋找一種系統(tǒng)的方法來制定最佳的個性化訓(xùn)練方式[46]。

4 小結(jié)與展望

運動治療包括步行、跑步機、拳擊、舞蹈、體操、水上運動、運動結(jié)合針刺或點穴等形式，對PD患者的平衡和運動功能有較好的改善作用。通常PD的治療有藥物治療、手術(shù)治療和運動康復(fù)治療，前兩者對部分PD患者的步態(tài)、姿勢不穩(wěn)等運動、平衡功能障礙改善不明顯，運動干預(yù)治療作為一種非藥物治療手段，不僅可減輕PD患者的運動癥狀，如跌倒、姿勢不穩(wěn)等，還可降低PD患者的發(fā)病風(fēng)險。基于平衡和步態(tài)功能障礙，采用多因素的運動設(shè)計方案能夠更好地預(yù)防PD患者的跌倒頻率和糾正軸向運動障礙[47]。運動療法有助于改善PD患者的日常生活能力，特別是在疾病早期，需要選擇專業(yè)的物理治療師進行特定的練習(xí)進行評估，發(fā)現(xiàn)運動障礙的缺陷。目前，運動治療對PD的研究仍存在一些不足：第一，缺少大樣本、多中心的研究，導(dǎo)致運動治療效果的數(shù)據(jù)不充分；第二，運動形式單一，缺少個體化設(shè)計方案和運動后的隨訪，運動過程中對認(rèn)知行為訓(xùn)練、自我管理培訓(xùn)和自我效能調(diào)節(jié)參與較少，導(dǎo)致帕金森患者的平衡和運動功能受到損傷。因此，積極尋找有效的運動形式，驗證運動的有效性，對帕金森患者的研究任重而道遠。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。