王起 方喆 蔣源 羅丹霖

結(jié)核性胸膜炎是我國常見的肺外結(jié)核性疾病，由結(jié)核分枝桿菌侵犯胸膜導(dǎo)致胸膜下干酪樣局灶性破裂，進(jìn)而誘發(fā)胸膜產(chǎn)生遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，同時也會導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加和大量炎癥細(xì)胞浸潤[1]。對于結(jié)核性包裹性胸膜炎，由于胸膜粘連、增厚，抗結(jié)核藥物或糖皮質(zhì)激素等難以進(jìn)入包裹腔內(nèi)，因此多采用局部麻醉下內(nèi)科胸腔鏡介入治療[2]。此外，深部熱療可通過熱效應(yīng)改善胸膜正常組織供氧，提高胸膜對胸腔積液的再吸收能力[3]。本研究主要探討在全身抗結(jié)核藥物和小劑量糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上，采用內(nèi)科胸腔鏡聯(lián)合深部熱療對包裹性結(jié)核性胸腔積液吸收、胸膜增厚的作用及對血清調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)相關(guān)細(xì)胞因子和某些重要趨化因子的影響。

對象與方法

1.對象：2017年10月～2019年6月于我院住院的包裹性結(jié)核性胸膜炎患者100例，其中男67例，女33例，年齡18～73歲，平均年齡(50.01±18.62)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有典型的咳嗽、發(fā)熱、盜汗、消瘦等臨床癥狀和體征，經(jīng)診斷性胸腔穿刺完善脫落細(xì)胞學(xué)、胸腔積液常規(guī)、胸腔積液生化及胸部X線片或胸部CT檢查臨床診斷為結(jié)核性胸膜炎，或經(jīng)胸腔積液抗酸染色涂片陽性、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性、分子生物學(xué)陽性及胸膜活檢組織有典型的結(jié)核性病理改變確診為結(jié)核性胸膜炎；(2)經(jīng)超聲探查有條索狀、蜂窩狀纖維光帶分隔及粘連，或經(jīng)胸部CT檢查提示為包裹性胸腔積液；(3)無內(nèi)科胸腔鏡檢查禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他傳染性疾病、自身免疫性疾??；(2)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；(3)入組前3個月服用激素、免疫抑制劑或免疫增強(qiáng)劑。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組、胸腔鏡組、熱療組和聯(lián)合組，每組各25例。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)抗結(jié)核治療：所有患者入院后均接受標(biāo)準(zhǔn)的3HRZE/9HRE抗結(jié)核治療，H：異煙肼0.3 g，每日1次；R：利福平0.45 g，每日1次；Z：吡嗪酰胺0.75 g，每日2次；E：乙胺丁醇0.75 g，每日1次。

(2)胸腔閉式引流：對照組和熱療組患者采用超聲定位包裹性胸腔積液最大腔，行常規(guī)胸腔穿刺，待抽出積液時，注入10萬單位尿激酶，協(xié)助患者變化體位，使尿激酶與纖維分隔充分接觸，次日負(fù)壓吸引3次，每隔3天注入1次尿激酶，以盡量抽凈胸腔積液為抽液原則。

(3)內(nèi)科胸腔鏡處理：胸腔鏡組和聯(lián)合組患者取健側(cè)臥位，選擇患側(cè)腋部胸壁第4～8肋間，最好選擇第6～7肋間，穿刺點給予1%利多卡因5～20 ml進(jìn)行局部麻醉，疼痛明顯者可靜脈滴注咪達(dá)唑侖加強(qiáng)鎮(zhèn)靜，并監(jiān)測患者生命體征。在穿刺點作一長約15 mm的切口，將胸腔鏡專用套管(Trocar)送入胸腔，按照內(nèi)、前、上、后、側(cè)、下的順序觀察內(nèi)臟層、胸腔壁層、膈胸膜和切口周圍胸膜，手控負(fù)壓吸出胸腔積液。同上作操作孔，插入吸引器、內(nèi)鏡抓鉗、電凝或電切刀，去除壞死組織及纖維素膜，打通分隔，分離胸膜粘連帶，抽凈胸腔積液，取病變組織送檢。術(shù)畢留置胸腔閉式引流管(連接三通管)。術(shù)后通過三通管注入尿激酶，劑量、方法同胸腔閉式引流。

(4)深部熱療：熱療組和聯(lián)合組患者取平臥位，采用HG2000I型體外高頻熱療機(jī)42～43 ℃治療40 min，1次/d，5 d一個療程，每個療程間隔2 d，連續(xù)治療3個療程。

(5)檢測指標(biāo)：記錄3周內(nèi)胸腔積液抽取(引流)量。出院2個月后復(fù)診，檢測胸膜厚度和肺功能。入院時和治療3周后，采集所有患者的空腹肘靜脈血3 ml，置于無抗凝劑管內(nèi)，加入紅細(xì)胞裂解液，室溫靜置30 min后，離心取上清液，采用雙抗體夾心親和素-生物素復(fù)合酶聯(lián)免疫吸附試驗(ABC-ELISA)檢測血清Treg相關(guān)細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素(IL)-10、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1]及趨化因子[單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、P干擾素誘導(dǎo)蛋白(IP)-10、C-C趨化因子配體3(CCL-3)]水平。

(6)療效評價：患者出院2個月后復(fù)查肺功能、胸部CT或胸部X線片、胸腔超聲，判斷臨床療效。肺功能包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)和用力肺活量(FVC)。顯效：無癥狀和體征，肺組織完全復(fù)張，胸腔積液完全消失，無明顯胸膜肥厚或粘連。有效：臨床癥狀和體征基本消失，肺組織大部分復(fù)張，胸腔積液<100 ml，胸膜增厚<5 mm，存在部分粘連。無效：臨床癥狀和體征仍然存在，肺組織復(fù)張程度<30%，胸腔積液持續(xù)≥100 ml需反復(fù)穿刺抽取，胸膜增厚≥5 mm?？傆行?%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

結(jié) 果

1.4組患者一般資料比較：4組患者的性別、年齡、BMI、胸腔積液量、胸膜厚度及發(fā)病部位比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.4組患者臨床療效比較：4組患者顯效率及總有效率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，其中聯(lián)合組患者顯效率和總有效率均高于對照組，聯(lián)合組患者的顯效率高于熱療組(P<0.05)。見表2。

表2 4組患者臨床療效比較[例，(%)]

3.4組患者胸腔積液引流總量及出院2個月后胸膜厚度、肺功能比較：4組患者3周內(nèi)胸腔積液引流總量及出院2個月后胸膜厚度、FEV1、FVC比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。胸腔鏡組和聯(lián)合組患者3周內(nèi)胸腔積液引流總量高于對照組，聯(lián)合組患者3周內(nèi)胸腔積液引流總量高于其余3組(P<0.05)。出院2個月后復(fù)查結(jié)果顯示，胸腔鏡組、熱療組和聯(lián)合組患者胸膜厚度低于對照組，F(xiàn)EV1和FVC均高于對照組(P<0.05)；熱療組患者胸膜厚度高于胸腔鏡組(P<0.05)；聯(lián)合組患者胸膜厚度低于熱療組，F(xiàn)EV1和FVC均高于熱療組(P<0.05)。見表3。

4.4組患者治療前后血清Treg細(xì)胞因子TGF-β1、IL-10及趨化因子MCP-1、IP-10、CCL-3水平比較：4組患者治療前血清TGF-β1、IL-10及MCP-1、IP-10、CCL-3水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。4組患者治療3周后血清TGF-β1、IL-10及MCP-1、IP-10、CCL-3水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。4組患者治療3周后血清TGF-β1、IL-10及MCP-1、IP-10、CCL-3水平均低于同組治療前(P<0.05)。治療3周后聯(lián)合組患者血清TGF-β1、MCP-1、IP-10、CCL-3水平均低于其余3組，血清IL-10水平低于對照組和胸腔鏡組(P<0.05)。治療3周后熱療組患者血清TGF-β1、IL-10、MCP-1、IP-10、CCL-3水平均低于胸腔鏡組(P<0.05)。見表4。

討 論

目前結(jié)核性胸膜炎的治療主要是全身抗結(jié)核治療聯(lián)合胸腔穿刺引流，雖然在一定程度上可有效抑制活動性胸膜結(jié)核，消除急性期的胸腔積液，但仍有超過30%的患者會形成包裹性胸腔積液、胸膜肥厚粘連，導(dǎo)致膿胸、胸廓下陷等，從而嚴(yán)重影響肺功能[4]。對于包裹性結(jié)核性胸膜炎，單純的胸腔閉式引流已經(jīng)很難抽盡積液，不可避免地會出現(xiàn)限制性通氣障礙，影響患者預(yù)后[5]。因此臨床上多通過注入尿激酶，借助于其抗纖溶作用和促纖溶作用，抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，同時促進(jìn)纖維蛋白降解，在盡量抑制胸膜變厚和粘連形成的前提下完成胸腔積液引流[6]。但在本研究中，對照組的顯效率僅為20%，總有效率為64%，從臨床數(shù)據(jù)來看，治療效果仍不甚理想。

近年來，隨著內(nèi)鏡操作和器械研究的發(fā)展，越來越多的醫(yī)院已經(jīng)開展內(nèi)科胸腔鏡技術(shù)用于治療包裹性胸腔積液，并逐漸形成了一項新型的微創(chuàng)技術(shù)——內(nèi)科胸腔鏡，可由內(nèi)科醫(yī)師在內(nèi)鏡室獨(dú)立完成，對患者的創(chuàng)傷較小，尤其是呼吸肌群的影響較小，手術(shù)時間短，患者耐受性良好。本研究中，胸腔鏡組患者治療總有效率和胸腔積液引流總量高于對照組，且出院2個月后胸膜厚度和肺功能改善均優(yōu)于對照組。我院使用的內(nèi)科胸腔鏡主要為可彎曲電子胸腔鏡，較其他硬質(zhì)胸腔鏡的可操作性更強(qiáng)，基本沒有盲區(qū)，更易探查積液原因、徹底清除分隔、包裹腔、胸腔積液及膿性壞死物質(zhì)，從而提高患者的治愈率。因此，在本研究中，患者復(fù)查胸膜厚度時，胸腔鏡組患者胸膜厚度低于對照組和熱療組，且胸腔鏡組患者胸腔積液引流總量高于對照組，表明內(nèi)科胸腔鏡可剝離增厚的纖維板，松解粘連，徹底清除纖維間隔，有利于胸腔積液的清除，是治療胸膜粘連增厚的有效手段之一。

表1 4組患者一般資料比較

表3 4組患者胸腔積液引流總量及出院2個月后胸膜厚度、肺功能比較

表4 4組患者治療前后血清Treg細(xì)胞因子TGF-β1、IL-10及趨化因子MCP-1、IP-10、CCL-3水平比較

此外，臨床上對于結(jié)核性胸膜炎，除了全程有規(guī)律、適量使用抗結(jié)核藥物并積極處理胸腔積液以外，深部熱療也是近年來在臨床上應(yīng)用較廣的一項治療惡性胸腔積液的新方法[7]。本研究中，熱療組與對照組患者胸腔積液引流總量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能是由于本課題納入的病例樣本量偏少及熱療能夠加速組織局部血液循環(huán)進(jìn)而促進(jìn)胸腔積液吸收等原因。

有研究證實，機(jī)體的免疫狀態(tài)是導(dǎo)致結(jié)核病發(fā)病的主要原因之一[8]。Treg亞群具有免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)功能，可通過分泌具有免疫抑制作用的IL-10、TGF-β1，激活CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。另外趨化因子也是與結(jié)核桿菌感染密切相關(guān)的因子，可趨化單核細(xì)胞向胸膜內(nèi)皮下間隙募集，轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，并激活巨噬細(xì)胞、局部炎癥細(xì)胞等產(chǎn)生細(xì)胞因子，從而加重炎癥反應(yīng)。本研究中，治療3周后4組患者血清TGF-β1、IL-10、MCP-1、IP-10、CCL-3水平均低于治療前，且治療3周后胸腔鏡組、熱療組和聯(lián)合組患者TGF-β1、IL-10、MCP-1、IP-10、CCL-3水平均低于對照組，表明內(nèi)科胸腔鏡和深部熱療均有一定的治療優(yōu)勢，都能夠通過不同的作用原理治療包裹性結(jié)核性胸膜炎，而兩者聯(lián)合使用可進(jìn)一步增加患者的臨床獲益。

綜上所述，內(nèi)科胸腔鏡聯(lián)合深部熱療治療包裹性結(jié)核性胸膜炎療效確切，可大大改善患者的肺功能，提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能，為臨床推廣使用提供了一定的理論支持。