單慧亭，陳春燕，吉鵬，李東鋒*（.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，烏魯木齊 830054；.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，烏魯木齊 830054）

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是最常見的骨骼疾病，是一種以骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。隨著我國人口老齡化趨勢加劇，OP 患病人群逐年增加，早期篩查和治療有助于OP 的及時防治。雙膦酸鹽類藥物作為目前OP 治療的一線藥物，臨床上常用藥物有阿侖膦酸鈉、唑來膦酸等[2]。唑來膦酸是目前廣泛應(yīng)用的靜脈用含氮雙膦酸鹽，有研究表明患者使用唑來膦酸治療后，急性期反應(yīng)（acute phase reaction，APR）發(fā)生率較高，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、肌痛、流感樣癥狀、頭痛、關(guān)節(jié)痛等，國外研究報道APR 發(fā)生率約為31.6%～77.5%，國內(nèi)為20.43%～100.00%[3]。不同研究結(jié)果APR 發(fā)生率不同，目前國內(nèi)文獻報道研究人群主要為高齡老年人或絕經(jīng)后婦女，可能相關(guān)的因素有年齡、體質(zhì)指數(shù)、骨吸收抑制藥物使用等。本研究選取本院收治的不同人群的OP患者，作為首次使用唑來膦酸（zoledronic acid，ZOL）注射液治療的研究對象，探討OP 患者首次使用唑來膦酸注射液后出現(xiàn)發(fā)熱的影響因素，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2017年1月至2019年12月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院治療的OP患者臨床資料，入選標準符合原發(fā)性O(shè)P 診療指南（2017）骨質(zhì)疏松診斷標準：① 雙能X 線吸收檢測法（DXA）測量的中軸骨骨密度或橈骨遠端1/3 骨密度的 T 值≤－2.5；② 骨密度測量符合低骨量（－2.5 ＜T 值＜－1）＋肱骨近端骨盆或前臂遠端脆性骨折；③ 既往可伴有髖部或椎體脆性骨折病史；④ 首次使用唑來膦酸注射液。排除標準：① 合并嚴重心、腦、肝、腎疾病等；② 內(nèi)分泌疾病，如伴發(fā)甲狀腺、甲狀旁腺、多發(fā)性骨髓瘤等代謝類疾??；③ 惡性腫瘤病史；④ 血清鈣水平低于2.1 mmol·L－1或未經(jīng)治療的低鈣血癥；⑤ 肌酐清除率＜35 mL·min－1；⑥ 靜脈滴注唑來膦酸治療前已有發(fā)熱者或有病毒感染、細菌感染病史；⑦ 對雙膦酸鹽成分過敏者。

合并骨質(zhì)疏松性骨折定義為患者在治療前至少發(fā)生一次骨質(zhì)疏松性骨折。長期使用非甾體類藥定義為治療前曾使用該類藥物時間≥3 d（依托考昔、塞來昔布、阿司匹林，入選患者因合并其他疾病需服用此類藥物，最短服用時間為3 d，最長可達1年）?？诜に仡愃幬锒x為口服潑尼松片、甲潑尼龍片、地塞米松片≥7 d。使用雙膦酸鹽定義為口服雙膦酸鹽類藥物≥1 個月。

1.2 給藥方法

完善骨密度、生化等檢查后給予入選患者唑來膦酸注射液5 mg/100 mL（諾華制藥有限公司，批號：SMV10、ST049、S0764）靜脈滴注，注射前給予患者萘普生片0.2 g po qd（參考說明書注射唑來膦酸后短時間內(nèi)給予非甾體抗炎藥可減少用藥后前3 d APR 發(fā)生率），同時靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液500 mL，給藥后再次靜脈滴注 0.9%氯化鈉注射液500 mL 進行水化處理。

1.3 觀察指標

觀察并記錄患者給藥后48 h 內(nèi)發(fā)熱的發(fā)生情況，① 患者臨床表現(xiàn)：包括發(fā)熱（腋下體溫＞38 ℃）；② 發(fā)熱的出現(xiàn)時間（給藥后24 h 內(nèi)或給藥后24～48 h）；③ 血清25 羥維生素D [25（OH）D]水平判斷標準：＜20 ng·mL－1缺乏；≥20 ng·mL－1不足。記錄患者出現(xiàn)發(fā)熱的例數(shù)，按是否出現(xiàn)發(fā)熱分為有APR 組和無APR組，分析比較兩組的年齡、民族、腰椎骨密度T值、是否口服雙膦酸鹽類藥物、是否長期口服非甾體類藥物、是否口服激素類藥物、體質(zhì)指數(shù)及血鈣值的差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用例數(shù)或率表示，采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。樣本率正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標準差表示。單因素分析患者臨床資料，以患者的民族、年齡、體質(zhì)指數(shù)、藥物使用史、血鈣、血清25（OH）D 水平等作為自變量，以發(fā)生發(fā)熱為因變量，差異有統(tǒng)計學(xué)意義的則納入多因素分析，多因素分析采用二元非條件Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

符合入組標準的155 例患者中，男20 例、女135 例；漢族109 例，少數(shù)民族46 例（包括維吾爾族、哈薩克族、回族、柯爾克孜族、錫伯族、土家族、俄羅斯族）；患者平均年齡（61.97±12.17）歲，體質(zhì)指數(shù)（23.56±3.64）kg·m－2；血清鈣值（2.25±0.11）mmol·L－1。

2.2 急性期反應(yīng)發(fā)生情況

本研究符合入選標準的155 例OP 患者均為首次接受唑來膦酸注射液靜脈滴注治療，其中50例患者治療后出現(xiàn)發(fā)熱癥狀（體溫＞38℃），發(fā)熱持續(xù) 1～2 d；發(fā)熱患者給予對癥處理后體溫恢復(fù)正常；105 例患者未出現(xiàn)發(fā)熱及其他嚴重不適癥狀。

2.3 急性期反應(yīng)的影響因素

分析結(jié)果表明，患者性別、長期使用非甾體藥物、血清25（OH）D 水平及是否有口服雙膦酸鹽治療史與發(fā)生急性期發(fā)熱有關(guān)（P＜0.05），見表1。

表1 不良反應(yīng)發(fā)生的單因素分析Tab 1 Single factor analysis of adverse reactions

2.4 急性期反應(yīng)多因素

Logistic 回歸分析以上述4 個差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量，以是否發(fā)生急性期發(fā)熱作為因變量，采用非條件多因素 Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示女性是不良反應(yīng)發(fā)生的危險因素，女性使用唑來膦酸后出現(xiàn)發(fā)熱的風(fēng)險是男性的7.818倍；長期使用非甾體藥物（≥3 d）、口服雙膦酸鹽治療史及血清25（OH）D 水平≥20 ng·mL－1是急性期反應(yīng)發(fā)生的保護性因素，見表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生的多因素Logistic 回歸分析Tab 2 Multivariate Logistic regression of adverse reactions

3 討論

隨著我國OP 發(fā)病率及患者數(shù)量逐年增加，雙膦酸鹽類藥物在OP 治療中的地位和應(yīng)用越發(fā)得到重視和肯定。唑來膦酸屬于雙膦酸鹽類藥物的一種，被臨床定義為新一代抗骨質(zhì)重吸收藥物，在臨床得到廣泛使用。唑來膦酸注射液輸注后3 d 內(nèi)開始出現(xiàn)的反應(yīng)稱為APR，較為公認的5 種最常見 APR 為：發(fā)熱（16.1%）、肌痛（9.5%）、流感樣癥狀（7.8%）、頭痛（7.1%）、關(guān)節(jié)痛（6.3%）[3]。因其在首次靜脈注射使用過程中會出現(xiàn)以發(fā)熱、肌痛為主要表現(xiàn)的APR[4]（這些癥狀通常在輸注后72 h 內(nèi)出現(xiàn)，持續(xù)時間短暫，而且在再次使用中出現(xiàn)APR 的可能性比第一次輸注后少得多[5]，一般這些癥狀持續(xù)不超過1 周），其可能的機制是唑來膦酸為法尼基焦磷酸（FPP）合成酶最強有力的抑制劑，能抑制破骨細胞活性，同時也使其上游的香葉基焦膦酸和二甲基丙烯焦膦酸酯急劇堆積，并與Vγ9Vδ2T 細胞受體結(jié)合，激活T 細胞并使其增殖，釋放腫瘤壞死因子-α及白細胞介素-6，激發(fā)炎癥反應(yīng)[6]。

在本次研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱為主要觀察到的APR。同時本次研究結(jié)果顯示，非甾體藥物使用情況、口服雙膦酸藥物治療史和血清25（OH）D水平與 APR 的發(fā)生有關(guān)，這3 個因素均為 APR發(fā)生的保護因素。李鯤等[7]研究顯示，對于靜脈滴注唑來膦酸的OP 患者，常規(guī)在前3 d 給予塞來昔布口服，APR 的發(fā)生率大大降低（13.5%vs83.3%），且發(fā)熱程度及肌肉疼痛程度均明顯輕于未超前預(yù)防組。在日本一項多中心、隨機、開放、平行分組的研究中發(fā)現(xiàn)，將年齡≥60 歲的原發(fā)性O(shè)P 患者（n＝368）隨機分為唑來膦酸＋洛索洛芬組（ZOL ＋LOX）和唑來膦酸單藥組（ZOL），給予LOX 是在唑來膦酸注射6 h后，ZOL ＋LOX 組和ZOL 組APRs 發(fā)生率分別為34.4%（64/186 例）和47.8%（87/182 例）（P＝0.0109）；兩組患者體溫升高（體溫升高≥1 ℃和體溫高于37.5 ℃）的比例相似（P＝0.1186）[8]。本研究患者使用的非甾體藥物包括依托考昔、塞來昔布、阿司匹林，使用時間至少為3 d，同時本研究入選患者均在靜脈滴注唑來膦酸半小時前給予萘普生口服，給藥次數(shù)為一次，而 APR 通常在輸注唑來膦酸后3 d 內(nèi)發(fā)生，考慮萘普生給藥時間短，同時維持作用時間短，并未明顯影響APR 的發(fā)生率，顯示非甾體藥物使用時長和種類對APR 的發(fā)生影響不同。因此，可根據(jù)患者情況選擇適合的非甾體藥物，若使用萘普生治療建議增加給藥次數(shù)。

孟佳等[9]研究顯示口服雙膦酸鹽預(yù)治療可減少首次應(yīng)用唑來膦酸注射液治療后不良反應(yīng)的發(fā)生（包括不良反應(yīng)發(fā)生率的減少和不良反應(yīng)程度的減輕）。王翯等[6]發(fā)現(xiàn)既往有口服含氮雙膦酸藥物如阿侖膦酸鈉用藥史的患者，在首次接受靜脈滴注唑來膦酸5 mg 治療時，急性炎性發(fā)熱反應(yīng)發(fā)生率顯著減少。Oberg 等[10]認為，口服雙膦酸鹽藥物后患者體內(nèi)γδT 淋巴細胞的激活與APR的發(fā)生有關(guān)，連續(xù)應(yīng)用雙膦酸鹽藥物可導(dǎo)致γδT淋巴細胞耗竭，此后應(yīng)用唑來膦酸則不良反應(yīng)發(fā)生率降低。本研究顯示曾服用過阿侖膦酸鈉的患者首次靜脈滴注唑來膦酸后并未出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，與上述研究結(jié)果一致。

Crotti 等[11]研究153 名絕經(jīng)后OP 患者首次接受唑來膦酸靜脈滴注治療，在確定APR 發(fā)生是否和血清25（OH）D 水平存在關(guān)聯(lián)性時發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，APR 患者的血清25（OH）D 水平顯著低于無APR 患者[（26.3±12.7）vs（37.0±13.5）ng·mL－1，P＜0.0001]，并且發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D 水平＜30 ng·mL－1為發(fā)生APR 的高風(fēng)險因素。Okimoto 等[8]在研究非甾體藥物用藥史對唑來膦酸治療引起APR 的影響時，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，低血清25（OH）D 水平可作為APR 的風(fēng)險因素。本研究發(fā)現(xiàn)患者血清25（OH）D 水平≥20 ng·mL－1為發(fā)生APR 的保護因素，與國外人群血清25（OH）D 水平存在差異，鑒于有研究發(fā)現(xiàn)亞洲人體內(nèi)的血清25（OH）D 水平通常比其他人群低[12]，雖然血清25（OH）D 水平與APR 之間的因果關(guān)系尚未得到明確的證實，但有研究證實血清25（OH）D 能夠抑制適應(yīng)性免疫過程，并通過產(chǎn)生抗菌肽來促進先天免疫。特別是已經(jīng)證明在體外血清25（OH）D 可抑制T 細胞[13]，同時也抑制了激活γδTCR[14]。這可以解釋低血清25（OH）D 水平與首次靜脈滴注唑來膦酸后發(fā)生APR 的高風(fēng)險相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)性別為首次靜脈滴注唑來膦酸發(fā)生APR 的危險因素，在相關(guān)研究報道中，APR 與年齡、種族、降鈣素、他汀類藥物、淋巴細胞數(shù)等因素存在相關(guān)性[15]，并未涉及性別。但本次研究樣本量小，且因為中國男性在各年齡段骨質(zhì)疏松發(fā)病率均低于同年齡段女性[16]，導(dǎo)致本研究男性與女性患者入組人數(shù)差異較大，導(dǎo)致結(jié)果與相關(guān)研究報道結(jié)果不一致。

綜上所述，首次靜脈滴注唑來膦酸后發(fā)生發(fā)熱較為常見，但多為一過性，對癥治療后可有效緩解。預(yù)先使用非甾體藥物、雙膦酸鹽口服用藥史及患者血清25（OH）D 較高水平可減少APR 發(fā)生的風(fēng)險。而對于女性患者，發(fā)生APR 的風(fēng)險高于男性患者，在實際使用時應(yīng)多關(guān)注此類患者的情況，若出現(xiàn)APR 需及時對癥處理。