巴文強,李艷,陳力群,鄧中華,李夢媛(.吉安市中心人民醫(yī)院藥劑科,江西 吉安 4000;.吉安市第三人民醫(yī)院精神科,江西 吉安 4000;.南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院藥學部,南京 00)
造影劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy,CIN)是指通過動脈或者靜脈給予造影劑后造成的急性腎損傷,其定義和診斷標準尚有爭議,目前較常用的標準是使用造影劑后48~72 h 內(nèi)血清肌酐(SCr)升高至少25%或44.2 μmol·L-1(0.5 mg·dL-1),并排除其他原因?qū)е碌哪I功能障礙[1]。近年來,隨著介入技術及醫(yī)學影像學的發(fā)展,造影劑的臨床使用不斷增加,CIN 的發(fā)生率也不斷提高(1%~30%),其與患者的年齡、基礎疾?。ㄈ绺哐獕骸⑻悄虿?、慢性腎臟疾病、心力衰竭等)及所使用的造影劑等因素相關[2],大多數(shù)患者發(fā)生CIN 后其急性腎損傷在10 d 內(nèi)可自行恢復,但任其發(fā)展會延長患者住院時間及提高醫(yī)療費用,增加腎臟及心血管事件的發(fā)生率,增加長期病死率[3]。因此,如何預防CIN 是臨床醫(yī)師當前待解決的問題。預防CIN 常用的方法包括傳統(tǒng)水化治療[4],碳酸氫鈉[5]、N-乙酰半胱氨酸[6]、曲美他嗪[7]及他汀類藥物[8]治療等。其中,圍手術期充分水化是目前預防CIN 最有效的方法[9]。有研究表明,與水化治療相比,腦利鈉肽(BNP)或重組人腦利鈉肽(rhBNP)更能降低CIN 的發(fā)生率[10-11]。但已有研究樣本量較小,本文綜合已有研究進行meta 分析,擴大樣本量,提升統(tǒng)計功效和效應把握度,明確rhBNP 預防CIN的療效,為臨床決策提供一定的依據(jù)。
計算機檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang)、維普(VIP)數(shù)據(jù)庫,收集BNP 或rhBNP 預防CIN 的隨機對照試驗(RCT),檢索時限從建庫至2020年7月。此外,手工檢索納入研究的參考文獻,以補充獲取相關文獻。采取主題詞聯(lián)合自由詞的方式進行檢索。中文檢索詞包括:重組人腦利鈉肽(rhBNP)、腦利鈉肽(BNP)、奈西立肽、造影劑腎病、造影劑腎損傷、對比劑腎病、對比劑腎損傷;英文檢索詞包括:brain natriuretic peptide、natriuretic peptides、the recombinant human brain natriuretic peptide、nesiritide、rhBNP、BNP、contrast induced nephropathy、contrastinduced nephropathy、contrast induced acute kidney injury、CIN、CI-AKI。以CNKI 為例,具體檢索策略見表1。
表1 CNKI 檢索策略Tab 1 Search strategy in CNKI
1.2.1 納入標準 ① 納入的研究為RCT;② 干預措施為試驗組接受BNP/rhBNP 預防CIN 的發(fā)生,對照組未給予BNP/rhBNP 預防;③ 患者年齡、病程、基礎腎功能不限;④ 數(shù)據(jù)完整、能夠提??;⑤ 結(jié)局指標包括CIN 發(fā)生率,造影前后SCr、胱抑素C(cystatin C)、估算的腎小球濾過率(eGFR,依據(jù)MDRD 公式計算)變化和主要不良心血管事件(MACEs)。
1.2.2 排除標準 ① 重復研究的文獻;② 干預措施不符的文獻;③ 內(nèi)容與本研究無關的文獻;④ 體外或動物實驗。
由2 位研究員獨立對檢索到的文獻根據(jù)納入與排除標準進行篩選,依據(jù)事先設計好的Excel表進行資料提取并交叉核對,如遇分歧可討論或由第3 位研究者協(xié)助解決。資料提取內(nèi)容包括:作者、發(fā)表年份、研究對象特征、研究設計、樣本量及結(jié)局指標等。
采用Cochrane 手冊5.1.0 推薦的RCT 偏倚風險評估工具[12]對納入的文獻進行評價。評價標準包括隨機序列的產(chǎn)生方法、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、結(jié)局評估盲法、選擇性報告結(jié)局、數(shù)據(jù)的完整性和其他偏倚來源7 個方面。
使用Stata 16.0 軟件進行meta 分析,連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean difference,MD)作為主要合并統(tǒng)計量,二分類變量采用對數(shù)比值比(log odd ratio,logOR)作為主要合并統(tǒng)計量,兩者均計算95% 可信區(qū)間(confidence interval,CI)。異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗,同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若無異質(zhì)性(P≥0.10,I2<50%),采用固定效應模型;若存在異質(zhì)性,則進一步分析異質(zhì)性來源,在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后,采用隨機效應模型。以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。
通過數(shù)據(jù)庫及其他途徑初檢文獻323 篇,閱讀題目、摘要并進一步閱讀全文,排除不符合標準的研究,最終納入12 項RCTs[13-24],共2714 例受試者。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。
納入文獻的基本特征見表2,其中僅有1 項研究[13]試驗組接受BNP 治療,其余研究[14-24]試驗組均接受rhBNP 治療,所有患者均為接受冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)/經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)。偏倚風險評價結(jié)果見圖2。
表2 納入文獻的基本特征Tab 2 Basic characteristics of included studies
續(xù)表2
2.3.1 CIN發(fā)生率共有12項RCTs[13-24]比 較 了rhBNP 組和對照組的CIN 發(fā)生率,包括2714 例受試者。固定效應模型meta 分析結(jié)果顯示:rhBNP組CIN 發(fā)生率顯著低于對照組[logOR=-1.02,95%CI(-1.28,-0.76),P<0.001],見圖3。
2.3.2 術后24 h、48 h 及72 h SCr 的變化 共有8 項RCTs[14-20,22]報道了24 h SCr,包括2310 例受試者;10 項RCTs[13-20,22-23]報 道 了48 h SCr,包 括2526 例受試者;8 項RCTs[15-19,21-22,24]報道了72 h SCr,包括1765 例受試者。隨機效應模型meta 分析結(jié)果顯示:相較于對照組,rhBNP 可顯著減緩患者術后24 h [MD=-4.19,95%CI(-6.52,-1.86),P=0.00]、48 h [MD=-5.60,95%CI(-7.82,-3.38),P=0.00]及72 h [MD= - 6.27,95%CI(-9.32,-3.22),P=0.00] SCr 升高水平。見圖4。
圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig 1 Flow chart of screening of the included studies
圖2 納入文獻偏倚風險評價Fig 2 Risk of bias assessment of included studies
圖3 rhBNP 組與對照組CIN 發(fā)生率的meta 分析森林圖Fig 3 Forest plot for CIN incidencebetween the rhBNP and the control group
圖4 rhBNP 組與對照組造影前后24 h(A)、48 h(B)及72 h(C)SCr 水平變化的meta 分析森林圖Fig 4 Forest plot for SCr change at 24 h(A),48 h(B)and 72 h(C)between the rhBNP and the control group before and after the contrast use
2.3.3 術后24 h、48 h 及72 h 胱抑素C 的變化 共5 項RCTs[14,17,19-20,22]報道了24 h 胱抑素C,包括1035 例受試者;5 項RCTs[14,17,19-20,22]報道了48 h胱抑素C,包括1035 例受試者;4 項RCTs[17,19,21-22]報道了72 h 胱抑素C,包括402 例受試者。隨機效應模型meta 分析結(jié)果顯示:相較于對照組,rhBNP 可顯著減緩患者48 h [MD=-0.18,95%CI(-0.28,-0.07),P=0.00]及72 h [MD=-0.28,95%CI(-0.51,-0.05),P=0.02]胱抑素C 升高水平;術后24 h,兩組的胱抑素C 升高水平差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.34,95%CI(-0.69,0.01),P=0.06](見圖5)。
圖5 rhBNP 組與對照組造影前后24 h(A)、48 h(B)及72 h(C)胱抑素C 水平變化的meta 分析森林圖Fig 5 Forest plot for the change of cystatin C at 24 h(A),48 h(B)and 72 h(C)between the rhBNP and the control group before and after the contrast use
2.3.4 術后24 h、48 h 及72 h eGFR 的變化 共5項RCTs[14-15,17-18,20]報道了24 h eGFR,包括1998 例受試者;7 項RCTs[13-15,17-18,20,23]報道了48 h eGFR,包括2214 例受試者;4 項RCTs[15,17-18,24]報道了72 h eGFR,包括1353 例受試者。隨機效應模型meta分析結(jié)果顯示:兩組術后24 h [MD=1.41,95%CI(-1.44,4.26),P=0.33]及48 h [MD=2.12,95%CI(-0.01,4.26),P=0.05]的eGFR 升 高 水平差異無統(tǒng)計學意義;相較于對照組,rhBNP 可顯著減緩患者術后72 h 的eGFR 降低水平[MD=4.63,95%CI(0.70,8.56),P=0.02](見圖6)。
圖6 rhBNP 組與對照組造影前后24 h(A)、48 h(B)及72 h(C)eGFR 變化水平的meta 分析森林圖Fig 6 Forest plot for the eGFR change at 24 h(A),48 h(B)and 72 h(C)between the rhBNP and the control group before and after the contrast use
2.3.5 MACEs 發(fā)生率共有3 項RCTs[17-18,21]報道了MACEs 發(fā)生率,包括365 例受試者。固定效應模型meta 分析結(jié)果顯示:rhBNP 組MACEs發(fā)生率顯著低于對照組[logOR=-0.90,95%CI(-1.48,-0.31),P<0.001],見圖7。
圖7 rhBNP 組與對照組MACEs 發(fā)生率的meta 分析森林圖Fig 7 Forest plot for meta-analysis of MACEs incidence between the rhBNP and the control group
對CIN 發(fā)生率結(jié)局指標繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析,結(jié)果提示存在發(fā)表偏倚的可能性很大,見圖8。而采用Egger’s 檢驗(Z=-0.77,P=0.441)和Begg’s 檢驗(Z=-2.13,P=1.966),結(jié)果未顯示出明顯的發(fā)表偏倚。由于漏斗圖存在主觀性,以Egger’s 檢驗和Begg's 檢驗為主。
圖8 CIN 發(fā)生率的漏斗圖Fig 8 Funnel plot of CIN
近年來,隨著造影劑的廣泛應用,其嚴重并發(fā)癥CIN 的發(fā)生率也逐步增加,CIN 已成為醫(yī)院獲得性腎功能不全的第三大原因,日漸成為臨床醫(yī)師關注的問題[25]。目前為止,CIN 尚無有效的治療方法,因此如何預防CIN 成為臨床亟需解決的問題。目前,預防CIN 有多種藥物[9],其中包括rhBNP[10-11]。
本次meta 分析旨在探究rhBNP 預防CIN 的作用及對腎功能的影響。研究結(jié)果顯示:與對照組相比,rhBNP 顯著降低CAG/PCI 術后患者的CIN 發(fā)生率;顯著降低患者術后24 h、48 h、72 h SCr 升高水平;顯著降低術后48 h、72 h 胱抑素C 升高水平;顯著升高術后72 h eGFR 降低水平,這證實了rhBNP 預防CIN 的有效性且有一定的腎保護作用。Wei 等[11]于2016年發(fā)表的meta 分析共納入5 篇文獻,均為英文文獻,結(jié)果顯示rhBNP 能夠降低CAG/PCI 術后患者CIN 的發(fā)生率。本次meta 分析全面檢索中英文數(shù)據(jù)庫,增加了7 篇文獻和SCr、胱抑素C、eGFR 變化水平結(jié)局指標,與上述結(jié)論相一致,說明本meta 分析的結(jié)論更加可靠且具有高的可信度。
水化治療是目前預防CIN 最有效的方法,本研究將單獨使用rhBNP 與水化治療進行比較,合并分析結(jié)果顯示:與水化治療相比,rhBNP 顯著降低了CIN 的發(fā)生率[logOR=-1.03,95%CI(-1.35,-0.71),P<0.001],說明rhBNP 是預防CIN 極具潛力的藥物。有3 篇文獻[17-18,21]報道了短期隨訪時間內(nèi)患者MACEs 的發(fā)生率,合并分析結(jié)果顯示:與對照組相比,rhBNP 顯著降低MACEs 發(fā)生率。
腎功能會受年齡的影響,肌酐并不能有效地反應患者腎功能,有4 篇文獻[16,19,21-22]未提供患者基礎eGFR,沒有足夠的數(shù)據(jù)對eGFR 進行分層,因此并未對患者基礎腎功能進行亞組分析。CIN 的發(fā)生率與所使用的造影劑及劑量也有關,一般來說,等滲造影劑對腎臟的損害較其他類型的更小,但有研究表明等滲造影劑與低滲造影劑對CIN 的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[26]。腎功能損害的風險會隨著造影劑用量的增加而增加[27]。本研究納入的文獻中有3 篇文獻[14,19,21]未提造影劑的類型,有2 篇文獻[22-23]報道使用低滲型造影劑碘海醇/碘佛醇,其余均為等滲造影劑,且所使用劑量相差不多,無法進行分層,故未對造影類型及劑量進行亞組分析。因未對上述3 個因素進行亞組分析,未能降低研究間的異質(zhì)性,難免會對meta 分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。
CIN 的病理生理機制尚不明確,可能的機制有:造影劑引起腎內(nèi)血管收縮,使腎血流黏滯度增加,導致腎小管間質(zhì)壓力增加和腎髓質(zhì)血流減少,使腎組織缺血缺氧[28];而造影劑的滲透壓會影響腎小管重吸收負荷,其滲透壓越高,腎小管重吸收負荷越重,需氧量越高[29];造影劑的毒性作用可直接損傷血管內(nèi)皮細胞和腎小管上皮細胞[30];氧化應激損傷[31]。其病理機制主要歸納為兩方面:造影劑直接的化學毒性和造影劑(如黏滯度、滲透壓等因素)對血流動力學的影響[32]。
BNP 是由心室肌細胞合成和分泌的一種內(nèi)源性多肽,當心室容量和壓力負荷增加時,心肌受到牽張,局部BNP 合成、分泌增加[33]。rhBNP通過重組DNA 技術制備而成,與心室肌產(chǎn)生的BNP 有相同的氨基酸序列,具有直接擴張動脈、靜脈血管,降低前、后負荷;同時還有一定的促進鈉排泄、利尿及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用;此外,還可以影響腎臟的血流動力學及腎小管功能[2]。由于rhBNP為國產(chǎn)藥物,這可能是未檢索出以其他國家人群為研究對象的RCT 的原因。本研究中,rhBNP 能夠降低CIN 發(fā)生風險,保護腎功能。其原因可能是rhBNP 抑制多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素,改善機體心肌循環(huán)灌注,隨著血流動力學及循環(huán)血容量的改善,增強腎血流量而減少其缺血性損傷,且其還具有利尿的作用,能夠提高腎小球濾過率、增強鈉排泄,從而更有效地保護患者的腎功能[21-22]。
本研究也存在一定的局限性:① 部分研究未提供詳細的資料,沒有足夠的數(shù)據(jù)進行亞組分析,導致研究間的異質(zhì)性較大,影響結(jié)果的準確性;② 納入的部分研究未詳細說明分配隱藏、盲法,在選擇、實施、測量方面可能存在較大的偏倚風險;③ 盡管有12 篇文獻入選,但總體患者數(shù)量仍較小,結(jié)論仍待商榷;④ 僅有1 篇文獻納入國外人群(使用BNP預防造影劑腎?。礄z索到rhBNP 在其他人種上的預防研究,rhBNP 對其他人種預防CIN 的療效未知。
綜上,本研究表明rhBNP 能夠降低CAG/PCI術后患者的CIN 和MACEs 發(fā)生率,且對腎功能有一定的保護作用。受納入文獻的數(shù)量和質(zhì)量的限制,上述結(jié)論需大樣本、高質(zhì)量的RCT 證實。