甘雄，王文茜，方利娟，陳富超，戢太陽(yáng)，潘國(guó)洪*（.漢川市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，湖北 漢川43600；.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院，湖北 十堰 44008）

肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一種比較常見(jiàn)的肺血管疾病[1]，其主要病理生理學(xué)特征是靜息狀態(tài)時(shí)肺動(dòng)脈的壓力升高，并且可能存在不同程度右心功能衰竭。它是一種病情嚴(yán)重，并不斷惡化，同時(shí)伴有各種并發(fā)癥的疾病。但PAH 的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明[2]，有研究發(fā)現(xiàn)每年P(guān)AH 的發(fā)病和患病人數(shù)逐年上升[3]，約半數(shù)為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）、藥物相關(guān)PAH 或遺傳性PAH，其中相關(guān)因素的PAH 以結(jié)締組織相關(guān)病最為常見(jiàn)，系統(tǒng)性硬化癥約占結(jié)締組織病PAH 的2/3[4]。

隨著對(duì)PAH 發(fā)病機(jī)制的研究和病理生理學(xué)發(fā)展，5 型磷酸二酯酶抑制劑（phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE-5I）、前列環(huán)素類(lèi)似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑等靶向藥物的臨床應(yīng)用，使 PAH患者預(yù)后較前有了很大的改善。其中PDE-5 抑制劑的應(yīng)用尤為廣泛，它通過(guò)NO/cGMP 這條通路使血管舒張，肺動(dòng)脈擴(kuò)張、使肺動(dòng)脈壓力降低，但是PDE-5 抑制劑對(duì)PAH 患者生存率、運(yùn)動(dòng)耐量及藥物不良反應(yīng)的影響尚存在爭(zhēng)議。目前PDE-5 抑制劑主要包括西地那非、伐地那非和他達(dá)拉非，其療效可靠、價(jià)格便宜，已成為我國(guó)治療PAH 的一線藥物。

網(wǎng)狀meta 分析（network meta-analysis，NMA）是從直接meta 分析發(fā)展而來(lái)，即標(biāo)準(zhǔn)的兩組對(duì)比meta 分析擴(kuò)展為同時(shí)將多個(gè)不同處理因素進(jìn)行相互比較分析的方法[5]。

已有相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)關(guān)于PDE-5 抑制劑與安慰劑比較治療PAH 的療效與安全性[6-7]，本文在其基礎(chǔ)上增加納入文獻(xiàn)數(shù)量，并對(duì)3 種PDE-5 抑制劑進(jìn)行亞組分析，觀察各個(gè)亞組與對(duì)照組之間比較的結(jié)果。此外目前沒(méi)有3 種PDE-5 抑制劑之間進(jìn)行直接比較的研究，本研究采用網(wǎng)狀meta 分析的方法對(duì)PDE-5 抑制劑治療PAH 在療效、臨床惡化率以及不良反應(yīng)指標(biāo)方面的排名進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，并基于當(dāng)前證據(jù)給出排名，以期為臨床選擇PDE-5 抑制劑提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)

①P：肺動(dòng)脈高壓的患者，符合AHA/ACCF 2009年版指南[8]中對(duì)PAH 患者分類(lèi)以及診斷的標(biāo)準(zhǔn)；②I：PDE-5 抑制劑（西地那非、伐地那非、他達(dá)那非）；③C：安慰劑或常規(guī)治療；④O：主要結(jié)局指標(biāo)包括療效以6 min 步行距離為標(biāo)準(zhǔn)（6WMD），次要結(jié)局指標(biāo)包括臨床惡化率（指在治療周期內(nèi)再住院或死亡）、藥物相關(guān)不良反應(yīng)；⑤S：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase 和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，中文檢索詞包括肺動(dòng)脈高壓、肺心病、5 型磷酸二酯酶抑制劑、西地那非、伐地那非、他達(dá)那非；英文檢索詞包括pulmonary hypertension、cor pulmonale、phosphodiesterase type 5 inhibitor、sildenafil、vardenafil、tadalafil。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020年7月，所有數(shù)據(jù)庫(kù)檢索均采用主題詞[PubMed（MeSH）、EMbase（EMtree）]與自由詞相結(jié)合的方式，并且根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行合適的調(diào)整，檢索文獻(xiàn)為中英文。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的提取篩選和評(píng)價(jià)的過(guò)程由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，按照納入標(biāo)準(zhǔn)分別閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，進(jìn)一步查找并閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。數(shù)據(jù)提取采用Excel 提取并統(tǒng)計(jì)資料，主要提取實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的基線情況、治療方案和結(jié)果指標(biāo)數(shù)據(jù)。若前面兩名研究者意見(jiàn)有沖突時(shí)，由第三名研究者解決文獻(xiàn)篩選與資料提取中的不一致的問(wèn)題。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)

使用改良的Jadad 量表對(duì)納入文獻(xiàn)研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量的評(píng)分，評(píng)價(jià)的內(nèi)容主要包括：隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法和失訪4 個(gè)方面，以Jadad 評(píng)分≥4 為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan 5.3 軟件進(jìn)行直接meta 分析。以二分類(lèi)變量使用比值比（odds ratio，OR）或RR 及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為療效分析統(tǒng)計(jì)量。以連續(xù)性變量使用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI對(duì)各項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，若研究結(jié)果P＞0.1 且I2＜50%，表明研究間的異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析并分析研究間存在異質(zhì)性的原因。

其次，采用GEMTC 軟件[9]進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，通過(guò)DerSimonian-Laird 隨機(jī)效應(yīng)模型和蒙特卡羅馬爾科夫模型（Monte Carlo Markov Chain，MCMC）進(jìn)行合并。對(duì)于二分類(lèi)變量，使用OR/RR及95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量；對(duì)于連續(xù)性變量，使用MD及其95%CI為統(tǒng)計(jì)量。并且采用等級(jí)概率圖（rank probability plot）對(duì)干預(yù)措施療效、臨床惡化率、藥物不良反應(yīng)進(jìn)行排序。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

本文通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得1995 篇相關(guān)發(fā)表文獻(xiàn)，按圖1流程篩選后，最終納入meta 分析的文獻(xiàn)14 篇。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Literature screening process and result

2.2 基線特征

納入的文獻(xiàn)共有14 篇[10-23]，其中7 篇來(lái)自國(guó)內(nèi)[12，18-23]，7 篇來(lái)自國(guó)外[10-11，13-17]，所有文章都是RCT、雙臂研究，有11 篇RCT 為地西那非和對(duì)照組的比較，2 篇RCT 為伐地那非和對(duì)照組的比較，1 篇RCT 為他達(dá)那非和對(duì)照組的比較（所涉及的常規(guī)治療通常包含洋地黃、利尿劑、抗凝、吸氧等；安慰劑與治療藥物外觀、劑量相同，使用安慰劑的同時(shí)行常規(guī)治療）。Jadad 評(píng)分結(jié)果顯示有8篇RCTs 為高質(zhì)量研究，6 篇RCTs 為低質(zhì)量研究，具體納入文獻(xiàn)的資料見(jiàn)表1，網(wǎng)狀關(guān)系見(jiàn)圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

圖2 網(wǎng)狀關(guān)系圖Fig 2 Reticular diagram

2.3 直接比較meta 分析

2.3.1 療效方面比較 PDE-5 抑制劑組的6 min步行距離均優(yōu)于對(duì)照組，其中他達(dá)那非效果最好（WMD ＝45.10，95%CI：19.88～70.32），分別進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 療效（6WMD）直接meta 分析結(jié)果Fig 3 Efficacy（6WMD）of direct meta-analysis

2.3.2 臨床惡化率比較 他達(dá)那非組與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而西地那組（RR＝0.32，95%CI：0.18～0.56）、伐地那非組（RR＝0.16，95%CI：0.03～0.73）均優(yōu)于對(duì)照組，臨床惡化率低，結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖4 臨床惡化率（再入院和死亡）直接meta 分析結(jié)果Fig 4 Direct meta-analysis of clinical deterioration（readmission and death）

2.3.3 藥品相關(guān)不良反應(yīng)比較 西地那非組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，伐地那非組（RR＝2.64，95%CI：1.30～5.37）、他達(dá)那非組（RR＝1.24，95%CI：1.02～1.52）不良反應(yīng)發(fā)生率均是高于對(duì)照組，結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5 藥物相關(guān)不良反應(yīng)直接meta 分析結(jié)果Fig 5 Direct meta-analysis of drug-related adverse reactions

2.4 網(wǎng)狀meta 分析

2.4.1 在療效方面 西地那非的6 min 步行距離高于對(duì)照組（WMD ＝－45.11，95%CI：－66.99～－22.88），伐地那非、他達(dá)那非與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。等級(jí)排名中，他達(dá)那非效果最佳，其次為西地那非，伐地那非療效最差，見(jiàn)圖6。

表2 療效的網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果Tab 2 Netnork meta-analysis of efficacy

圖6 療效的等級(jí)概率圖Fig 6 Grade probability plot of efficacy

2.4.2 臨床惡化率方面 西地那非、伐他那非、他達(dá)那非與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。在改善臨床惡化率方面等級(jí)概率圖顯示伐地那非最佳，其次為西地那非次之，他達(dá)那非最差，見(jiàn)圖7。

表3 臨床惡化率的網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果Tab 3 Netnork meta-analysis of clinical deterioration rates

圖7 臨床惡化率的等級(jí)概率圖Fig 7 Grade probability plot of clinical deterioration rate

2.4.3 在藥品不良反應(yīng)方面 西地那非、伐他那非、他達(dá)那非與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。等級(jí)概率圖顯示他達(dá)那非發(fā)生不良反應(yīng)的可能性要低于西地那非和伐他那非，見(jiàn)圖8。

表4 藥品不良反應(yīng)網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果Tab 4 Netnork meta-analysis of adverse drug reactions

圖8 藥品不良反應(yīng)的等級(jí)概率圖Fig 8 Chart of grade probability of adverse drug reactions

3 討論

3.1 PAH 的可能發(fā)病機(jī)制及治療

PAH 的主要可能發(fā)病機(jī)制為肺血管收縮、肺血管重構(gòu)和原位血栓形成，目前研究發(fā)現(xiàn)，許多血管活性物質(zhì)以及細(xì)胞因子與PAH 的發(fā)生有密切的關(guān)系，如前列環(huán)素、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素、5-羥色胺等，目前研究相對(duì)比較確切的分子機(jī)制有內(nèi)皮素、前列環(huán)素和NO 這三條信號(hào)通路[24]。其中PDE-5 在肺組織中含量豐富，PAH 發(fā)生后合成明顯增加[25]，在肺血管中PDE-5 通過(guò)抑制NO途徑的第二信使cGMP 而致內(nèi)皮功能障礙[26]，即通過(guò)降低內(nèi)皮NOS 表達(dá)，抑制酶活性，并使肺血管內(nèi)皮的NO 超氧負(fù)離子鈍化，使NO 的生物利用度降低[27]。PDE-5抑制劑使cGMP 濃度增加，致使內(nèi)源性NO 作用增強(qiáng)，通過(guò)NO 通路而使肺動(dòng)脈壓力降低[28]。臨床用于治療PAH 的PDE-5抑制劑有西地那非、伐地那非、他達(dá)那非。雖然這3 種制劑均具有抑制血管重塑和增強(qiáng)血管舒張作用，但作用對(duì)象存在差別。除均能抑制PDE-5外，西地那非對(duì)PDE-6 和PDE-1 也具有抑制作用，伐地那非也可抑制PDE-6，而他達(dá)那非則對(duì)PDE-11 具有抑制作用。

3.2 PDE-5 抑制劑療效比較

本研究探討了3 種PDE-5 抑制劑治療PAH的療效、臨床惡化率和不良反應(yīng)，并給出不同藥物治療的等級(jí)排名。在療效上，6 min 步行試驗(yàn)已被證實(shí)是有效的終點(diǎn)替代指標(biāo)[29]，是目前meta 分析和RCT 研究經(jīng)常用到的主要結(jié)局指標(biāo)。直接meta 分析顯示，3 種藥物療效均優(yōu)于對(duì)照組，在網(wǎng)狀meta 分析中，他達(dá)那非療效最優(yōu)，其次為西地那非，伐地那非最差。他達(dá)拉非是目前上市的長(zhǎng)效PDE-5 抑制劑中，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也證實(shí)其可顯著改善 PAH 患者的運(yùn)動(dòng)耐量（6WMD）[30-31]。

3.3 PDE-5 抑制劑比較臨床惡化率

臨床惡化率在本文中是綜合了再住院、死亡等多種不良事件的復(fù)合結(jié)局指標(biāo)，目前被認(rèn)為是衡量治療PAH 有效性和安全性的結(jié)局指標(biāo)。本研究直接meta 分析顯示西地那非、伐地那非臨床惡化率優(yōu)于對(duì)照組，伐他那非與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而網(wǎng)狀meta 分析顯示3 種藥物與對(duì)照組相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且等級(jí)概率圖顯示伐地那非最佳，其次為西地那非次之，他達(dá)那非最差，這可能受伐地那非研究數(shù)量少且樣本量小的影響。

3.4 PDE-5 抑制劑不良反應(yīng)以及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

PDE-5 抑制劑主要的不良反應(yīng)可表現(xiàn)為頭痛、潮紅、背痛、蕁麻疹、低血糖反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)等，極少數(shù)患者可產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。本文中直接meta 分析顯示，西地那非、他達(dá)那非與對(duì)照組比較，不良反應(yīng)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，伐地那非不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組；而網(wǎng)狀meta 分析顯示3 種PDE-5 抑制劑與對(duì)照組在不良反應(yīng)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，等級(jí)概率圖顯示他達(dá)那非不良反應(yīng)發(fā)生率低于西地那非、伐地那非。這可能與伐地那非納入文獻(xiàn)樣本少以及患者心功能分級(jí)等基礎(chǔ)疾病有關(guān)。PAH 是一種病情嚴(yán)重，并會(huì)不斷惡化，同時(shí)伴有各種并發(fā)癥的疾病，需使用多種藥物，考慮藥物之間的相互作用，需注重藥學(xué)監(jiān)護(hù)，預(yù)防并及時(shí)處理不利的藥物相互作用，保證用藥安全。有研究表明在已使用包括PDE-5 抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑和前列環(huán)素類(lèi)藥物的患者，如聯(lián)合使用體循環(huán)降壓藥可能會(huì)使血壓明顯下降[32]，因此對(duì)合并高血壓需使用降壓藥的患者謹(jǐn)慎聯(lián)合使用PDE-5 抑制劑等靶向治療藥物。此外應(yīng)根據(jù)患者的耐受程度調(diào)整藥物的劑量，并在治療前后監(jiān)測(cè)患者肝腎功能。Unegbu 等[33]采用meta 分析顯示西地那非可改善PAH 患者相關(guān)指標(biāo)且低等或中等劑量西地那非治療是相對(duì)安全的。閆芳等[34]推薦西地那非的口服劑量為每日3次，每次25 mg，治療3 個(gè)月可獲得肯定的療效，且不良反應(yīng)少，同時(shí)能減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。故在聯(lián)合使用多種藥物時(shí)應(yīng)關(guān)注藥物之間的相互作用，注重藥物劑量的調(diào)整和優(yōu)化，對(duì)可能發(fā)生的相互作用應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。

綜上，本網(wǎng)狀meta 分析顯示他達(dá)那非較西地那非、伐他那非療效更優(yōu)且不良反應(yīng)的發(fā)生率更低，但是臨床惡化率更高，可以認(rèn)為短期內(nèi)他達(dá)那非可以獲得較好的治療效果，從長(zhǎng)期改善臨床獲益方面不如另外兩者。本研究直接meta 分析時(shí)考慮到3 種藥物不同，故采用亞組分析，首次進(jìn)行了PDE-5 抑制劑治療肺動(dòng)脈高壓的網(wǎng)狀meta 分析，收集并評(píng)價(jià)了PDE-5 抑制劑的療效、臨床惡化率、不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)的等級(jí)排名，為選擇不同PDE-5 抑制劑時(shí)提供參考依據(jù)。但本研究仍然存在局限性：① 納入的文獻(xiàn)，8 篇為高質(zhì)量研究，6 篇為低質(zhì)量研究，多項(xiàng)研究由醫(yī)藥公司資助，可能存在利益沖突會(huì)對(duì)結(jié)局造成影響；② 由于納入研究的治療周期不等且都較短，多數(shù)研究未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察，因此并不能明確PDE-5 抑制劑治療PAH 的長(zhǎng)期臨床療效以及安全性；③ 各研究對(duì)象有差異，如年齡、人種、心功能分級(jí)、自身的基礎(chǔ)疾病，增加了偏倚風(fēng)險(xiǎn)；④ 各研究間給藥的劑量也存在一定差異。未來(lái)的研究中，應(yīng)該更多關(guān)注PDE-5 抑制劑在臨床療效和安全性的長(zhǎng)期獲益方面的研究，此外，應(yīng)注重探討不同藥物劑量治療不同類(lèi)型PAH 患者的具體療效和安全性。