李芳婷，萬(wàn)永占，曾嘉欣，董維沖，楊秀嶺*（.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050000；.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，石家莊 050000）

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由普通肝素解聚得到的分子量較小（平均分子量3500～6500）的組分[1]。與普通肝素相比，低分子肝素具有與血漿蛋白結(jié)合率低、生物利用度高、半衰期長(zhǎng)、皮下注射吸收好、出血等不良反應(yīng)發(fā)生率低、臨床使用無(wú)需抗凝監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)。其臨床應(yīng)用廣泛，且用量呈逐年上升趨勢(shì)[2]。低分子肝素類藥物是一類藥品，由于制劑工藝不同，不同的低分子肝素類藥物其適應(yīng)證、禁忌證、臨床療效等方面均存在差異，是不可以互換使用的[3-4]。為了解目前低分子肝素類藥物的臨床使用情況，本研究采用多中心回顧性研究方法對(duì)該類藥物臨床使用情況進(jìn)行調(diào)查和合理性評(píng)價(jià)，結(jié)合調(diào)查問(wèn)卷綜合分析醫(yī)師、藥師、護(hù)士對(duì)低分子肝素類藥物的了解情況，旨在為規(guī)范此類藥物臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

資料來(lái)源于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），包括三級(jí)醫(yī)院2 家及二級(jí)醫(yī)院1 家。調(diào)取2019年1—3月份使用過(guò)低分子肝素類藥物的出院病歷，隨機(jī)抽取1097 份（其中三級(jí)醫(yī)院分別為500 份、357 份，二級(jí)醫(yī)院為240 份），對(duì)其進(jìn)行醫(yī)囑用藥點(diǎn)評(píng)。

1.2 研究方法

采用多中心回顧性研究方法，根據(jù)需要設(shè)計(jì)、制作病歷資料調(diào)查表，內(nèi)容包括：患者年齡、體重，診斷，手術(shù)情況，用藥劑量、頻次、療程，用藥后不良反應(yīng)等。通過(guò)查閱病歷，以藥品說(shuō)明書（評(píng)判每個(gè)藥物均以該藥說(shuō)明書為依據(jù)）、《中華人民共和國(guó)藥典?臨床用藥須知》（2015年版）[5]以及相關(guān)指南和專家共識(shí)[6-10]為依據(jù)，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括用藥指征、適應(yīng)證、用藥頻次和用法用量、禁忌證以及血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等內(nèi)容，采用 Excel 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析。

設(shè)計(jì)《對(duì)低分子肝素類藥物的了解情況》電子調(diào)查問(wèn)卷，內(nèi)容見(jiàn)表1。調(diào)查問(wèn)卷由深靜脈血栓（VTE）防治小組專家（包括臨床醫(yī)師4 名、藥學(xué)專家2 名、護(hù)理部專家2 名）經(jīng)過(guò)多次商討共同完成，具有一定的嚴(yán)謹(jǐn)性。問(wèn)卷發(fā)放對(duì)象為所調(diào)查醫(yī)院的臨床醫(yī)師、藥師及護(hù)士。

表1 關(guān)于靜脈血栓防治及低分子肝素類藥物情況調(diào)查表Tab 1 Questionnaire on the prevention and treatment of venous thrombosis and low molecular weight heparin drugs

2 結(jié)果

2.1 各種低分子肝素類藥物臨床使用情況

此次調(diào)查的醫(yī)院中有60%以上的住院患者使用了低分子肝素類藥物，不合理使用率高達(dá)80.04%。調(diào)查中共涉及9 種低分子肝素類藥物，用量前三的分別是注射用那屈肝素鈣、那曲肝素鈣注射液和低分子肝素鈣注射液，使用頻次依次為31.54%、28.26%和18.05%，見(jiàn)表2。

表2 各種低分子肝素類藥物的臨床用藥情況Tab 2 Use frequency of different low molecular weight heparin drugs

2.2 使用低分子肝素類藥物的科室分布

1097 份使用低分子肝素類藥物的病歷中共涉及36 個(gè)臨床科室，其中使用頻率排名前三者為心血管內(nèi)科、呼吸內(nèi)科和腎內(nèi)科（分別占比46.95%、5.65%和5.47%）。詳見(jiàn)圖1。

圖1 使用低分子肝素類藥物的科室分布情況Fig 1 Department distribution of low molecular weight heparin drugs use

2.3 低分子肝素類藥物臨床應(yīng)用不合理情況

1097 份病歷中用藥不合理者有878 份（占比80.04%）。不合理例次1117 次，排名前三者分別為用藥劑量不合理、適應(yīng)證不適宜和給藥例次錯(cuò)誤（分別占25.07%、24.53%和13.16%）。詳見(jiàn)表3。

表3 低分子肝素類藥物使用不合理情況Tab 3 Irrational use of LMWH drugs in clinical practice

2.4 問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果

此次調(diào)查共收集931 份答卷，有效答卷897份，其中醫(yī)師534 名、護(hù)士188 名、藥師175 名。全部答對(duì)者僅有8 份，答題結(jié)果詳見(jiàn)表4。

表4 調(diào)查結(jié)果Tab 4 Survey result

3 討論

3.1 低分子肝素類藥物用藥合理性

3.1.1 適應(yīng)證不合理 274 例次適應(yīng)證不合理主要來(lái)自冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、兒童過(guò)敏性紫癜、腎病綜合征等方面的治療?！豆谛牟『侠碛盟幹改稀分兄赋?，診斷為急性冠狀動(dòng)脈綜合征時(shí)方可應(yīng)用低分子肝素進(jìn)行抗凝治療，臨床常用依諾肝素、達(dá)肝素和那屈肝素[11]，與說(shuō)明書內(nèi)容相符。而本次調(diào)查中低分子量肝素鈣注射液、注射用低分子量肝素鈣、低分子肝素鈉注射液以及注射用低分子量肝素鈉并無(wú)此適應(yīng)證，此類藥物選擇錯(cuò)誤的比例較大（占176 例次）。

低分子肝素治療過(guò)敏性紫癜的證據(jù)不足[12]，腎病綜合征患者白蛋白低于20～25 g·L－1，并伴有一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素，可考慮使用低分子肝素[13]，但應(yīng)注意藥物選擇，此次調(diào)查中除依諾肝素鈉注射液（廠家①）外，其他低分子肝素類藥物均無(wú)內(nèi)科預(yù)防用藥的適應(yīng)證。

3.1.2 用法用量不合理 280 例次給藥劑量不合理。各種低分子肝素類藥物使用劑量各異，同一低分子肝素用藥目的不同用量亦有所差異，因此應(yīng)嚴(yán)格按照各藥品說(shuō)明書使用，根據(jù)患者體重調(diào)整劑量。調(diào)查中低分子肝素用量多為單只給藥，并未按說(shuō)明書進(jìn)行個(gè)性化給藥，導(dǎo)致給藥劑量不足或超量使用[14]。例如注射用那曲肝素鈣說(shuō)明書中指出在治療不穩(wěn)定型心絞痛和非Q 波性心肌梗死時(shí)，每次給藥劑量應(yīng)為93AⅩaIU·kg－1，體質(zhì)量為60～69 kg 時(shí)為1 支（6150AⅩaIU）劑量，而調(diào)查結(jié)果中體質(zhì)量＞69 kg 或＜60 kg 的患者亦給予1 支劑量，未按體重范圍調(diào)整。

55 例次給藥途徑不適宜。除血液透析中使用外，依諾肝素鈉注射液（廠家①）用于治療ST段抬高性心肌梗死初始可靜脈給藥，注射用那屈肝素鈣治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q 波性心肌梗死初始可一次性靜脈推注，其他用法均應(yīng)為皮下注射。調(diào)查中34 例耳鼻喉科患者使用低分子肝素為3 支外用，12 例兒科和新生兒科患者采用100 mL 5%的葡萄糖靜脈輸液，均為給藥途徑不當(dāng)。

3.1.3 給藥頻次、時(shí)機(jī)及療程不合理 147 例次給藥頻次不正確。除口服維生素K 與低分子肝素鈉之間的橋接治療時(shí)為每12 h 一次外，低分子肝素預(yù)防用藥時(shí)應(yīng)每日一次；治療用藥時(shí)應(yīng)每12 h一次。調(diào)查中，很多患者預(yù)防用藥時(shí)亦每日兩次用藥。141 例次（12.62%）給藥時(shí)機(jī)不正確，外科手術(shù)預(yù)防用藥時(shí)，首劑都有明確要求，如那曲肝素鈣注射液在普外手術(shù)時(shí)首劑應(yīng)術(shù)前2～4 h，骨科手術(shù)時(shí)首劑應(yīng)術(shù)前12 h 及術(shù)后12 h 給予。調(diào)查中有很多患者手術(shù)前幾日使用或術(shù)后用藥。44例次（3.94%）用藥療程不合理，針對(duì)不同病癥，低分子肝素類藥物的療程亦不同。比如依諾肝素鈉注射液在治療VTE 時(shí)，療程為10 d；治療不穩(wěn)定性心絞痛，療程為2～8 d。本次調(diào)查中，療程最長(zhǎng)的達(dá)68 d，該患者診斷為重癥急性胰腺炎全身炎癥反應(yīng)綜合征、膽囊結(jié)石、膽囊炎、心律失常（陣發(fā)性心房顫動(dòng)）、急性肝損傷、肺部感染、2 型糖尿病，使用注射用那屈肝素鈣6150 IU bid，連續(xù)用藥68 d，不符合藥品說(shuō)明書療程。

3.1.4 用藥存在禁忌證 29 例次存在用藥禁忌。低分子肝素經(jīng)腎臟代謝，嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率小于30 mL·min－1）者使用該藥可能加大出血風(fēng)險(xiǎn)[15]，故不宜使用此類藥物，更推薦使用普通肝素。此次調(diào)查中有11 例嚴(yán)重腎衰竭患者使用低分子肝素。此外，8 例有器質(zhì)性出血患者（多為消化道出血或顱內(nèi)出血），7 例存在血小板減少癥，2 例患者有未控制的高血壓，1 例有急性感染性心內(nèi)膜炎。每種低分子肝素類藥物禁忌證有所差異，用藥前須嚴(yán)格參照各藥品說(shuō)明書執(zhí)行。

3.1.5 無(wú)理由更換低分子肝素藥物種類 隨意更換使用低分子肝素類藥物將增加患者血栓或出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有報(bào)道顯示，美國(guó)一名63 歲女性結(jié)腸癌VTE 患者在使用依諾肝素原研藥治療4年后，換成依諾肝素仿制藥繼續(xù)治療，在4個(gè)月內(nèi)發(fā)生兩次引發(fā)生命危險(xiǎn)的大出血[16]。此次調(diào)查結(jié)果有106 例次將兩種或兩種以上低分子肝素類藥物交替使用。此現(xiàn)象在患者更換醫(yī)師或轉(zhuǎn)換科室的情況下尤為明顯，建議科室及醫(yī)師之間做好溝通，安全對(duì)接。

3.2 低分子肝素類藥物臨床應(yīng)用的其他情況

3.2.1 血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況 僅有48 例有VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，均無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估項(xiàng)。文獻(xiàn)顯示，低分子肝素類藥物使用前，VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是必要的[17]。指南和專家共識(shí)[18-21]指出，對(duì)于VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，外科患者應(yīng)該建立Caprini 模型，內(nèi)科建立Padua 模型，婦科建立G-Caprini 模型等。醫(yī)師應(yīng)綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果來(lái)確定患者是否需要使用低分子肝素類藥物進(jìn)行抗凝。此次調(diào)查中，根據(jù)相應(yīng)的VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表自行評(píng)估，結(jié)果有41 例次無(wú)預(yù)防用藥指征；5 例高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者用藥后導(dǎo)致出血，加重病情。建議動(dòng)態(tài)評(píng)估患者血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)兩者評(píng)估結(jié)果調(diào)整給藥方案。

3.2.2 不良反應(yīng) 用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)者60 例，發(fā)生率達(dá)5.47%。其中29 例有出血現(xiàn)象，16 例出現(xiàn)血小板減少癥狀，11 例出現(xiàn)血栓，3 例出現(xiàn)注射部位血腫或血腫增大，1 例出現(xiàn)視物模糊。

3.3 問(wèn)卷調(diào)查

本次調(diào)查涉有多選題，選項(xiàng)較多，全部答對(duì)者方可計(jì)入回答正確，因此調(diào)查結(jié)果中有部分題目錯(cuò)誤率較高，這也體現(xiàn)出答題者對(duì)低分子肝素類藥物了解不夠全面。綜合分析調(diào)查結(jié)果表明醫(yī)師、藥師、護(hù)士對(duì)低分子肝素類藥物相關(guān)知識(shí)掌握情況并不理想，特別是在低分子肝素適應(yīng)證、用法用量、是否可以互換使用以及是否為同一藥品上的認(rèn)識(shí)有誤，這與不合理應(yīng)用一致，因此有必要開(kāi)展相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)，以提高醫(yī)師、藥師、護(hù)士對(duì)低分子肝素類藥物的認(rèn)識(shí)，減少不合理用藥現(xiàn)象的發(fā)生。

由于各低分子肝素類藥物之間差異較大，每個(gè)藥有各自的適應(yīng)證范圍和相應(yīng)的用法用量，再加上我國(guó)低分子肝素類藥物的仿制藥命名大多未區(qū)分對(duì)應(yīng)的原研藥，因此易導(dǎo)致超說(shuō)明書用藥現(xiàn)象，帶來(lái)醫(yī)療安全風(fēng)險(xiǎn)。低分子肝素類藥物臨床使用不斷增加、應(yīng)用范圍越來(lái)越廣，其用藥合理性須引起進(jìn)一步關(guān)注，結(jié)合本次調(diào)查結(jié)果現(xiàn)給出以下幾點(diǎn)改進(jìn)建議：① 院內(nèi)組織相關(guān)專家成立VTE 防治小組，重視此類藥物的合理使用；② 完善就診流程，對(duì)患者進(jìn)行血栓及出血評(píng)估，然后選擇治療方案，謹(jǐn)慎選擇用藥；③ 加強(qiáng)對(duì)使用低分子肝素類藥物臨床醫(yī)囑的審核，就不合理用藥情況進(jìn)行討論，及時(shí)更正；④ 開(kāi)展低分子肝素類藥物相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)并考核，促使醫(yī)師、藥師、護(hù)士熟悉掌握此類藥物的合理使用。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，隨著對(duì)VTE 防治的重視，低分子肝素類藥物的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。國(guó)內(nèi)低分子肝素類藥物仿制藥品種多，存在名稱相同適應(yīng)證不同、用法用量不同、療程也不同的情況，包括有些指南推薦為低分子肝素（未明確是哪種低分子肝素），很多醫(yī)師認(rèn)為是一種藥，這給臨床使用帶來(lái)了風(fēng)險(xiǎn)。

本研究不足之處在于樣本量小，范圍不夠廣泛，但結(jié)合低分子肝素類藥物相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，目前低分子肝素類藥物臨床應(yīng)用廣泛，且存在較明顯不合理現(xiàn)象，主要原因是醫(yī)師、藥師、護(hù)士對(duì)這類藥物了解不夠，因此，有必要開(kāi)展對(duì)此類藥物使用的臨床干預(yù)，下一步將通過(guò)制訂低分子肝素類藥物使用流程和合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、開(kāi)展合理使用低分子肝素類藥物培訓(xùn)，規(guī)范該類藥物臨床應(yīng)用，保障患者用藥合理、安全、有效、經(jīng)濟(jì)。