劉靜，吳發(fā)建，陳道榮（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016）

肝硬化是多種慢性肝病的終末階段，肝硬化門靜脈高壓是進(jìn)一步推動(dòng)肝功能減退的重要因素，常會(huì)導(dǎo)致食管和胃底靜脈曲張、腹腔積液、脾亢、肝癌及其他并發(fā)癥，是肝硬化患者死亡的原因之一[1]。肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是當(dāng)前評(píng)估門脈高壓的重要指標(biāo)，3～5 mmHg 為正常范圍，5～10 mmHg 為輕度門靜脈高壓，≥10 mmHg 為臨床顯著門靜脈高壓[2]，≥12 mmHg 容易引起食管胃底靜脈曲張并導(dǎo)致曲張靜脈破裂出血，是門靜脈高壓死亡的一個(gè)要素，死亡率高達(dá)10%～30%[3]。HVPG 降低表明門靜脈高壓得到改善，當(dāng)HVPG 減少20% 以上或低于12 mmHg 時(shí)，肝硬化并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低[4]。

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（hydroxy methylglutaryl coenzyme A，HMGCoA）還原酶抑制劑，調(diào)脂作用強(qiáng)，還具有抗炎、抗血栓形成、免疫調(diào)節(jié)、改善內(nèi)皮功能和血管重構(gòu)等多種作用[5]，他汀類藥物的多效性作用使其臨床應(yīng)用越來越廣泛。他汀類藥物通過促進(jìn)血管內(nèi)皮舒張因子一氧化氮產(chǎn)生，達(dá)到改善門靜脈血流動(dòng)力學(xué)、降低肝門靜脈壓力的作用[6]。文獻(xiàn)結(jié)果[7-8]表明肝硬化門靜脈高壓患者使用他汀類藥物治療有效，但療效存在差異，且他汀類藥物在肝病患者中的應(yīng)用一直受其潛在肝毒性問題的限制。故本文通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)來檢驗(yàn)他汀類藥物用于肝硬化門靜脈高壓患者的有效性和安全性，旨在為臨床醫(yī)師提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)與檢索

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、萬方、維普、PubMed、Embase、Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間：建庫至2020年05月。語言限制為中文及英文。中文檢索詞：他汀類藥物、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、降脂藥物、肝硬化、門靜脈高壓等，英文檢索詞：statins、simvastatin、atorvastatin、pravastatin、lovastatin、fluvastatin、rosuvastatin、lipid-lowering agents、liver cirrhosis、portal hypertension 等。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。（2）研究對(duì)象：肝硬化門靜脈高壓患者，年齡、性別、病因不限。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用他汀類藥物，藥物種類、劑量不限；對(duì)照組給予同劑量安慰劑或空白對(duì)照。（4）提供原始數(shù)據(jù)或可通過原始數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算。（5）結(jié)局指標(biāo)：① 有效率，治療后HVPG 至少下降20%或降至12 mmHg 以下為有效指標(biāo)；② 治療前后HVPG 水平。所納入研究必需包括以上至少1 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 動(dòng)物研究；② 急性血流動(dòng)力學(xué)研究（治療時(shí)間小于1 d）；③ 病例報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、綜述及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)：第一作者、發(fā)表年份、肝硬化Child-Pugh 分級(jí)、各組病例數(shù)、干預(yù)措施、治療時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。兩名研究員之間的任何分歧都與第三名研究員討論，并協(xié)商達(dá)成一致。使用改良 Jadad 評(píng)分量表對(duì)RCT 研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，4 分以上視為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

利用Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。二分類變量計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR），連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）進(jìn)行評(píng)估。異質(zhì)性用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，若P≥0.1，I2≤50%，則各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1，I2＞50%認(rèn)為各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有分析結(jié)果均以森林圖說明。采用去除單項(xiàng)研究法進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

檢索上述數(shù)據(jù)庫共得到中英文文獻(xiàn)2161 篇，去除重復(fù)450 篇，初步閱讀文獻(xiàn)排除非RCT 研究、干預(yù)措施不一致及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)1616 篇，嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文篩選，最終納入6 篇RCT 文獻(xiàn)[7-12]，篩選過程如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow diagram of literature filtration

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入6 篇RCT，共368 名患者。5 項(xiàng)研究[7，9-12]記錄了肝硬化患者治療后HVPG 的目標(biāo)降低幅度大于20%或＜12 mmHg 的有效人數(shù)。5 項(xiàng)研究[7-10，12]包括治療前后HVPG 水平。改良Jadad 評(píng)分量表顯示文獻(xiàn)質(zhì)量可靠（評(píng)分為4～7 分），表1為納入文獻(xiàn)的基本特征。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 降低門靜脈高壓有效率 納入的研究中5 篇RCT[7，9-12]評(píng)估了肝硬化門脈高壓的改善情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P＝0.03，I2＝63%，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，他汀類藥物降低肝硬化門靜脈高壓更有效（RR＝1.78，95%CI：1.03～3.08，P＝0.04）（見圖2）。

圖2 降低門靜脈高壓有效率Fig 2 Efficacy of statins in reducing portal hypertension

2.3.2 降低肝門靜脈壓力水平 5 項(xiàng)RCT[7-10，12]報(bào)告了肝門靜脈壓力參數(shù)，治療時(shí)間最長為6 個(gè)月。采用治療前后HVPG 下降程度進(jìn)行分析，HVPG是連續(xù)性變量，采用MD評(píng)估。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P＝0.46，I2＝0%，故使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，他汀類藥物治療能顯著降低HVPG水平（MD＝0.93，95%CI：0.19～1.67，P＝0.01）（見圖3）。

圖3 降低門靜脈壓力水平Fig 3 Reduction of portal hypertension

2.3.3 治療1 個(gè)月時(shí)評(píng)估門靜脈高壓改善情況將治療時(shí)間為1 個(gè)月的3 項(xiàng)研究[9-10，12]進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，他汀類藥物治療組降低門靜脈高壓有效率高于對(duì)照組（RR：2.12，95%CI：1.33～3.39，P＝0.002）（見圖4），降低HVPG水平高于對(duì)照組（MD：1.59，95%CI：0.54～2.65，P＝0.003）。表明他汀類藥物使用1 個(gè)月時(shí)即能降低肝門靜脈壓力，降低HVPG 水平（見圖5）。

圖4 1 個(gè)月內(nèi)降低門靜脈高壓癥的療效Fig 4 Efficacy of statins in reducing portal hypertension in 1 month

圖5 1 個(gè)月內(nèi)降低HVPG 水平Fig 5 Level of statins in reducing portal hypertension in 1 month

2.3.4 安全性 他汀類藥物可導(dǎo)致肌肉損傷和肝功能不全，進(jìn)而導(dǎo)致肌痛和腹水惡化，還可能發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)、瘙癢等。納入文獻(xiàn)中3 項(xiàng)研究[7，11-12]明確報(bào)道了不良反應(yīng)，均提及了肌痛，對(duì)其進(jìn)行meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)：P＝0.44，I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組肌痛發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝1.80，95%CI：0.46～6.95，P＝0.40）（見圖6）。Rajan 等[7]研 究觀察到辛伐他汀組中較高比例的患者出現(xiàn)嗜睡和疲勞（辛伐他汀組81 人中有14 人；對(duì)照組82 人中有3 人），程度均較輕。其余不良反應(yīng)包括他汀類藥物組出現(xiàn)的肌酸激酶升高2 例、頭暈1 例、鼻出血1 例，對(duì)照組中存在的肝功能惡化1 例、瘙癢2例、腹瀉2 例。

圖6 肌痛發(fā)生率Fig 6 Incidence of myalgia

2.4 敏感性分析

采用去除單項(xiàng)研究法進(jìn)行敏感性分析，查看效應(yīng)量有無變化。以上meta 分析中，其中降低門靜脈壓有效率異質(zhì)性最大（P＝0.03；I2＝63%），逐一剔除文獻(xiàn)，5 篇文獻(xiàn)排除異質(zhì)性改變較大的1 篇文獻(xiàn)[7]來檢測(cè)其對(duì)結(jié)果的影響，合并結(jié)果顯示，異質(zhì)性明顯減小（P＝0.39，I2＝0%），meta 分析結(jié)果未發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化（RR＝2.47，95%CI：1.56～3.92，P＝0.0001），說 明整體穩(wěn)定性較好（見圖7）。

圖7 敏感性分析Fig 7 Sensitivity analysis

3 討論

他汀類藥物是治療代謝綜合征和心血管疾病的標(biāo)準(zhǔn)藥物，近年來研究顯示其治療慢性肝病似乎是安全的[13]。Simon 等[14]研究表明他汀類藥物的使用可以減輕慢性丙型肝炎感染患者的肝纖維化。Hsiang 等[15]對(duì)慢性病毒性肝炎患者的回顧性研究顯示，使用他汀類藥物可能通過延緩肝硬化病程的發(fā)展來降低肝癌的發(fā)生率。他汀類藥物還具有免疫調(diào)節(jié)功能，有效減少炎性因子和內(nèi)皮功能異常，減少自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生[16]。Abraldes等[17]研究發(fā)現(xiàn)門靜脈高壓患者使用他汀類藥物能降低食管靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率。

肝硬化時(shí)肝內(nèi)外血管異常增殖，肝內(nèi)血管增殖使肝竇內(nèi)皮細(xì)胞窗孔變小，數(shù)量減少，致使肝竇狹窄，血流受阻，肝內(nèi)血管阻力增加，導(dǎo)致門靜脈壓力升高。研究表明，他汀類藥物降低了肝門靜脈血管緊張度，降低門靜脈壓力，明顯降低了HVPG水平[7-12]。他汀類藥物降低門靜脈高壓的機(jī)制包括：一方面，Kruppel 樣因子2（kruppel-like factor 2，KLF2）可保護(hù)血管和加速肝星狀細(xì)胞失活，他汀類藥物可上調(diào)KLF2 的表達(dá)，從而降低肝內(nèi)血管阻力和改善肝功能[18]。另一方面，肝內(nèi)皮功能障礙使門脈血流阻力增加，他汀類藥物促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)，血管內(nèi)皮舒張因子一氧化氮產(chǎn)生增加，進(jìn)而改善肝臟微循環(huán)，降低門靜脈壓力[19]。此外，他汀類還可通過激活RhoA/Rho 激酶通路和Canonical Hedgehog 信號(hào)通路，改善肝門靜脈血流動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而降低肝靜脈壓力[20-21]。

本文納入的他汀類藥物指辛伐他汀和阿托伐他汀，以治療后HVPG 至少下降20%或HVPG降至12 mmHg 以下作為有效標(biāo)準(zhǔn)，匯總RCT 研究表明，他汀類藥物能有效降低肝硬化門靜脈高壓，同時(shí)能顯著降低HVPG 水平，且他汀類藥物使用1 個(gè)月時(shí)即能有效降低肝門靜脈壓力，降低HVPG 水平。目前無肝硬化患者使用他汀類藥物降低門靜脈高壓的短期治療與長期治療的直接對(duì)比研究，短期療效是否優(yōu)于長期療效，他汀類藥物最佳治療時(shí)間需進(jìn)一步探討。匯總結(jié)果顯示他汀類藥物使用1 個(gè)月可明顯改善門靜脈血流動(dòng)力學(xué)情況，但并不能提示短期療效更好，考慮原因如下，在評(píng)估減低門靜脈壓有效率時(shí)，異質(zhì)性及敏感性分析中，考慮異質(zhì)性的來源，可能是納入肝硬化患者HVPG 基線水平不同，文中也提及其研究結(jié)果的差異可能是由于研究設(shè)計(jì)和患者群體的差異，Rajan 等[7]研究中只選擇基線HVPG ＞12 mmHg 的患者，而其他研究中納入肝硬化患者的HVPG 基線值＞5 mmHg。此外，卡維地洛具有適度的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)[22]，這可能導(dǎo)致在HVPG 基礎(chǔ)值較高患者中加入辛伐他汀后血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)有限，并且在3 個(gè)月的短時(shí)間內(nèi)評(píng)估，辛伐他汀的加性反應(yīng)可能還沒出現(xiàn)，鑒于此篇文獻(xiàn)是高質(zhì)量RCT 研究，且納入此篇文章進(jìn)行分析不影響meta 分析結(jié)果，故未排除。

他汀類藥物不良反應(yīng)包括肝損傷、肝壞死、腎臟損害、肌病等[23]。鑒于他汀類藥物在慢性肝硬化中的應(yīng)用可能導(dǎo)致他汀相關(guān)性肌病，本文比較了干預(yù)組與對(duì)照組肌痛的發(fā)生率，meta 分析顯示，兩組肌痛的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余不良反應(yīng)包括他汀類藥物組出現(xiàn)的肝酶升高、頭暈、鼻出血，對(duì)照組中出現(xiàn)肝功能惡化、瘙癢、腹瀉。他汀類藥物的肝臟不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)移酶的輕度至中度升高，多見于給藥后的前3 個(gè)月，氨基轉(zhuǎn)移酶高于正常水平上限3 倍的患者數(shù)量極少[24]。

本研究可納入文獻(xiàn)數(shù)量少，各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)納入研究數(shù)量均在5 項(xiàng)以內(nèi)，故未繪制漏斗圖對(duì)結(jié)果進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。納入的符合條件的文獻(xiàn)數(shù)量有限，病例數(shù)量少，治療時(shí)間短（最長為6 個(gè)月），未直接研究評(píng)估短期療效與長期療效的差異，他汀類藥物降低門靜脈高壓的最佳使用時(shí)間需進(jìn)一步探討。此外，β-受體阻滯劑具有降低門靜脈高壓的作用，在部分納入的研究中未明確提出是否使用β-受體阻滯劑，故未對(duì)β-受體阻滯劑的使用與否進(jìn)行亞組分析。辛伐他汀及阿托伐他汀對(duì)降低肝硬化門靜脈高壓有效，其他他汀類藥物是否具有降低門靜脈高壓的效果，和不同種類他汀類藥物治療肝硬化的療效比較有待進(jìn)一步評(píng)估。納入文獻(xiàn)中肝功能Chid-pugh 分級(jí)的平均值為A 級(jí)和B 級(jí)，提示他汀類藥物治療輕、中度肝功能異?；颊呤前踩?。對(duì)于在C 級(jí)肝硬化患者中他汀類藥物的使用安全性需進(jìn)一步研究。

他汀類藥物在肝硬化及慢性肝病的治療中具有廣闊前景，其潛在的益處可能超過理論風(fēng)險(xiǎn)，他汀類藥物臨床用藥廣泛，有可能成為降低門靜脈壓力的新型藥物。本次meta 分析顯示，使用他汀類藥物能改善肝硬化門靜脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，有效降低肝硬化門靜脈壓力，不良反應(yīng)少，安全性高，但仍需大規(guī)模、多中心、長期的臨床RCT進(jìn)行檢驗(yàn)。