宋堯，郭恒，張超，沈素（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 100050）

原發(fā)性腎病綜合征是腎內科常見的一組腎臟疾病綜合征，以大量蛋白尿（＞3.5 g·d－1）、低白蛋白血癥（人血白蛋白＜30 g·L－1）以及不同程度的水腫、高脂血癥為主要特征。正確使用免疫抑制劑治療是提高療效、減少不良反應的關鍵環(huán)節(jié)[1-2]。原發(fā)性腎病綜合征患者常應用大量激素及其他免疫抑制劑，可合并多種疾病如高血壓、高血脂、骨質疏松等，因此患者需合并應用多種藥物治療。目前關于指南推薦藥物與治療腎病綜合征的免疫抑制劑相互作用的篩查較少。本文通過對首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院（以下簡稱本院）門診診斷腎病綜合征患者的合并癥情況進行統(tǒng)計分析，并結合國內相關疾病診治指南，對指南推薦藥物和免疫抑制劑間相互作用關系進行分析，為醫(yī)師合理選藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

選取本院2019年1月1日— 6月30日門診診斷為腎病綜合征的患者處方進行回顧性分析。

1.2 方法

由2 名藥師組成研究小組，統(tǒng)計腎病綜合征患者的合并癥情況，并查閱我國相應疾病的診治指南。提煉出各合并癥指南中推薦的治療藥物，利用Lexicomp 數(shù)據(jù)庫將每個合并癥所推薦的藥物和《中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識》中推薦的治療腎病綜合征的免疫抑制劑間的相互作用進行記錄。Lexicomp 數(shù)據(jù)庫根據(jù)藥物相互作用的臨床意義和風險分為五級，分別為A、B、C、D、X。A 級：無已知的相互作用；B級：可能有相互作用，但無證據(jù)顯示具有臨床意義，可以不必采取干預措施；C 級：藥物存在相互作用且有臨床意義，合并用藥的獲益通常大于風險，需要對治療進行監(jiān)測，對于少數(shù)患者可能需要調整藥物劑量；D 級：藥物存在相互作用且有臨床意義，需要權衡利弊使用，并且需要密切監(jiān)測、調整劑量或更換藥物；X 級：藥物存在相互作用且有臨床意義，合并用藥時風險通常大于獲益，應避免聯(lián)合應用。1 種合并癥只納入該指南所推薦的藥物且同一指南所推薦藥物之間的相互作用不予記錄。2 名藥師對Lexicomp 數(shù)據(jù)庫C、D、X 等級相互作用的描述進行進一步分類、歸納和總結。當2 名藥師對相互作用的分類出現(xiàn)異議時，由第3 名藥師綜合分析并作出最后判斷。

2 結果

2.1 腎病綜合征患者的合并癥統(tǒng)計分析

對2019年1月1日— 6月30日本院的門診處方進行篩選，共篩選出診斷腎病綜合征的患者535 人。這些腎病綜合征患所患合并癥共10 種，占比前3 位的是高血壓（61.49%）、骨質疏松（53.27%）、高脂血癥（46.36%），其余的為慢性胃炎（28.04%）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。?5.42%）、高尿酸血癥（20.00%）、糖尿?。?.16%）、腎性貧血（4.49%）、失眠（1.12%）、甲狀腺功能減退（1.12%）。

2.2 腎病綜合征患者的合并癥國內指南

對我國相關疾病的最新指南進行檢索，同時提取指南中所推薦的藥品。根據(jù)《2014 中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識》，提取治療腎病綜合征的免疫抑制劑共8 種，包括醋酸潑尼松、醋酸潑尼松龍、甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司、嗎替麥考酚和硫唑嘌呤。治療高血壓、骨質疏松、高血脂的藥物提取于《2018 中國高血壓防治指南》[3]、《2017 原發(fā)性骨質疏松診療指南》[4]和《2016 中國成人血脂異常防治指南》[5]分別為56 種、17 種和17 種。對照前文所述的合并癥，其治療藥物提取于《臨床診療指南 消化系統(tǒng)疾病分冊》[6]、《2016 非ST 段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》[7]、《2017中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南》[8]、《2017 中國2 型糖尿病防治指南》[9]、《中國失眠診斷和治療指南》[10]和《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[11]分別為12 種、18 種、5 種、27 種、22 種和1 種。

對于腎性貧血未檢索到國內相關指南，只有《腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2018 修訂版）》，故采用《KDIGO 慢性腎臟病貧血指南》中所推薦的3 種藥物。

需要說明的是一些指南中只指推薦了藥物種類而未列出具體藥物，這些藥物將在對這類藥物有具體推薦的指南中進行提取分析，如《2016 非ST 段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》中推薦了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑，包括ACEI 和ARB 類藥物，但并未列出具體藥物，這些相互作用參考《2018 中國高血壓防治指南》分析結果，不再重復分析?！?017 中國2 型糖尿病防治指南》中所推薦的消渴丸中還有格列本脲和其他中藥，按照格列本脲進行分析。

2.3 各合并癥指南與治療腎病綜合征所推薦的免疫抑制劑之間的相互作用結果

Lexicomp 數(shù)據(jù)庫相互作用分類中，A 等級和B 等級相互作用無臨床意義，所以不納入分析。C、D、X 級相互作用共檢出267 條，其中等級C有234 條，占87.64%；等級D 有18 條，占6.74%；等級X 有15 條，占5.62%（見表1）。

表1 各合并癥指南推薦藥物與8 種免疫抑制劑之間相互作用等級數(shù)量分布Tab 1 Number of interactions between 8 immunosuppressants and recommended by guidelines

共識中推薦治療腎病綜合征的8 種免疫抑制劑與各合并癥指南推薦藥物之間的相互作用數(shù)量及等級情況見表2。

表2 8 種免疫抑制劑與各合并癥指南推薦藥物之間相互作用數(shù)量及等級Tab 2 Number and interactions between 8 immunosuppressants and the comorbidities recommended by the guidelines

由于等級D 和等級X 建議對合并應用的藥品調整劑量、更換品種或避免聯(lián)用，現(xiàn)將涉及的具體藥物列出，如表3～6 所示。

表3 與環(huán)孢素聯(lián)用風險等級為D 和X 的藥物Tab 3 Drug combination with cyclosporine with risk level of D and X

3 討論

原發(fā)性腎病綜合征多由腎小球本身病變所造成，發(fā)病機制尚未完全明了[12]，不排除和免疫復合物沉積有直接關系。臨床多通過糖皮質激素、免疫抑制劑、細胞毒性等藥物加以治療[13]。這些藥物是治療的基石，但是它們不良反應眾多且與其他藥物存在較多的相互作用，有些相互作用容易被醫(yī)師忽視，這不僅影響疾病的治療，甚至會給患者帶來更大的傷害。國外已有學者根據(jù)相應疾病指南所推薦的藥物分析了2 型糖尿病、心力衰竭和抑郁癥患者與它們合并癥的藥物相互作用情況[14]。

表4 與他克莫司聯(lián)用風險等級為D 和X 的藥物Tab 4 Drug combination with tarcrolimus with risk level of D and X

表5 與硫唑嘌呤聯(lián)用風險等級為D 和X 的藥物Tab 5 Drug combination with azathioprine with risk level of D and X

表6 與嗎替麥考酚聯(lián)用風險等級為D 和X 的藥物Tab 6 Drug combination with mycophenloate with risk level of D and X

本文針對治療腎病綜合征的免疫抑制劑與我國疾病指南所推薦的藥物進行分析，提示其可能存在的藥物相互作用，為醫(yī)師選擇藥物提供了參考。

本文采用Lexicomp 數(shù)據(jù)庫的藥物相互作用分級方法，該分級方法應用廣泛且數(shù)據(jù)更新及時。Shadi 等[15]利用Lexicomp 數(shù)據(jù)庫分級方法分析了心臟監(jiān)護室的潛在用藥相互作用。需要說明的是數(shù)據(jù)庫中X 等級相互作用與藥品說明書中的禁忌證并不完全一致，不能替代說明書中的規(guī)定。

通過匯總分析可以看出，本研究中提取的藥物相互作用C 等級占了絕大多數(shù)，即需要對治療進行監(jiān)測，其中相互作用最多的是免疫抑制劑與降糖藥合并應用，共101 條，占全部C 等級總數(shù)的43.16%。主要因為醋酸潑尼松、醋酸潑尼松龍、甲潑尼龍、環(huán)孢素、他克莫司能夠升高血糖，減弱降糖藥物的作用。其次為免疫抑制劑與降壓藥物的相互作用，共78 條，其中以他克莫司和環(huán)孢素這兩種藥物為主，分別為32 條和19 條。主要是警惕鈣離子拮抗劑增加或減少這兩種藥的血藥濃度，以及ACEI 和ARB 類降壓藥與這兩種藥物合用可能造成的高鉀血癥。D 等級和X 等級共有33 條，其中與環(huán)孢素相關的相互作用的有24條，占全部D 等級和X 等級的72.73%。同是鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）類藥物的他克莫司相比于環(huán)孢素與免疫抑制劑相互作用大大減少，這可能是因為環(huán)孢素是CYP3A4 和P-糖蛋白的強抑制劑[16]，而P-糖蛋白在許多組織都有表達并且參與許多藥物吸收、分布和外排的過程[17]。在環(huán)孢素所導致的相互作用中，大部分發(fā)生在與降脂藥物聯(lián)用時，而腎病綜合征患者常常合并高脂血癥，需要進行降脂治療，他汀類又是首選藥物。辛伐他汀和阿托伐他汀與環(huán)孢素合用相互作用風險等級為X，原因是環(huán)孢素不僅抑制CYP3A4 介導的他汀代謝，還抑制了有機陰離子轉多肽1B1（OATP1B1）對他汀的肝臟攝取[18-19]。瑞舒伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀與環(huán)孢素的聯(lián)用等級為D，但瑞舒伐他汀說明書的禁忌中明確寫出禁止與環(huán)孢素合用。這就要求臨床醫(yī)師在選藥時予以關注，并做好合用后不良反應的監(jiān)測工作。

由于臨床的治療需要，有些藥物的聯(lián)用不可避免，而本研究中所提取的相互作用若能及時發(fā)現(xiàn)或干預換藥將會有效減少藥物治療所帶來的不良反應和治療矛盾[20]。

綜上所述，腎病綜合征患者常合并其他疾病需要多種藥物治療，而多種藥物治療帶來的藥物相互作用不可避免，這需要醫(yī)務工作者及時發(fā)現(xiàn)、監(jiān)測和干預，來防止藥物治療給患者帶來的不良影響。