高雨，朱琦，陳蕾蕾，王子桐，曹正弦，黃昊妍，張永杰，陳西敬（中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院 臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究室，南京 211198）

中藥材梔子來源于茜草科植物梔子（Gardenia jasminoidesEllis）的干燥成熟果實(shí)[1]，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其味苦，性寒，歸心、肺、三焦經(jīng)，臨床主治熱病煩渴、肝火目赤、濕熱黃疸、血熱出血、瘡瘍腫毒等。此外，作為衛(wèi)生部頒布的第一批藥食兩用資源，梔子的使用十分廣泛，如香附梔子粥、梔子茶、菊苣梔子茶等。

梔子果實(shí)的化學(xué)成分繁多，將其歸納如表1所示[2-4]。其中與梔子藥理學(xué)功效密切相關(guān)的是以梔子苷為代表的環(huán)烯醚萜類成分，以藏紅花酸（西紅花酸）為代表的二萜類成分，以及以綠原酸為代表的有機(jī)酸酯類成分。幾種有效成分中又以梔子苷含量最高[3-4]，被公認(rèn)為梔子中最重要的活性成分；因此基于梔子苷的藥效[5-7]、代謝和毒性[8-10]等的研究也最為廣泛。

表1 梔子果實(shí)的主要成分[2-4]Tab 1 Main components of Fructus Gardeniae[2-4]

近年來，梔子毒性越來越受到關(guān)注。中藥古籍中就有關(guān)于梔子“苦寒傷胃”的藥性記載。如《本草經(jīng)疏》中提到：“梔子稟至苦大寒之氣，苦寒損胃而傷血，凡脾胃虛弱者忌之”。2017年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局曾發(fā)布關(guān)于修訂茵梔黃口服制劑說明書的公告，明確說明了服用茵梔黃口服制劑會(huì)引起腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)。此外，近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)期大劑量灌服梔子提取物后出現(xiàn)不同程度的肝腎毒性反應(yīng)[11-13]，提示梔子有潛在的肝腎毒性。而梔子毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)與其有效成分在體內(nèi)的代謝密切相關(guān)?，F(xiàn)將梔子主要有效成分的代謝、毒性特征及毒性機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 梔子主要有效成分的體內(nèi)代謝研究進(jìn)展

近年來，關(guān)于梔子有效成分的體內(nèi)代謝研究多集中于以梔子苷為代表的環(huán)烯醚萜苷類成分，其已發(fā)現(xiàn)的主要代謝路徑如圖1所示。

圖1 梔子主要有效成分的代謝途徑[14-28]Fig 1 Metabolic pathways for main effective components of Fructus Gardeniae[14-28]

1.1 在胃腸道的代謝

梔子作為常用天然藥物，其給藥方法一般為熬煮后口服。而經(jīng)口服途徑給予的很多臨床用藥，特別是中草藥，其成分會(huì)受到胃液和腸道菌群的影響。

Miyagoshi 等[14]研究表明，梔子苷在胃液中（37 ℃，pH ＝1.8）沒有發(fā)生改變，說明胃液環(huán)境對(duì)梔子苷沒有影響。而羥異京尼平苷則在胃液中發(fā)生異構(gòu)化，生成雞屎藤次苷甲酯（SSM）和去乙酰車前草酸甲酯（DAM），且兩者生成速率比為1∶8。

Kawata 等[15]篩選了25 種人體腸道菌群，將其分別在梔子苷和NH4Cl 存在條件下的厭氧環(huán)境中培養(yǎng)后分析，確定桅子苷代謝產(chǎn)物中含有京尼平及2 個(gè)新化合物，說明梔子苷在腸道菌群作用下會(huì)分解為苷元。而在具有β-D-葡萄糖苷酶和酯酶活性的大鼠肝臟勻漿中加入 KCl 及梔子苷，并在pH 7.2 的磷酸鉀緩沖液中進(jìn)行培養(yǎng)，沒有檢測(cè)到京尼平，說明梔子苷并沒有經(jīng)肝臟中的代謝酶分解[16]，由此推測(cè)梔子苷很可能只在腸道菌群作用下轉(zhuǎn)化為京尼平。

京尼平在腸道會(huì)進(jìn)一步被酯酶水解為梔子酸苷元[16]，梔子酸也在β-D-葡萄糖苷酶的作用下脫糖基生成梔子酸苷元；羥異京尼平苷在胃液中異構(gòu)化生成的SSM 和DAM，也在腸道內(nèi)進(jìn)一步脫糖基[14]。將京尼平龍膽雙糖苷在大鼠腸道菌群和大鼠原代肝細(xì)胞中分別培養(yǎng)，結(jié)果表明，京尼平龍膽雙糖苷也在腸道內(nèi)脫去糖基生成梔子苷和京尼平，梔子苷可進(jìn)一步脫糖基生成京尼平[17]。

由此可見，梔子中的環(huán)烯醚萜類成分經(jīng)口服后首先會(huì)在腸道菌群的作用下脫去糖基，生成相應(yīng)苷元，如京尼平或梔子酸苷元。在體外，用杏仁β-D-葡萄糖苷酶在37℃、NH4Cl 存在條件下分別與梔子苷、羥異京尼平苷溫孵培養(yǎng)，檢測(cè)出京尼平和京尼平堿[15]，說明梔子苷和羥異京尼平苷還可以在腸道內(nèi)發(fā)生N-雜環(huán)化反應(yīng)，由氮取代2 位的氧，生成含氮化合物[18]。

1.2 在肝臟等部位的代謝

體內(nèi)研究表明，梔子成分中吸收入血的苷元會(huì)在肝臟等部位發(fā)生廣泛的Ⅱ相反應(yīng)，生成葡萄糖醛酸結(jié)合物、硫酸結(jié)合物等；之后，還會(huì)發(fā)生去羥基化、開環(huán)等反應(yīng)，生成相應(yīng)的代謝產(chǎn)物。有的苷元會(huì)再次轉(zhuǎn)化成苷，通過膽汁分泌到腸道，形成肝腸循環(huán)[19]。

Han 等[20]采用超高效液相色譜-電噴霧四極飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜法鑒定大鼠尿液中梔子苷代謝物。結(jié)果表明，梔子苷經(jīng)腸道菌群去糖基后形成京尼平，被吸收進(jìn)入血液；隨后發(fā)生京尼平的葡萄糖醛酸化和吡喃環(huán)開環(huán)裂解后的去羥基化、N-雜環(huán)化、還原反應(yīng)及半胱氨酸結(jié)合反應(yīng)。Li 等[21]分析大鼠灌胃給予梔子苷后血液、尿液、肝臟、腎臟等部位共33 種代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)梔子苷發(fā)生了水解、羥基化、牛磺酸結(jié)合、氫化、脫羧、去甲基化、硫酸結(jié)合、半胱氨酸結(jié)合、葡萄糖醛酸結(jié)合等一系列反應(yīng)及其復(fù)合反應(yīng)。本課題組前期系統(tǒng)地研究了梔子在小鼠體內(nèi)的代謝，從小鼠膽汁、血漿、尿液和糞便中鑒定出31 種原形化合物和38 種代謝物，提出了這些代謝物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化途徑，包括Ⅰ相反應(yīng)（水解、氫化、氧化、失氧、成酮、脫羧）和Ⅱ相反應(yīng)（甘氨酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、谷氨酰胺、硫酸鹽結(jié)合和葡萄糖醛酸化）[22]。

Wang 等[23]分析人口服梔子后血漿和尿液中的梔子成分和代謝產(chǎn)物，其中，梔子酸、京尼平-O-葡萄糖醛酸去甲基化衍生物和單羥基京尼平-O-葡萄糖醛酸脫水產(chǎn)物只在人尿液中發(fā)現(xiàn)。推測(cè)梔子苷和梔子酸在人體內(nèi)先水解成苷元后經(jīng)歷葡萄糖醛酸化、羥基化或吡喃環(huán)開環(huán)、裂解等代謝過程排出體外，與大鼠體內(nèi)代謝不同的是，在人體內(nèi)存在一條不同的羥基化途徑。另外，有研究表明，京尼平對(duì)CYP3A4 和CYP2C19 的mRNA 和蛋白表達(dá)均有明顯的抑制作用[24]，提示在人體內(nèi)可能發(fā)生京尼平與CYP3A4、CYP2C19底物的藥物間相互作用。

許多研究通過檢測(cè)并鑒定大鼠各個(gè)部位代謝物的結(jié)構(gòu)以推斷潛在的代謝途徑，Wang 等[25]給大鼠灌胃梔子苷100 mg·kg－1后檢測(cè)各組織的AUC0→4h，結(jié)果腎＞脾＞肝＞心＞肺＞腦，這表明梔子苷在腎臟分布較多，但尚未有文獻(xiàn)系統(tǒng)地研究各個(gè)部位各代謝物的濃度。雖然諸多研究已經(jīng)認(rèn)定葡萄糖醛酸化和硫酸化是京尼平的主要代謝途徑[26-27]，但目前尚未有關(guān)于葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶和硫酸轉(zhuǎn)移酶各亞型在京尼平代謝過程中的貢獻(xiàn)的報(bào)道，且在肝臟內(nèi)代謝的各酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)過程等參數(shù)（如Vmax和Km）也未有闡述，這些都需要進(jìn)一步的研究。

對(duì)于梔子中其他有效成分，王春雪等[28]發(fā)現(xiàn)了梔子酸在大鼠體內(nèi)經(jīng)脫水、開環(huán)、雙鍵還原和半胱氨酸結(jié)合等生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生了9 個(gè)代謝產(chǎn)物，綠原酸經(jīng)脫羧、水解、甲基化、乙酰化、半胱氨酰甘氨酸結(jié)合和谷胱甘肽結(jié)合等生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生了12 個(gè)代謝產(chǎn)物。Jiang 等[17]分別取大鼠口服京尼平龍膽雙糖苷后的尿液、血漿、糞便及各臟器，發(fā)現(xiàn)京尼平龍膽雙糖苷口服后會(huì)發(fā)生去糖基化、羥基化、硫酸結(jié)合、9-葡萄糖醛酸化、氫化、脫甲基、糖基化和脫水共8 種生物轉(zhuǎn)化。

2 梔子主要有效成分的毒性及其機(jī)制研究進(jìn)展

梔子的毒性反應(yīng)類型以肝臟、胃腸道、腎臟損傷為主，但其毒性特征與機(jī)制不盡相同，本節(jié)主要對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物水平的梔子毒性反應(yīng)研究進(jìn)行總結(jié)。

2.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平胃腸道毒性特征與機(jī)制

大量研究顯示，苦寒中藥可以通過影響腸道菌群的動(dòng)態(tài)平衡從而影響腸道的正常生物學(xué)功能[29]，梔子的腸毒性可能與此有關(guān)。俞琦等[30]以大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，以抗生素組和正常組作為對(duì)照，分別灌胃給予不同劑量的梔子水提物，結(jié)果表明，中、高劑量梔子水提物可引起大鼠腹瀉、體重減輕、被毛凌亂無光澤；但其對(duì)大鼠腸道的作用僅限于調(diào)節(jié)腸道菌群，并不導(dǎo)致腸道菌群明顯失調(diào)；同時(shí)對(duì)TNF-α、IL-6 等細(xì)胞因子的釋放有一定抑制作用，但機(jī)制尚未明確。陳麗艷等[31]研究了6 種具有代表性的人腸道菌群與梔子豉湯、梔子及淡豆豉的相互作用，體外實(shí)驗(yàn)證明梔子可明顯抑制個(gè)別敏感腸菌，而梔子豉湯則可使菌群保持平衡，提示梔子與其他中藥的合理配伍或許可以降低腸道毒性，但仍有待進(jìn)一步研究。上述研究結(jié)果的不一致性可能是由于大鼠與人的腸道菌群存在差異，且腸道菌群組成復(fù)雜，在不同個(gè)體中的種類、數(shù)量、比例各不相同，而研究中選擇測(cè)定的僅是目前認(rèn)為具有代表性的一小部分，尚不全面，仍需進(jìn)一步的探究。

既往對(duì)梔子毒性機(jī)制的研究多集中于其肝臟毒性，且以氧化應(yīng)激和線粒體損傷的報(bào)道最為多見，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)通路和炎癥應(yīng)激反應(yīng)通路未見報(bào)道。本課題組利用代謝組學(xué)的方法研究表明[32]，梔子提取物在大鼠體內(nèi)的胃腸道毒性與其擾亂維生素B6、苯丙氨酸、花生四烯酸、?；撬岷蛠喤；撬岬葍?nèi)源性物質(zhì)代謝密切相關(guān)，這提示梔子胃腸道毒性與炎癥應(yīng)激反應(yīng)通路有潛在關(guān)聯(lián)性，而持續(xù)的嚴(yán)重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。

2.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平肝毒性特征與機(jī)制

梔子在臨床上主要用于肝臟疾病的治療，因此對(duì)其肝臟毒性的關(guān)注和相關(guān)研究也較多。

關(guān)于梔子肝臟毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)，有學(xué)者認(rèn)為是梔子中的主要藥理成分梔子苷，也有人認(rèn)為是其經(jīng)腸道菌群水解產(chǎn)生的京尼平。任燕青等[33]以HepG2 肝細(xì)胞為研究對(duì)象，比較了梔子苷和京尼平的細(xì)胞毒作用，明確了京尼平為梔子肝細(xì)胞毒性物質(zhì)。除京尼平外，還有研究認(rèn)為京尼平在體內(nèi)蓄積時(shí)會(huì)耗竭體內(nèi)的谷胱甘肽，且能與體內(nèi)其他氨基酸結(jié)合生成絡(luò)合物梔子藍(lán)，梔子藍(lán)是導(dǎo)致梔子肝臟毒性的關(guān)鍵性物質(zhì)。衛(wèi)璐戈等[34]通過動(dòng)物及細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，比較了梔子苷、京尼平和梔子藍(lán)的體內(nèi)外肝毒性，結(jié)果與任燕青等[33]的研究結(jié)果相一致，進(jìn)一步證明了京尼平是梔子肝臟毒性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，其可能機(jī)制為京尼平與氨基酸結(jié)合生成絡(luò)合物，其生成過程本身消耗了體內(nèi)的某些活性氨基酸；同時(shí)，研究結(jié)果表明極性大的梔子藍(lán)對(duì)肝臟的毒性很小，相對(duì)安全。

梔子苷經(jīng)腸道菌群代謝生成的京尼平是目前較為公認(rèn)的梔子肝毒性原因，對(duì)梔子毒性機(jī)制的研究也主要基于京尼平開展。京尼平引起的肝損傷發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚未完全闡釋清楚，就目前研究現(xiàn)狀來說，主要包括以下幾點(diǎn)：① 直接損傷肝蛋白；② 氧化應(yīng)激-線粒體損傷誘發(fā)細(xì)胞凋亡/壞死；③ 直接損傷線粒體；④ 破壞膽汁酸穩(wěn)態(tài)。

2.2.1 直接損傷肝蛋白 Li 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，京尼平在大鼠腸道菌群的作用下能進(jìn)一步生成反應(yīng)性的雙醛化合物中間體。該中間體可對(duì)肝蛋白賴氨酸殘基進(jìn)行共價(jià)修飾，從而誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生肝毒性。

2.2.2 氧化應(yīng)激-線粒體損傷誘發(fā)細(xì)胞凋亡/壞死 氧化應(yīng)激是多種中草藥引起肝損傷的重要機(jī)制，是指活性氧的產(chǎn)生與體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)之間的失衡。就目前研究來看，梔子導(dǎo)致肝損傷的具體機(jī)制主要與氧化應(yīng)激有關(guān)。Ding 等[36]對(duì)梔子苷在大鼠體內(nèi)的急性毒性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其肝臟毒性機(jī)制主要與氧化應(yīng)激、肝丙二醛濃度增加、總超氧化物歧化酶活性降低有關(guān)。任燕青等[33]也發(fā)現(xiàn)京尼平可顯著降低HepG2 肝細(xì)胞內(nèi)抗氧化的能力，導(dǎo)致超氧化物歧化酶、過氧化物酶活性下降以及谷胱甘肽含量降低，基于高內(nèi)涵細(xì)胞成像分析技術(shù)（HCS）體外毒性評(píng)價(jià)研究發(fā)現(xiàn)，線粒體是活性氧的主要靶細(xì)胞器，活性氧誘發(fā)氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的線粒體損傷進(jìn)而觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡是京尼平肝毒性的主要機(jī)制之一。

2.2.3 直接損傷線粒體 Yang 等[37]研究表明，京尼平導(dǎo)致肝毒性的關(guān)鍵基團(tuán)是1 位的羥基，它可以直接與線粒體UCP2 蛋白作用，抑制其功能，且能導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生，加重線粒體損傷。

2.2.4 破壞膽汁酸穩(wěn)態(tài) 田婧卓[38]通過梔子苷在大鼠體內(nèi)的急性毒性及長(zhǎng)期毒性研究發(fā)現(xiàn)，梔子苷誘導(dǎo)的肝損傷作用與其誘導(dǎo)膽汁酸代謝紊亂、影響膽汁酸的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。周飛等[39]結(jié)合臨床生化和組織病理學(xué)鑒別診斷，對(duì)梔子苷類藥物引起的SD 大鼠肝腎中膽紅素沉著進(jìn)行了準(zhǔn)確診斷，病理學(xué)檢查顯示，與對(duì)照組大鼠相比，給藥組大鼠血清總膽紅素（TB），g-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）濃度顯著性升高。并且，給藥組大鼠尿液中尿膽素原（URO）和尿液膽紅素（BIL）含量呈劑量相關(guān)性增加，對(duì)照組大鼠尿液中的 BIL 為陰性；肝腎組織HE 染色結(jié)果顯示，給藥組所有大鼠的肝臟和腎臟中出現(xiàn)極細(xì)微的棕黃色色素顆粒，且僅在顯微鏡×400 及以上倍數(shù)可辨認(rèn)。這些色素顆粒主要分布于膽管周圍肝細(xì)胞的胞漿、腎小管上皮細(xì)胞中。特殊染色結(jié)果顯示，肝臟和腎臟出現(xiàn)的色素顆粒對(duì)于膽紅素染色（Fouchet 染色）呈清晰的陽性（綠色顆粒），而對(duì)于三價(jià)鐵/含鐵血黃素染色（Perls blue 染色）呈陰性。綜合藥物背景及給藥組大鼠血清中TB、GGT 以及尿液中URO、BIL 的升高，提示肝臟和腎臟中出現(xiàn)的棕黃色色素可能是膽紅素，再結(jié)合特殊染色對(duì)膽紅素染色呈清晰陽性的結(jié)果，最終確診為受試物——新型梔子苷類藥物引起SD 大鼠肝臟和腎臟的膽紅素沉著。這一研究結(jié)論也佐證了田婧卓[38]的觀點(diǎn)。

上述毒性機(jī)制（歸納于圖2，其相關(guān)指標(biāo)歸納于表2）往往不會(huì)單獨(dú)作用，而是相互影響，互為因果，但具體機(jī)制的研究尚不完善，仍需進(jìn)一步闡明。

圖2 梔子主要有效成分的代謝和肝臟毒性機(jī)制示意圖Fig 2 Metabolism and hepatotoxicity mechanism of main active components of Fructus Gardeniae

表2 梔子肝毒性機(jī)制相關(guān)指標(biāo)總結(jié)Tab 2 Hepatotoxicity index of Fructus Gardeniae

此外，免疫反應(yīng)也是藥物性肝損傷的常見機(jī)制之一。例如，近年來研究發(fā)現(xiàn)，何首烏的肝毒性就與免疫相關(guān)遺傳因素的差異有關(guān)[40]。據(jù)此，梔子誘發(fā)的肝損傷也可能與其活性代謝物如京尼平雙醛化合物等與肝蛋白的加合物被機(jī)體識(shí)別為抗原從而激發(fā)自身免疫反應(yīng)有關(guān)，值得進(jìn)一步的研究。

2.3 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平腎毒性特征

長(zhǎng)久以來，梔子作為藥食兩用的中藥材被廣泛使用，少見其毒性報(bào)道，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以觀察到梔子苷的腎臟毒性。程生輝等[13]在一項(xiàng)研究中考察了梔子苷對(duì)正常大鼠急性腎毒性的時(shí)-毒關(guān)系，發(fā)現(xiàn)給予正常大鼠一次性大劑量（1.2 g·kg－1）梔子苷后，其尿素氮、肌酐升高，表明存在一定的腎臟毒性，且造成的急性腎損傷可逆，并呈現(xiàn)一定的時(shí)-毒關(guān)系。馮筱懿等[41]研究表明，梔子苷高劑量（300 mg·kg－1）給藥3 d 可引起腎小管細(xì)胞輕度腫脹，呈現(xiàn)空泡樣變性，腎小球基本正常，大鼠的尿液中腎臟損傷因子（KIM-1）水平顯著增高，其中部分大鼠中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）水平也增高，但尿素氮（BUN）、肌酐（Cre）尚未產(chǎn)生明顯變化；從高劑量組大鼠個(gè)體數(shù)據(jù)來看，尿液KIM-1 水平顯著升高（P＜0.01），NGAL 部分升高，且NGAL 明顯增高的大鼠KIM-1 水平也明顯增高，腎臟病理檢查顯示有病理損傷，說明兩者有一定相關(guān)性。這提示，在梔子臨床應(yīng)用中除了目前常用的檢測(cè)腎功能的指標(biāo) BUN和 Cre 以外，尚需增加新的更為敏感的指標(biāo)用于監(jiān)測(cè)腎臟毒性，如KIM-1、NGAL。

由于梔子苷臨床常用于黃疸的治療，而藥物在正常個(gè)體與疾病狀態(tài)下機(jī)體中的代謝過程往往存在一定差異，近年來，梔子在黃疸動(dòng)物模型中的毒性作用逐漸受到研究者的關(guān)注。程生輝等[42]研究表明，單次大劑量給予梔子苷對(duì)正常大鼠與黃疸大鼠均有腎毒性，都能引起B(yǎng)UN 和Cre 升高，且梔子苷在黃疸模型大鼠體內(nèi)的最低中毒劑量明顯低于正常大鼠，說明在肝損傷狀態(tài)下，梔子苷更容易導(dǎo)致腎損傷。推測(cè)其形成原因可能與黃疸狀態(tài)下肝臟代謝能力下降影響了梔子苷在體內(nèi)的代謝解毒有關(guān)。這提示在實(shí)際臨床中，黃疸患者即使使用治療劑量的梔子仍可能導(dǎo)致腎損傷，應(yīng)注意梔子的臨床用量，且有必要進(jìn)行梔子在疾病模型中的毒性及其機(jī)制相關(guān)研究。

3 臨床水平毒性特征

關(guān)于梔子的臨床毒性，特別是胃腸道損傷，古籍即有記載。如明代《醫(yī)宗必讀》指出梔子“大苦大寒，能損胃伐氣，虛者忌之”；《本草經(jīng)疏》中明言：“梔子稟至苦大寒之氣，苦寒損胃而傷血，凡脾胃虛弱者忌之，血虛發(fā)熱者忌之?！闭f明長(zhǎng)久以來，我國(guó)就已經(jīng)有關(guān)于梔子胃腸道損傷、肝腎毒性的認(rèn)識(shí)。而根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論，心與肝經(jīng)絡(luò)相連，梔子歸心、肺、三焦經(jīng)，而肺與大腸相表里，腎與三焦相通，為梔子毒性提供了理論基礎(chǔ)。

近年來也有一些關(guān)于梔子及其復(fù)方制劑毒性的文獻(xiàn)或報(bào)道。2015年版《中國(guó)藥典》規(guī)定梔子的用量為6～10 g，超量使用可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。2017年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局明確說明服用茵梔黃口服制劑（主要成分為梔子、茵陳、黃芩苷）會(huì)引起腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)。黎冬梅[43]評(píng)價(jià)茵梔黃口服液治療足月新生兒黃疸的臨床療效和不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%，主要為腹瀉、嘔吐、不耐受，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為0.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），所以建議胃腸道功能障礙的患兒謹(jǐn)慎使用。賀學(xué)成等[44]提出，服用梔子金花丸（主要成分為梔子、黃芩、大黃等）、瀉下劑易致腹瀉、腹痛。余舒樂等[45]提取2017年江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的熱毒寧注射液（主要成分為青蒿、金銀花、梔子）不良反應(yīng)報(bào)告共1452 例，分析后得出不良反應(yīng)大多輕微，主要累及皮膚如皮疹、面部潮紅等，其次為消化系統(tǒng)，表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹脹腹痛、腹瀉。結(jié)合古籍記載及中醫(yī)學(xué)理論，可以推斷報(bào)道中梔子復(fù)方制劑關(guān)于胃腸道反應(yīng)、肝腎功能毒性反應(yīng)的相關(guān)記載很大程度上或與梔子有關(guān)。

4 結(jié)語

本文介紹了以梔子苷為代表的梔子主要有效成分的代謝及其在不同組織、器官中的代謝依賴性毒性特征及機(jī)制。但是，目前對(duì)于梔子的代謝過程及代謝依賴性毒性的研究仍有許多疑問：如梔子的毒性代謝產(chǎn)物京尼平的生成和消除（尤其是Ⅱ相代謝消除）過程尚未闡明，其中參與京尼平消除的酶的具體亞型（UGT 和SULT，以及可能的GST 亞型）及其在消除中的貢獻(xiàn)尚不明確，這些酶表達(dá)水平的變化是否可以調(diào)控京尼平的毒性等均尚未見報(bào)道。此外，不同個(gè)體對(duì)于梔子的毒性反應(yīng)也大不相同。在對(duì)傳統(tǒng)中藥何首烏的研究中，Li 等[40]揭示了不同人對(duì)于何首烏所致的肝損傷的敏感性不同是由于其HLA-B*35：01等位基因存在差異性。這提示梔子毒性的個(gè)體差異或許也與等位基因的不同有關(guān)。今后的研究宜在前期工作的基礎(chǔ)上，從梔子的代謝途徑、代謝酶的表征、梔子的毒性機(jī)制及毒性相關(guān)基因的研究等方面入手，獲取更多、更深入的研究數(shù)據(jù)，以期為臨床合理用藥提供指導(dǎo)，為中藥成分的毒性研究提供新的思路與方法。