徐明杰，趙迪，李龍宇，伍一煒，徐暾海*，劉銅華

1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 中藥學(xué)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)養(yǎng)生學(xué)北京市重點實驗室，北京 100029；3.北京中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)養(yǎng)生學(xué)教育部重點實驗室，北京 100029

水蛭為水蛭科動物螞蟥WhitmaniapigraWhitman、水蛭HirudonipponicaWhitman或柳葉螞蟥W.acranulateWhitman 的干燥全體，味咸、苦，性平，有小毒，歸肝經(jīng)。其具有破血通經(jīng)、逐瘀消癥之功，用于血瘀經(jīng)閉、癥瘕痞塊、中風(fēng)偏癱、跌打損傷等證[1]。水蛭的主要有效成分為多肽、蛋白質(zhì)等大分子化合物，如水蛭素等；還含有糖脂類、甾體類、生物堿類、蝶啶類[2]、羧酸酯類和氨基酸[3]等多種小分子化合物。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，水蛭具有抗凝血[4]、抗血栓[5]、抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化、抗纖維化等多種生物活性。

天然水蛭素是新鮮水蛭及其唾液腺中已提取出的多種活性成分中活性最顯著并且研究最多的一種成分[6]。生水蛭中天然水蛭素含量最高，但水蛭作為一種傳統(tǒng)中藥，多經(jīng)滑石粉燙、砂燙、水煎等炮制后再用，使得天然水蛭素含量顯著降低[7-8]。另外，天然水蛭資源逐漸枯竭，供需缺口逐年擴大[9]。20世紀(jì)80年代，國內(nèi)外研究人員逐步開始利用基因工程等技術(shù)獲得重組水蛭素。近年來也有學(xué)者研究水蛭分解后的小分子物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)膽固醇、脂肪酸酯等小分子物質(zhì)也具有抗凝血作用，但抗凝作用均弱于水蛭素[10-11]。水蛭素仍是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強抗凝劑[12]，具有重大的研究價值和開發(fā)前景?，F(xiàn)對國內(nèi)外近年來水蛭素相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析和總結(jié)，從天然水蛭素和重組水蛭素2個方面進(jìn)行綜述，為水蛭素的進(jìn)一步研究提供參考。

1 天然水蛭素

1.1 結(jié)構(gòu)、功能與特點

天然水蛭素是一種相對分子質(zhì)量在7000左右的酸性單鏈多肽，由64～66個氨基酸組成，含有3個二硫鍵而無多糖存在，目前已分離鑒定出7種異構(gòu)體[13]，具有活性高、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、不易失活等特點[14]。天然水蛭素含有6個三維結(jié)構(gòu)和分布位置都很相似的半胱氨酸殘基，凝血酶活性結(jié)合位點位于其結(jié)構(gòu)緊密(由二硫鍵形成)的N端(肽1～48)；凝血酶纖維蛋白原結(jié)合位點則位于其富含酸性氨基酸殘基的C端(肽55～65)；中間區(qū)(肽49～54)的氨基酸殘基則發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[15]。天然水蛭素由于其肽鏈的特殊結(jié)構(gòu)，具有極強的抗凝血作用。其滲透能力和穩(wěn)定性均較強，不會被胰蛋白酶和糜蛋白酶破壞，在pH和溫度變化稍大情況下亦不會分解，可以口服，并且被分解后的片段也具有抗凝血效果[16]，但在某些特殊條件，如強堿性和高溫同時存在時，會導(dǎo)致其不可逆的失活[17]。

1.2 藥理作用

1.2.1抗凝血、抗血栓作用 在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，對于股動脈吻合術(shù)后的Wistar大鼠及右旋糖酐所致兔血瘀模型，天然水蛭素可加速血瘀部位的血流速度、改善血液流變學(xué)異常、抑制血小板聚集、提高血管通暢率，抗血栓效果顯著[18-19]。

1.2.2抗纖維化作用 有研究發(fā)現(xiàn)，天然水蛭素可抑制牙齦成纖維細(xì)胞、肌腱成纖維細(xì)胞生長，并且對于腎間質(zhì)纖維化、腎小管上皮細(xì)胞纖維化、肺間纖維化、特發(fā)性肺間纖維化(IPF)具有抑制作用[20-26]。天然水蛭素抗纖維化的可能機制包括3個方面：1)調(diào)節(jié)堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)分泌，抑制成纖維細(xì)胞的生長、增殖并進(jìn)一步抑制瘢痕形成，抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)生成及活性，減少纖維蛋白沉積，促進(jìn)膠原的溶解[20-22]；2)降低了單側(cè)輸卵管阻塞大鼠腎間質(zhì)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)的表達(dá)[23-24]；3)降低蛋白激酶B(Akt)、磷酸化Akt(p-Akt)蛋白的表達(dá)量，減緩IPF病程發(fā)展[25]。相關(guān)信號通路有3個：TGF-β1/Smads信號通路[21]、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信號通路[25]和Janus激酶(JAK)/信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)信號通路[26]。

1.2.3調(diào)節(jié)微血管再生作用 天然水蛭素能夠促進(jìn)隨意皮瓣血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子表達(dá)并提高其成活率，以促進(jìn)新微血管生成[27]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)/Notch信號通路作為經(jīng)典的促血管生成分子通路，可以促使人多功能干細(xì)胞分化成人微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMVECs)。有研究發(fā)現(xiàn)，天然水蛭素可調(diào)節(jié)血管再生，在低濃度4 ATU·mL-1時(ATU為37 ℃下滅活1個NIH單位凝血酶的量)，可能通過VEGF-Notch信號通路促進(jìn)HMVECs增殖并促進(jìn)血管生成；在高濃度7 ATU·mL-1時則主要發(fā)揮拮抗凝血酶和抗炎作用，通過改善微循環(huán)而抑制血管再生[28]。Peng等[29]研究發(fā)現(xiàn)，天然水蛭素還可通過蛋白酶活化受體(PARs)/p38/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)途徑提高大鼠皮瓣存活率。

1.2.4抗腫瘤作用 有研究發(fā)現(xiàn)，天然水蛭素在體外可有效促進(jìn)小鼠血管瘤EOMA細(xì)胞的凋亡并抑制其增殖，且呈現(xiàn)明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系[30]。李先建等[31]研究發(fā)現(xiàn)，天然水蛭素可能通過下調(diào)VEGF表達(dá)抑制肝癌HepG2細(xì)胞增殖、遷移及侵襲。劉冬華等[32]研究發(fā)現(xiàn)，天然水蛭素可能通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡并阻滯細(xì)胞周期于G2/M而抑制鼻咽癌CNE2細(xì)胞增殖，該作用可能與天然水蛭素上調(diào)Bax、p21 mRNA表達(dá)有關(guān)。

1.2.5改善輸卵管炎性阻塞作用 廖春芳等[33]對輸卵管炎性阻塞大鼠進(jìn)行天然水蛭素盆腔注射，以甲硝唑為陽性對照組，蘇木精-伊紅(HE)染色后觀察實驗前后大鼠輸卵管形態(tài)和結(jié)構(gòu)，并檢測大鼠輸卵管VEGF蛋白的表達(dá)。結(jié)果表明，盆腔注射天然水蛭素后，大鼠輸卵管結(jié)構(gòu)有明顯改變和改善，說明天然水蛭素對輸卵管炎性阻塞有明顯的治療作用，該研究結(jié)果為輸卵管炎性阻塞、女性不孕不育的治療提供了新的思路。

1.2.6抗痛風(fēng)作用 劉喜華等[34]從金邊螞蝗中提取出天然水蛭素，采用小鼠高尿酸血癥模型、小鼠慢性高尿酸模型和大鼠急性痛風(fēng)性炎癥模型，以別嘌醇片為陽性對照，觀察天然水蛭素對高尿酸血癥的影響以及抗痛風(fēng)的效果。結(jié)果表明，天然水蛭素具有顯著的抗高尿酸血癥和抗痛風(fēng)作用，能夠降低血清尿素氮水平，顯著抑制人葡萄糖易化轉(zhuǎn)運蛋白9(GLUT9)的表達(dá)，減輕腎臟病理學(xué)損傷，提示天然水蛭素抗痛風(fēng)作用機制可能與保護(hù)腎臟及調(diào)節(jié)GLUT9表達(dá)有關(guān)。

1.2.7改善腎功能作用 天然水蛭素可減輕糖尿病腎病模型鼠的腎損傷，改善腎功能，其發(fā)揮作用的可能機制有3個方面：1)抑制瞬時受體電位陽離子通道6(TRPC6)的表達(dá)從而減少鈣離子內(nèi)流，保護(hù)腎足細(xì)胞，進(jìn)而改善腎功能[35]；2)減少RhoA蛋白，保護(hù)足細(xì)胞骨架，維持足細(xì)胞骨架形態(tài)和密度；3)抑制VEGF和TGF-β1的表達(dá)從而發(fā)揮改善腎功能的作用[36]。天然水蛭素改善腎功能的其他途徑及與其他藥物的協(xié)同增效作用有待進(jìn)一步研究。

1.2.8其他作用 李暢[37]通過血管環(huán)實驗及大電導(dǎo)鈣激活鉀通道(BKCa)動力學(xué)模型研究發(fā)現(xiàn)，天然水蛭素具有舒血管作用，可能是通過激活BKCa通道實現(xiàn)的。李紅等[38]研究發(fā)現(xiàn)，天然水蛭素可減輕腦出血大鼠的腦水腫、降低腦細(xì)胞凋亡率、緩解神經(jīng)功能受損情況，其抗腦細(xì)胞凋亡的機制可能與抑制JAK2/STAT3信號通路有關(guān)。

1.3 臨床應(yīng)用

1.3.1抗血栓作用 在臨床上，天然水蛭素對于高血壓、深靜脈血栓形成后綜合征及骨折后伴發(fā)下肢靜脈血栓癥的患者具有很好的抗栓作用。王繼娟等[39]研究發(fā)現(xiàn)，天然水蛭素可抑制凝血酶活性、保護(hù)血管內(nèi)皮，從而有效改善高血壓患者的凝血功能和內(nèi)皮功能，預(yù)防血栓。楊燕菲等[40]研究發(fā)現(xiàn)，水蛭素能夠通過抑制骨折后伴發(fā)下肢靜脈血栓癥患者的凝血酶活性及凝血功能，降低血漿D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)水平，改善高凝狀態(tài)，防止血栓形成。楊光唯等[41]在深靜脈血栓形成綜合征(PTS)臨床研究中，以地奧司明片為對照組，脈血康膠囊(天然水蛭素)為實驗組，測量患肢小腿的周徑差(CPD)并進(jìn)行血液流變學(xué)和凝血功能檢測，發(fā)現(xiàn)天然水蛭素可延長凝血時間并減少血栓形成，有效緩解PTS患者水腫程度。

1.3.2改善腎病綜合征作用 天然水蛭素可降低腎病綜合征患者凝血酶激活的纖溶抑制物(TAFI)水平、提高抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)活性、延長凝血時間、改善腎病綜合征患者的高凝狀態(tài)和纖溶系統(tǒng)功能，進(jìn)而促進(jìn)腎病綜合征的緩解并改善其預(yù)后[42]。

1.3.3改善腦梗死作用 天然水蛭素可改善急性腦梗死患者的血管內(nèi)皮功能和神經(jīng)功能[43]，并能改善恢復(fù)期患者血液高凝狀態(tài)，不會增加出血風(fēng)險[44]。

1.4 不良反應(yīng)

有研究發(fā)現(xiàn)，長期服用脈血康膠囊(天然水蛭素)會出現(xiàn)消化道出血、皮膚黏膜自發(fā)性瘀斑、牙齦出血、腹脹、惡心、過敏等不良反應(yīng)[45]。老人和孕婦及有出血傾向者禁用。

2 重組水蛭素

2.1 來源、結(jié)構(gòu)與功能

研究人員為了緩解水蛭資源短缺問題，利用化學(xué)合成、逆轉(zhuǎn)錄等方法獲得天然水蛭素的基因序列，并將該基因序列轉(zhuǎn)接到在大腸桿菌、畢赤酵母、枯草桿菌等菌類中發(fā)酵，進(jìn)一步分離純化得到重組水蛭素。目前，重組水蛭素有多種變體，主要為HV1、HV2、HV3 3種類型[46-48]。在結(jié)構(gòu)上，重組水蛭素與天然水蛭素僅63位的酪氨酸有所不同，天然水蛭素63位酪氨酸磺酸化成Tyr-SO3，而重組水蛭素則未發(fā)生磺酸化，但重組水蛭素在主要的二級結(jié)構(gòu)上與天然水蛭素幾乎完全相同[49]；在功能上，重組水蛭素因結(jié)構(gòu)上的天生缺陷，使其抗凝活性低于天然水蛭素[50]。

2.2 藥理作用

2.2.1抗凝、抗血栓作用 研究發(fā)現(xiàn)，重組水蛭素具有明顯的抗血栓作用，且注射和口服均能發(fā)揮藥效[51]。在動物實驗中，對于大鼠靜脈血栓和動脈血栓、兔彌散性血管內(nèi)凝血，重組水蛭素可明顯延長活化部分凝血活酶時間，并抑制纖維蛋白原水平和抗凝血酶活性，以達(dá)到抗凝、抗血栓效果。其抗靜脈血栓強度約為肝素的4倍，且重組水蛭素給藥劑量與血栓干質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[52-54]。其作用機制可能與影響外源性凝血系統(tǒng)、促進(jìn)纖溶功能有關(guān)：1)重組水蛭素可以延長血漿凝血酶原時間(PT)，增加組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)的釋放，同時抑制PAI-1的釋放，且具有內(nèi)皮保護(hù)作用[55]；2)重組水蛭素可通過抑制凝血酶，特別是干擾或阻礙凝血酶-血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物(Th-TM)的形成，從而有效地抑制Th或Th-TM對TAFI的活化，減少TAFIa的產(chǎn)生，進(jìn)而達(dá)到抗血栓的目的[56]。

2.2.2抗動脈粥樣硬化作用 重組水蛭素可改善載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)小鼠血清血脂水平、抑制血管內(nèi)皮增生、減少膠原纖維增生，從而改善ApoE-/-小鼠的血脂、內(nèi)皮功能；還能夠降低血清炎性因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平，并減少動脈粥樣硬化斑塊中B型清道夫受體CD36、Toll樣受體4(TLR4)/NF-κB的表達(dá)，進(jìn)而改善主動脈粥樣硬化慢性炎癥反應(yīng)[57]。重組水蛭素還可能通過下調(diào)基質(zhì)交感分子1、Orai1蛋白、瞬時受體電位通道1的表達(dá)，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[58]。

2.2.3抗腫瘤作用 吳曉強等[59]研究發(fā)現(xiàn)，重組水蛭素可以顯著抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)其凋亡，而且能夠有效逆轉(zhuǎn)凝血酶導(dǎo)致的生長促進(jìn)及凋亡抵抗作用，其分子機制可能是重組水蛭素顯著降低了腫瘤細(xì)胞中抗凋亡基因Bcl-2 mRNA及蛋白表達(dá)量并升高促凋亡基因Bax mRNA及蛋白表達(dá)量。楊笑染等[60]研究發(fā)現(xiàn)，重組水蛭素能降低喉癌細(xì)胞中蛋白酶活化受體(PAR-1)的表達(dá)，從而抑制VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)的表達(dá)，進(jìn)而抑制喉癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，最終發(fā)揮抗腫瘤的作用。

2.2.4減輕腦損傷作用 時宏娟等[61]研究發(fā)現(xiàn)，重組水蛭素可通過特異性抑制凝血酶及干預(yù)腦水腫周邊組織炎性反應(yīng)，顯著減輕腦出血模型大鼠的腦水腫，并可長期改善大鼠神經(jīng)功能缺陷，明顯降低腦出血后致殘率。周中和等[62]研究發(fā)現(xiàn)，重組水蛭素可能通過減少TNF-α和ICAM-1的表達(dá)對大鼠腦出血血腫周邊炎性組織進(jìn)行干預(yù)，從而減輕腦損傷。

2.2.5提高隨意皮瓣成活率作用 在兔耳靜脈淤血模型中，局部使用重組水蛭素可以誘導(dǎo)bFGF的表達(dá)，促進(jìn)微血管增生，從而改善皮瓣淤血狀態(tài)，提高靜脈淤血皮瓣的成活率[63-64]。郭應(yīng)信等[65]研究發(fā)現(xiàn)，重組水蛭素可減少隨意皮瓣淤血模型大鼠淤血皮瓣局部丙二醛(MDA)水平，減輕皮瓣局部炎癥反應(yīng)，減少淤血皮瓣局部內(nèi)皮素水平，以提高隨意皮瓣成活率。另有研究發(fā)現(xiàn)，對于大鼠皮膚撕脫傷，局部應(yīng)用重組水蛭素可有效降低血液中黏附因子CD11b/CD18及組織中ICAM-1的作用，減輕組織炎癥反應(yīng)，改善缺血再灌注過程中對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而顯著提高皮膚撕脫傷后皮瓣的愈合率[66]。

2.2.6緩解腎間質(zhì)纖維化作用 周學(xué)鋒[67]用單側(cè)輸卵管結(jié)扎法制備小鼠腎纖維化模型，給予重組水蛭素治療后，發(fā)現(xiàn)小鼠腎功能有所改善，腎皮質(zhì)變薄，腎臟病變程度減輕，腎間質(zhì)膠原纖維陽性染色面積明顯縮小，腎組織α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)和巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶-8(FUT-8)的表達(dá)水平明顯降低，說明重組水蛭素可緩解腎間質(zhì)纖維化。

2.2.7抗白內(nèi)障作用 孫宇等[68]分別采用D-半乳糖和亞硒酸鈉誘發(fā)哺乳期大鼠白內(nèi)障模型，采用重組水蛭素干預(yù)治療，并利用家兔進(jìn)行眼刺激實驗以檢測重組水蛭素的安全性。結(jié)果表明，重組水蛭素能夠降低大鼠晶狀體的渾濁度和MDA水平，升高超氧化物歧化酶(SOD)水平，對于糖性白內(nèi)障和硒性白內(nèi)障均有較好的防治作用，且安全無刺激。另有研究發(fā)現(xiàn)，在高濃度半乳糖誘導(dǎo)的人晶狀體上皮細(xì)胞白內(nèi)障模型中，重組水蛭素可降低熱休克蛋白70(Hsp70)、Hsp27和αB晶體蛋白的表達(dá)，顯著緩解高濃度半乳糖導(dǎo)致的Hsp耐受，即降低高濃度半乳糖對晶狀體上皮細(xì)胞的傷害，從而對晶狀體上皮細(xì)胞起保護(hù)作用[69]。

2.2.8其他作用 羅家明等[70]研究發(fā)現(xiàn)，重組水蛭素可緩解小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)，且該作用機制可能與其抑制小鼠腦組織中MMP-9和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA表達(dá)，從而降低MMP-9和NO水平有關(guān)。漆勇[71]用香煙煙熏聯(lián)合氣管內(nèi)注入脂多糖(LPS)法建立慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠模型，采用重組水蛭素干預(yù)治療后，可減輕COPD大鼠氣道重塑，該作用機制可能與降低支氣管肺組織中TNF-α水平、減少磷酸化的細(xì)胞外蛋白調(diào)節(jié)激酶(p-EPK)表達(dá)有關(guān)。重組水蛭素對于腦梗死患者的阿司匹林抵抗具有很好的改善效果[72]。

2.3 臨床應(yīng)用

2.3.1改善肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥作用 肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥嚴(yán)重者常伴有血栓并發(fā)癥，需要抗凝藥物參與治療。Lubenow等[73]研究發(fā)現(xiàn)，在肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中，重組水蛭素可發(fā)揮抗凝作用，有效阻止血栓發(fā)生，但在其應(yīng)用過程中需進(jìn)行監(jiān)測和劑量調(diào)整。

2.3.2改善心肌梗死作用 有研究發(fā)現(xiàn)，對于急性心肌梗死患者，重組水蛭素可加速鏈激酶誘導(dǎo)的梗死區(qū)血管通暢，且不會增加主要出血并發(fā)癥[74]。對于不穩(wěn)定型心絞痛患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加以天然水蛭素干預(yù)可顯著提高治療效果，不良反應(yīng)小，還可減少心肌梗死的發(fā)生[75]。

2.4 不良反應(yīng)

重組水蛭素主要通過腎臟排出，約占全身清除率的90%，腎功能不足患者不宜使用重組水蛭素。其主要不良反應(yīng)是出血和抗水蛭素抗體的缺少，濕疹、皮疹、熱病、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、蕁麻疹、支氣管痙攣、血管水腫和注射部位反應(yīng)都與使用重組水蛭素有關(guān)，首次接觸的過敏風(fēng)險估計為0.015%，再次接觸的過敏風(fēng)險估計為0.16%。在某些臨床使用情況下，尤其是在體外循環(huán)手術(shù)中，缺乏抗水蛭素抗體的解毒劑仍然是一個令人擔(dān)憂的問題[76]。另外，重組水蛭素半衰期的延長也使其達(dá)到抗凝效果所需的治療性劑量下降，在使用過程中需對其進(jìn)行監(jiān)控和劑量調(diào)整[77]。

3 結(jié)語

天然水蛭素和重組水蛭素統(tǒng)稱為水蛭素，在結(jié)構(gòu)上，天然水蛭素和重組水蛭素僅在其63位有所不同，前者63位酪氨酸磺酸化成Tyr-SO3，而重組水蛭素則未發(fā)生磺酸化。天然水蛭素與凝血酶直接結(jié)合，且不可逆，使得其抗凝效果優(yōu)于肝素。在藥理作用上，天然水蛭素和重組水蛭素均具有抗凝、抗血栓、抗腫瘤、抗纖維化、減輕腦損傷以及提高隨意皮瓣成活率等作用。兩者又有所不同，如天然水蛭素還具有抗痛風(fēng)、改善輸卵管炎性阻塞、舒血管、改善腎功能等作用，重組水蛭素還具有抗白內(nèi)障、抗動脈粥樣硬化、減輕COPD大鼠氣道重塑以及緩解EAE等作用。但對于各藥理作用機制的研究尚處于初步階段，信號通路不夠明確，各通路之間是否存在交互作用也未知。對于天然水蛭素和重組水蛭素都具有的藥理作用，鮮有兩者作用強度的比較研究；兩者不同的藥理作用是否存在相同的可能，如天然水蛭素是否也具有抗白內(nèi)障的作用、作用機制是否相同等均有待進(jìn)一步研究探討。

對于天然水蛭素，目前使用較多的主要為天然水蛭素凍干粉和脈血康膠囊2種。對于重組水蛭素，多由實驗室自行生產(chǎn)或直接購買，目前使用較多的變體為HV1、HV2、HV3 3種類型。除此之外，也有研究人員對水蛭素進(jìn)行了藥物開發(fā)。周維海[78-79]研發(fā)出天然水蛭素軟膏和舌下含片2款產(chǎn)品，前者可治療淺表性血栓靜脈炎、燒傷、皮膚皸裂、皮膚潰瘍等癥，還具有軟化疤痕、防止疤痕增生的作用；舌下含片易吸收，可有效防治心腦血管疾病如高血壓、高脂血癥、卒中及其后遺癥等。齊正新等[80]研發(fā)的水蛭復(fù)方制劑為百年經(jīng)驗方，原名為螞蟥通管散，可治療輸卵管阻塞，藥力在擴管疏通的同時，還可強制促使輸卵管和管內(nèi)纖毛運動?？潞闧81]研發(fā)的一種含水蛭素的藥物組合物可綜合性緩解動脈粥樣硬化、血脂異常、血小板聚集等多種關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)以防治心腦血管疾病。張雪等[82]研發(fā)的鞣酸水蛭素片劑可保護(hù)水蛭素在口服后不被胃酸分解，從而提高了水蛭素的生物利用度。謝海林[83]研發(fā)的重組水蛭素滴眼液不但可以使重組水蛭素長時間滯留于病灶區(qū)，且無刺激作用，還可以保證藥品儲存的穩(wěn)定性。水蛭素作為一種特異性凝血酶抑制劑，可有效抑制凝血，并且具有多種藥理作用，具有研究價值和開發(fā)前景。但目前對水蛭素的藥物研發(fā)較少，相關(guān)藥物的開發(fā)還有待加強。

提高臨床療效并且減少不良反應(yīng)是水蛭素進(jìn)一步研究的方向，可通過聯(lián)合其他藥物、復(fù)方或技術(shù)提高其臨床療效，如天然水蛭素聯(lián)合高壓氧治療可顯著提高隨意皮瓣成活率[84]；發(fā)掘更加安全有效穩(wěn)定的重組水蛭素培養(yǎng)載體；加快相關(guān)機制研究，在其發(fā)揮作用的過程中抑制不良反應(yīng)的發(fā)生；致力于抗水蛭素抗體的研制。