尹 玥，陳 宜，王志軍

?KEYWORDS:anti-VEGF; retinopathy of prematurity; Coats disease; familial exudative vitroretinopathy; incontinence pigment; sickle cell retinopathy; retinoblastoma

0引言

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是胚胎時(shí)期眼球發(fā)育過(guò)程中血管形成的關(guān)鍵介質(zhì)，也是在多種兒童視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜疾病中引起視網(wǎng)膜新生血管形成和血管通透性改變的重要因子[1-3]。

目前，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物包括貝伐珠單抗、雷珠單抗、哌加他尼、阿柏西普、康柏西普。盡管迄今為止，除雷珠單抗被歐盟批準(zhǔn)應(yīng)用于治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity, ROP)之外，其他藥物均未被批準(zhǔn)用于兒童眼內(nèi)，但許多研究者已經(jīng)對(duì)這些藥物在ROP等兒童眼底病變中的超適應(yīng)證使用進(jìn)行了評(píng)估，其中貝伐珠單抗和雷珠單抗是較常用的藥物。

1抗VEGF治療在兒童眼底疾病的應(yīng)用

1.1 ROPROP是一種視網(wǎng)膜血管增殖性異常，它是世界上造成兒童眼盲的主要原因之一[4]。臨床上用病變部位(Ⅰ～Ⅲ區(qū))和程度(1～5期)來(lái)描述ROP眼底病變的情況，并作為選擇治療時(shí)機(jī)和方式的依據(jù)。在ROP病情進(jìn)展過(guò)程中，有一段短暫時(shí)間窗可予以有效的治療以得到較好的預(yù)后。早先認(rèn)為，出現(xiàn)閾值病變才需要進(jìn)行治療(閾值病變：Ⅰ區(qū)和Ⅱ區(qū)，3期伴有附加病變的ROP連續(xù)出現(xiàn)5個(gè)鐘點(diǎn)或間斷出現(xiàn)8個(gè)鐘點(diǎn))[5]。2003年ETROP(Early Treatment For Retinopathy of Prematurity)研究組提出早期治療高風(fēng)險(xiǎn)閾值前病變可以得到更好的預(yù)后，高風(fēng)險(xiǎn)閾值前病變即1型ROP：Ⅰ區(qū)任何伴有附加病變的ROP；Ⅰ區(qū), 3期伴或不伴附加病變；Ⅱ區(qū), 2或3期伴有附加病變[6]。此后，越來(lái)越多研究者認(rèn)為出現(xiàn)1型ROP是治療的時(shí)機(jī)。此外，除了典型的病變，ROP還有一種特殊類型：急進(jìn)性后部ROP(aggressive posterior retinopathy of prematurity，AP-ROP)，以病變位于后極部、附加病變明顯且病情進(jìn)展迅速為典型特征。由于AP-ROP的發(fā)展不按順序分階段進(jìn)行，無(wú)法用典型的分區(qū)分期來(lái)描述，因此一旦出現(xiàn)AP-ROP即需要及時(shí)進(jìn)行治療。

ROP的傳統(tǒng)治療方法是激光或冷凍消融視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)ROP的病理發(fā)生血管閉塞和血管增殖兩個(gè)階段[7]。第一階段由于出生后子宮外的高氧環(huán)境以及吸氧，眼內(nèi)處于相對(duì)高氧的環(huán)境，VEGF水平是降低的。第二階段是ROP的高發(fā)時(shí)期，由于神經(jīng)視網(wǎng)膜的發(fā)育，代謝需求日益增長(zhǎng)，造成視網(wǎng)膜的缺氧，VEGF水平快速增長(zhǎng)，引起血管化與未血管化視網(wǎng)膜分界處出現(xiàn)病變，包括視網(wǎng)膜新生血管形成、牽拉性視網(wǎng)膜脫離，及后極部血管的擴(kuò)張和扭曲。由此可見(jiàn)，在血管增殖階段進(jìn)行抗VEGF治療也是一種治療選擇。

抗VEGF在ROP治療中的應(yīng)用方法可總結(jié)為以下幾種：(1)單純玻璃體腔注射抗VEGF藥物可作為1型ROP及AP-ROP的首選治療。BEAT-ROP(Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity)研究將單純注射貝伐珠單抗與傳統(tǒng)激光治療方法相比較，納入了Ⅰ區(qū)3期或Ⅱ區(qū)后極部附加病變，比較了兩種治療方法在矯正胎齡54周前出現(xiàn)需要治療的復(fù)發(fā)病變的概率，結(jié)果顯示注射貝伐珠單抗有更低的復(fù)發(fā)率[8]。Karkhaneh等[9](2016)和O’Keeffe等[10](2016)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也比較了單純玻璃體腔注射貝伐珠單抗與激光治療1型ROP的效果，進(jìn)一步證實(shí)了單純注射貝伐珠單抗的有效性。2019年RAINBOW(Ranibizumab Compared With Laser Therapy for the Treatment of Infants Born Prematurely With Retinopathy of Prematurity)課題組發(fā)表了他們的臨床試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)比了單純注射0.2、0.1mg雷珠單抗和激光治療1型ROP閾前病變及APROP的效果，結(jié)果肯定了玻璃體腔內(nèi)單次注射0.2mg雷珠單抗治療ROP的療效[11]。(2)玻璃體腔注射抗VEGF藥物可作為激光或冷凍的聯(lián)合治療或激光失敗后的補(bǔ)救治療[12-13]。(3)玻璃體腔注射抗VEGF藥物可用于4、5期ROP玻璃體切除術(shù)前的輔助治療。血管活動(dòng)是4、5期視網(wǎng)膜脫離手術(shù)失敗的主要危險(xiǎn)因素之一。術(shù)前1wk玻璃體腔注射抗VEGF可降低ROP的新生血管活性，允許術(shù)者對(duì)血管不活躍或“安靜的眼睛”進(jìn)行手術(shù)。這可能有助于在其中一些病例中獲得更好的結(jié)果，包括更短的手術(shù)時(shí)間、更高的晶狀體保存率、更高的解剖復(fù)位率，以及可能更好的視力結(jié)果[14]。

1.2 Coats病Coats病是一種以視網(wǎng)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張和滲出為特征的特發(fā)性滲出性視網(wǎng)膜病變。由于滲出性視網(wǎng)膜脫離，可導(dǎo)致嚴(yán)重的視力下降。嚴(yán)重時(shí)，視網(wǎng)膜出現(xiàn)無(wú)灌注區(qū)，視網(wǎng)膜缺血導(dǎo)致新生血管性青光眼，可導(dǎo)致眼球疼痛及視力喪失，甚至需要眼球摘除[15]。Coats病的主要治療方法包括用激光或冷凍療法消融滲漏血管，目的是阻止?jié)B出，使視網(wǎng)膜下液體、水腫和滲出物吸收。手術(shù)方法包括玻璃體切除術(shù)、鞏膜引流術(shù)和鞏膜扣帶術(shù)被用來(lái)治療視網(wǎng)膜脫離。盡管予以積極的治療，Coats病的預(yù)后仍不樂(lè)觀[16]。為了尋求更好的治療方法，一些研究提出了Coats病的發(fā)病機(jī)制和病理過(guò)程。他們發(fā)現(xiàn)，Coats病患者的眼內(nèi)VEGF水平升高，巨噬細(xì)胞和異常血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在VEGF-2受體[17]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物后VEGF水平明顯下降。因此，抗VEGF被認(rèn)為是治療Coats病的一種輔助療法。Venkatesh等[18]首先描述了激光消融前使用玻璃體腔注射貝伐珠單抗的情況。該研究的作者發(fā)現(xiàn)，通過(guò)注射貝伐珠單抗可減少隨后激光消融病灶過(guò)程中所需要的能量，最終減輕黃斑水腫和滲出。國(guó)內(nèi)外其他一些已發(fā)表的研究也證實(shí)了注射貝伐珠單抗作為輔助治療的療效[19-21]。

1.3家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變(familial exudative vitroretinopathy，F(xiàn)EVR)是一種遺傳性視網(wǎng)膜疾病，表現(xiàn)為周圍血管缺血、黃斑拖拽、顳側(cè)放射狀視網(wǎng)膜皺褶、視網(wǎng)膜新生血管、視網(wǎng)膜前玻璃體組織、玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離和視網(wǎng)膜下滲出[22]。早期FEVR的治療包括周圍無(wú)血管視網(wǎng)膜的激光消融，盡管如此，高達(dá)47%患者仍需要進(jìn)行視網(wǎng)膜脫離手術(shù)[23]。雖然FEVR的確切病因尚不清楚，但它與Wnt受體B連環(huán)蛋白途徑的異常有關(guān)，當(dāng)它失調(diào)時(shí)，它會(huì)導(dǎo)致VEGF的上調(diào)[24]。這使得研究者們?cè)絹?lái)越關(guān)注抗VEGF藥物作為FEVR的治療可行性。一項(xiàng)多中心回顧性病例研究，觀察18歲以下FEVR患者接受貝伐珠單抗注射治療，隨訪12mo，平均視力從基線時(shí)的20/200提高到隨訪12mo時(shí)的20/138(P>0.05)。平均中央黃斑厚度從基線時(shí)的356μm下降到6mo時(shí)的239μm。雖然視力提高沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是解剖上的好轉(zhuǎn)證明了抗VEGF治療的有效性[3]。

1.4色素失禁癥相關(guān)視網(wǎng)膜病變色素失禁癥(incontinentia pigmenti，IP)是一種少見(jiàn)的X性連鎖顯性遺傳性疾病，35%～77%患者存在眼部病變。IP相關(guān)視網(wǎng)膜病變與ROP類似，多表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管異常，如無(wú)血管區(qū)、血管紆曲擴(kuò)張、血管閉塞、新生血管形成等，晚期可表現(xiàn)為視網(wǎng)膜增生牽拉視網(wǎng)膜脫離、滲出性玻璃體視網(wǎng)膜脫離、視神經(jīng)萎縮等。臨床上根據(jù)眼部病情目前常采用激光光凝、冷凍、玻璃體切除術(shù)治療[25-26]。王雪等[25]報(bào)道了5例IP患兒，眼部出現(xiàn)視網(wǎng)膜前出血(6眼)、視網(wǎng)膜新生血管(5眼)、視網(wǎng)膜脫離(2眼)、無(wú)血管區(qū)(8眼)等表現(xiàn)，予以雷珠單抗或康柏西普注射，根據(jù)眼底情況選擇單獨(dú)抗VEGF治療，或者聯(lián)合激光、冷凍或玻璃體切割手術(shù)，良好地控制了病情的發(fā)展。其他一些病例報(bào)告也為抗VEGF藥物的有效性提供了臨床證據(jù)，證明在IP繼發(fā)的視網(wǎng)膜病變患者，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物可以作為一種治療選擇[26-27]。

1.5鐮狀細(xì)胞視網(wǎng)膜病鐮狀細(xì)胞病(sickle cell disease，SCD)是常見(jiàn)的遺傳性血液病。鐮狀細(xì)胞視網(wǎng)膜病(sickle cell retinopathy，SCR)的特征是周圍視網(wǎng)膜血管阻塞，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血和增殖性視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。增殖性視網(wǎng)膜病變的并發(fā)癥，如玻璃體出血和視網(wǎng)膜脫離，是SCR患者視力喪失的最常見(jiàn)原因[28]。SCR的治療目標(biāo)是防止視網(wǎng)膜缺血、梗死和隨后的新生血管形成的并發(fā)癥。在應(yīng)用抗VEGF藥物之前，外周激光消融被用于預(yù)防增殖性視網(wǎng)膜病變[29]。合理及時(shí)地應(yīng)用抗VEGF藥物，有助于新生血管的消退，預(yù)防玻璃體出血，并且有利于充分的激光治療。有報(bào)道應(yīng)用玻璃體腔注射貝伐珠單抗治療SCR患者，術(shù)后1mo視力恢復(fù)，玻璃體積血吸收，視網(wǎng)膜新生血管消退，治療效果顯著[30]。

1.6視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，RB)是兒童眼部最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤。幸運(yùn)的是，RB是一種可治療的惡性腫瘤，如果診斷得足夠早，它是可以治愈的[31]。腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)張需要血管生成，已有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)RB患者VEGF水平顯著升高[32-33]。因此，抗VEGF在理論上對(duì)RB患者的治療有一定作用。然而，目前抗VEGF并不是標(biāo)準(zhǔn)治療方案的一部分。臨床前研究表明，貝伐珠單抗中和VEGF可通過(guò)阻斷細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶途徑抑制RB細(xì)胞的分化[34]。此外，在體外試驗(yàn)中貝伐珠單抗已被證實(shí)能影響RB細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。由于單用貝伐珠單抗不能完全抑制RB的血管生成和腫瘤生長(zhǎng)，最近的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，卡鉑和貝伐珠單抗聯(lián)合應(yīng)用對(duì)晚期RB有更強(qiáng)的抗腫瘤作用[33]。盡管這種治療策略可能在RB的臨床治療中發(fā)揮作用，但需要更多的研究和證據(jù)來(lái)規(guī)范RB患者的抗VEGF治療。

1.7脈絡(luò)膜新生血管脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是兒童視力下降的一個(gè)罕見(jiàn)但重要的原因，最常見(jiàn)的是繼發(fā)于感染或炎癥和Best’s病。治療方法根據(jù)CNV的位置，包括激光光凝、光動(dòng)力學(xué)治療、手術(shù)切除或經(jīng)瞳孔熱療[35]。隨著抗VEGF在成人CNV治療中的成熟應(yīng)用，臨床上開(kāi)始對(duì)嘗試使用這些藥物治療兒童CNV。2007年首先報(bào)道了貝伐珠單抗治療兒童CNV的病例，1例12歲男性CNV病理性近視，兩眼分別行玻璃體腔貝伐珠單抗注射，間隔1wk。熒光素血管造影滲漏和光學(xué)相干斷層掃描(OCT)黃斑厚度均在2wk內(nèi)減少，右眼視力提高，左眼視力穩(wěn)定[36]。之后，許多病例報(bào)告發(fā)表了成功使用貝伐珠單抗治療CNV的經(jīng)驗(yàn)，包括外傷[37]、成骨不全[38]、特發(fā)性顱內(nèi)高壓[39]、弓形蟲(chóng)感染[40]、脈絡(luò)膜骨瘤[41]、Bests病[42]、貓抓病[43]、視神經(jīng)和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜缺損[44]、視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤[45]等。

2注射方法和劑量

兒童玻璃體腔注射技術(shù)與成人眼睛的有很大不同，在注射之前，要考慮合適的注射部位、針的規(guī)格、注射角度等[46]。手術(shù)醫(yī)生需要熟悉操作技術(shù)和兒童眼部的解剖特點(diǎn)，以避免損壞晶狀體或視網(wǎng)膜，因?yàn)樵绠a(chǎn)兒的眼球小、晶狀體較大，而且新生兒睫狀體平坦部尚未發(fā)育良好。

目前，除了少量關(guān)于ROP患兒使用抗VEGF藥物的劑量的研究外，沒(méi)有任何關(guān)于兒童注射抗VEGF最佳劑量的結(jié)論。大多數(shù)研究使用成人一半的劑量，貝伐珠單抗0.625mg/0.025mL、雷珠單抗 0.25mg/0.025mL。一些研究發(fā)現(xiàn)更低劑量也可以達(dá)到治療效果。進(jìn)一步研究藥物的最佳劑量，有助于今后為患者的劑量選擇提供適當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)[47-48]。

3抗VEGF治療的優(yōu)點(diǎn)

對(duì)于前文提到的疾病，激光光凝是應(yīng)用最廣泛的治療方法。與激光光凝相比，抗VEGF治療有幾個(gè)優(yōu)勢(shì):(1)激光光凝消融周邊視網(wǎng)膜病變或無(wú)血管區(qū)，只抑制視網(wǎng)膜中VEGF的產(chǎn)生，而抗VEGF藥物能夠直接中和玻璃體液中的VEGF，因此，可能比激光光凝有更快的反應(yīng)[6]。(2)大多數(shù)激光光凝需要在全身麻醉下插管進(jìn)行，操作需要更長(zhǎng)的時(shí)間。相反，抗VEGF注射需要的時(shí)間短，操作簡(jiǎn)單，無(wú)需插管，更容易、更安全。(3)對(duì)于屈光介質(zhì)混濁或瞳孔擴(kuò)張不良的病例，仍可注射抗VEGF藥物，而激光光凝難以進(jìn)行。此外，在ROP治療中，與激光治療組相比，抗VEGF治療更不易發(fā)生近視或高度近視[49]。(4)抗VEGF注射后，可避免激光光凝可能的造成的永久性視野缺損。

4抗VEGF治療的并發(fā)癥及局限性

與抗VEGF藥物相關(guān)的可能眼部并發(fā)癥包括白內(nèi)障、眼內(nèi)炎、玻璃體出血、視網(wǎng)膜前出血、短暫性血管鞘和視網(wǎng)膜脫離等[50-51]。雖然文獻(xiàn)中的眼部并發(fā)癥發(fā)生率較低，但這些并發(fā)癥可能對(duì)視力造成相當(dāng)大的損害，因此應(yīng)密切監(jiān)測(cè)這些患兒在玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物后眼部情況。此外，在有明顯增殖牽拉的情況下注射抗VEGF藥物可能由于增殖組織的收縮而迅速發(fā)展為牽拉性視網(wǎng)膜脫離，因此因謹(jǐn)慎選擇治療的時(shí)機(jī)[52]。此外，許多研究提出經(jīng)玻璃體腔注射抗VEGF藥物后，由于VEGF抑制，可能會(huì)出現(xiàn)系統(tǒng)性并發(fā)癥[53]。雖然抗VEGF治療在眼睛中有很好的耐受性，但還需要更多的研究來(lái)證實(shí)這些兒童使用后神經(jīng)發(fā)育的長(zhǎng)期安全性。

需要強(qiáng)調(diào)的是，在我國(guó)，所有抗VEGF藥物均未被批準(zhǔn)用于兒童眼內(nèi)。因此，抗VEGF治療在兒童這一特殊群體中的超適應(yīng)證應(yīng)用面臨合法性及倫理方面的困境，治療前應(yīng)向患兒家長(zhǎng)詳細(xì)交代治療的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后，充分溝通后謹(jǐn)慎選擇抗VEGF治療。