鄭萬明 綜述，龔建平，苗春木△ 校審

1.重慶市渝北區(qū)中醫(yī)院，重慶 401120；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶 400010

膽管癌是發(fā)生于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，表現(xiàn)出向膽管細胞方向分化的表面分子標(biāo)志，>90%為腺癌。以二級膽管為解剖標(biāo)記，膽管分為肝內(nèi)肝管及肝外膽管，后者又分為肝門膽管及遠端膽管。肝內(nèi)膽管癌(iCCA)發(fā)生于二級膽管近端的膽管，肝外膽管癌(EHC)包括肝門部膽管癌(pCCA)及遠端膽管癌(dCCA)。pCCA定義為一級膽管至肝總管-膽囊管匯合處的膽管癌，dCCA發(fā)生于膽囊管遠端至膽胰壺腹部。壺腹癌同膽總管末端癌、十二指腸乳頭癌另外歸類于壺腹周圍癌。

EHC以膽管梗阻為主要表現(xiàn)，臨床癥狀有黃疸、腹痛等，外科手術(shù)根治性切除仍然是唯一的治愈性手段。pCCA和dCCA行外科根治性切除的5年生存率分別為20%～40%、16%～52%[1]。對于不可外科手術(shù)、不愿外科手術(shù)的患者，以及全身情況差不能外科手術(shù)患者，姑息治療的手段主要為膽道通暢引流，包括膽道外引流及膽腸內(nèi)引流術(shù)兩種模式。另外吉西他濱(GEM)及鉑類聯(lián)合為基礎(chǔ)的全身化療是膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，可明顯提高患者總生存期(OS)[2]，但其前提條件為解除梗阻、通暢引流。自膨脹金屬支架(SEMS)植入是目前最主要的膽腸內(nèi)引流術(shù)方法，然而，超過50%的SEMS在6個月后由于腫瘤過度生長而被阻塞，導(dǎo)致患者需要再次住院和治療，這極大地降低了患者生活質(zhì)量。膽管腔內(nèi)消融可以破壞腫瘤組織、延遲患者膽道支架通暢時間、延長OS，近年來已引起廣泛關(guān)注。最初膽道腔內(nèi)消融主要手段為膽管腔內(nèi)近距離放療(ILBT)或者聯(lián)合外放療(EBRT)，但放療僅限于有條件的大型醫(yī)院開展，不適宜廣泛推廣；近年隨著技術(shù)的發(fā)展，膽道腔內(nèi)射頻消融(RFA)、光動力治療(PDT)被越來越多的醫(yī)院應(yīng)用于臨床，最近膽道腔內(nèi)微波消融[3]也被報道用于膽管癌的姑息治療。

1 膽管癌膽道引流模式

膽管癌導(dǎo)致死亡的原因很大程度上與膽汁淤滯密切相關(guān)，可以導(dǎo)致膽管炎、腹痛、肝功能衰竭以及惡病質(zhì)，因此，舒緩療法在治療肝外膽管惡性狹窄方面有著重要意義。舒緩療法基本目標(biāo)為膽道通暢引流，而延緩腫瘤進展屬于更高層次要求。

膽腸內(nèi)引流主要有三種引流途徑：經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺(PTC)、經(jīng)十二指腸腸鏡逆行膽管插管(ERCP)及超聲內(nèi)鏡(EUS)引導(dǎo)下經(jīng)胃膽管穿刺引流。ERCP在疏通膽道、通暢引流中發(fā)揮重要作用，與外科手術(shù)行膽腸吻合術(shù)相比，內(nèi)鏡下膽管支架植入對恢復(fù)膽道引流及減輕膽汁淤滯同樣行之有效[4]；對于dCCA、壺腹周圍癌、Bismuth Ⅰ型pCCA患者，只需置入單根支架；對于Bismuth Ⅱ～Ⅳ型pCCA患者，指南推薦引流需超過50%肝臟體積，具體采取單根支架或多根支架需根據(jù)患者解剖結(jié)構(gòu)決定[5]。對于預(yù)期壽命長于6個月的患者，SEMS植入具有更高的通暢率及更高的性價比。塑料支架容易發(fā)生膽泥堵塞、移位，導(dǎo)致反復(fù)膽管炎，3月需更換1次，會加重患者經(jīng)費負擔(dān)并增加患者痛苦，僅僅適用于等待外科手術(shù)及預(yù)期壽命小于6個的患者[4]。對于內(nèi)鏡下膽道支架植入可行性低的患者，可采取PTC途徑。隨著技術(shù)的發(fā)展，EUS引導(dǎo)下膽道引流術(shù)的手術(shù)安全性和有效性逐年提高，成為惡性膽道梗阻患者ERCP、PTC治療失敗后的有效替代方案[6]。

2 膽管ILBT

2.1192Ir膽管ILBT 最初，膽管腫瘤腔內(nèi)消融主要手段為利用放射性元素192Ir近距離照射腫瘤組織，殺死腫瘤細胞，即ILBT，同時可聯(lián)合外放療(EBRT)或化療。英國EDE等[7]報道了內(nèi)鏡下通過鼻膽引流管對14例不可切除膽管癌患者行192Ir ILBT，總體中位生存期為10.5個月。梅奧診所的研究報道，2003-2013年40例擬行肝移植的不可切除肝門膽管癌患者，術(shù)前采取ERCP經(jīng)鼻膽引流管給予高劑量近距離腔內(nèi)放療，其中26例患者最終接受了肝移植，平均移植等待期為180 d，移植時未發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移、進展，另外14例患者大部分因腫瘤遠處轉(zhuǎn)移未能實施肝移植[8]。

多種治療手段聯(lián)合可能會產(chǎn)生更好的治療效果。大量研究報道ILBT聯(lián)合EBRT較單一放療模式延長了患者OS及支架通暢時間。2012年日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)EBRT+ILBT+支架組的支架平均通暢時間為(604±78.3)d，而單純支架組(235±53.3)d[9]。BOOTHE等[10]報道EBRT組中位生存期為9個月，EBRT+ILBT為11個月，但是2000年以后，ILBT的病例顯著減少，可能原因為化療療效取得了明顯進步。多篇高質(zhì)量文獻顯示GEM單獨或聯(lián)合順鉑化療平均總體生存率為11.7個月[11-12]，不亞于放療的療效。

2.2125I粒子腔內(nèi)放療192Ir高劑量放療為最常用的ILBT，但是192Ir高劑量放療需要后裝設(shè)備，國內(nèi)大多醫(yī)院缺乏相應(yīng)的屏蔽硬件設(shè)施，不方便開展該技術(shù)。而125I粒子有效輻射半徑小、方便保存、對防護的要求較低，使用方便，膽管內(nèi)置入125I粒子成為國內(nèi)膽管癌ILBT的主要手段。125I粒子的半衰期為59.4 d，可以產(chǎn)生X射線(27.4～31.5 keV)以及γ射線(35.5 keV)，放射活度0.7 mCi，屬低能放射源，相對于EBRT，125I粒子的持續(xù)低劑量輻射可以對腫瘤組織產(chǎn)生長時間的累積性放射損傷，發(fā)揮抑制腫瘤生長、促進凋亡的作用。125I粒子放射劑量與距離成反比，隨著距離的增加放射劑量迅速衰減，因此周圍組織劑量很低。因此125I粒子對腫瘤組織呈高劑量，而對周圍組織的損傷降到最低。

2.3125I粒子植入途徑

2.3.1膽道支架與膽管壁之間植入粒子條 采取雙導(dǎo)絲通過膽道腫瘤部位，先沿其中一根導(dǎo)絲植入膽道金屬支架，然后沿另導(dǎo)絲將放射性125I 粒子條送入膽道支架與膽管壁之間[13]；此方法粒子條永久留置于膽道內(nèi)，可達到長時間照射；缺點為一旦送入膽道內(nèi)，不能取出，當(dāng)發(fā)生近距離放療相關(guān)并發(fā)癥時不能及時終止治療。有文獻[14]報道，將晚期惡性梗阻性黃疸患者分為三組：單純膽道支架組(A組)、125I粒子條+膽道支架組(B組)以及125I粒子條+膽道支架+靶動脈置管動脈灌注化療組(C組)。術(shù)后9個月膽道再梗阻率：A組為71.4%，B、C組分別為25.0%、26.7%；術(shù)后12個月膽道再梗阻率：C組為45.8%，明顯低于B組77.3%；A組術(shù)后膽道通暢時間(4.3±0.4)個月，B 組(5.9±0.6)個月，C 組為(9.4±0.8)個月；C組的中位生存期為14.6個月,A、B兩組分別為6.1和9.8個月。

2.3.2膽道支架腔內(nèi)置入攜帶放射性粒子的PTCD引流管 患者先經(jīng)皮經(jīng)肝放置膽道金屬支架，然后在支架內(nèi)放PTCD外引流管，術(shù)后1～2 d，患者無任何不適，再將粒子條植入PTCD管內(nèi)或PTCD管粒子裝載腔內(nèi)并放置于腫瘤部位。此方式的優(yōu)勢為一旦患者發(fā)生放射相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，可以及時拔除攜帶放射性粒子的PTCD管，因此臨床應(yīng)用較廣泛。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究團隊研發(fā)了新型一體化可攜帶125I 粒子的3腔膽道引流管，中央腔為膽汁內(nèi)外引流系統(tǒng)，引流管頭端中央腔兩側(cè)15 cm分布兩個側(cè)腔，為粒子裝載倉。入組15例患者，其中膽管癌8例，胰腺癌4例，肝癌3例，采取金屬支架植入同時植入加載粒子的膽道引流管，6～8周拔除加載粒子的膽道引流管。支架中位通暢時間255 d，支架6個月通暢率64.5%，9個月通暢率34.4%；中位生存期368 d，95%CI：170～566 d，平均生存期321 d，95%CI：254～389 d。6個月生存率90%，9個月生存率64.3%[15]。

2.3.3套疊式粒子支架植入 外層為獨立的攜帶125I放射性離子外支架，支架側(cè)壁均勻分布4條粒子袋，裝入125I粒子，送入目標(biāo)膽管，然后在外支架內(nèi)置入金屬裸支架。粒子均勻分布在支架4個方向，輻射均勻，輻射強度較高，同時也存在不能取出的缺點，一旦發(fā)生放療相關(guān)損傷，不能及時終止治療。東南大學(xué)研究團隊采取此技術(shù)，進行了一項單中心、單盲、隨機對照研究，納入23例膽道惡性梗阻患者(粒子支架組12例，對照11例)，粒子支架組總中位生存期為7.4個月，平均生存期為8.03個月，而對照組分別為2.5個月和3.36個月；試驗組3、6、12個月支架通暢率分別為91.7%、58.3%、8.3%，對照組為36.4%、9.1%、0；兩組的支架植入術(shù)后并發(fā)癥兩組相似[16]。該研究納入樣本較少，為單中心數(shù)據(jù)，尚需要大樣本、多中心的數(shù)據(jù)進一步驗證。

關(guān)于膽管癌放療的研究大部分為非對照研究，得出的結(jié)論變異太大，沒有形成有效的共識。放療伴隨著多種重大并發(fā)癥，包括胃腸道出血，膽道狹窄，腸道梗阻以及肝功能不全。因此，放療不宜當(dāng)做姑息療法或輔助療法廣泛推廣。

3 膽管腔內(nèi)RFA

3.1膽管腔內(nèi)RFA原理 RFA是利用高頻率的射頻電流，通過射頻電極的導(dǎo)電部分導(dǎo)入腫瘤組織內(nèi)，組織內(nèi)的離子隨著電流正負極的轉(zhuǎn)換而高頻率振蕩、改變極化方向，從而摩擦生熱，使組織局部產(chǎn)生高溫，當(dāng)溫度超過60 ℃，熱效應(yīng)使組織細胞蛋白質(zhì)變性，發(fā)生凝固性壞死，達到殺死腫瘤細胞及阻斷腫瘤血供的目的。近10年隨著內(nèi)窺鏡兼容的射頻消融導(dǎo)管的發(fā)明，為膽道癌腔內(nèi)消融提供了一種新的微創(chuàng)術(shù)式。

3.2膽管腔內(nèi)RFA臨床應(yīng)用 WANG等[17]回顧性分析無法切除的肝外惡性膽道梗阻數(shù)據(jù)庫(179例)，其中18例患者經(jīng)皮膽道RFA+支架植入(試驗組)和18例患者行膽道支架植入(對照組)。試驗組和對照組支架通暢的中位期分別為5.8個月和4.5個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；中位生存期分別為6.1個月和5.8個月，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。該研究顯示RFA聯(lián)合膽道支架置入治療不可切除的惡性膽道梗阻安全可行，可有效延長支架通暢時間，然而，它并不能提高患者的存活時間[17]。YANG等[18]報道Bismuth Ⅲ型和Ⅳ型不能切除的肝門膽管癌，RFA +支架組的總體平均生存時間明顯長于單純支架組[(13.2±0.6)個月vs.(8.3±0.5)個月]；支架平均通暢時間也明顯長于單純支架組(6.8個月vs. 3.4個月)[18]。最近一個隊列研究納入70例不可切除的惡性膽道梗阻患者，RFA+膽道支架置入組(28例)和單純膽道支架組(42例)支架通暢時間分別為(6.6±0.3)個月和(4.9±0.4)個月，總生存期分別為(7.2±0.3)個月和(5.6±0.4)個月[19]。

總體來講經(jīng)皮肝穿刺膽道內(nèi)RFA治療惡性膽道梗阻患者是一種可行、安全、經(jīng)濟的方法，可延長支架通暢時間，雖然現(xiàn)有數(shù)據(jù)沒有足夠的證據(jù)證明RFA對提高生存率有明確的結(jié)論，因此，需要進行前瞻性隨機試驗，比較RFA和標(biāo)準(zhǔn)姑息治療與生活質(zhì)量和生存終點。有報道RFA在胰腺腫瘤和良性狹窄下的潛在治療作用，如壺腹癌膽管腔內(nèi)延伸、肝內(nèi)腺瘤或非腫瘤性膽道狹窄，這些最新的跡象也值得進一步的研究[20]。

3.3膽道RFA類型及改進 根據(jù)膽管射頻導(dǎo)管電極的分布方式，分為雙極射頻導(dǎo)管和單極射頻導(dǎo)管。國內(nèi)外廣泛使用的Habib屬于雙極射頻導(dǎo)管，該導(dǎo)管末端有兩個相距8 mm的環(huán)狀不銹鋼電極，可產(chǎn)生長度約(25±3)mm的消融區(qū)，深度5 mm。以ERCP或PTC途徑循導(dǎo)絲將RFA電極送入膽管并到達膽道狹窄處進行腫瘤消融。

雙極射頻導(dǎo)管需要兩個電極同時接觸膽管壁才能形成電流回路，存在一定缺陷：(1)兩個電極接觸部位消融相對較深，形成啞鈴狀消融，消融深度不均衡；(2)如果一個電極位于狹窄段以上的擴張的膽管內(nèi)，存在其中一個電極不能接觸膽管的可能，導(dǎo)致消融不全；(3)對于已經(jīng)采取了膽道金屬支架植入后期支架堵塞，再次給予腔內(nèi)二次治療，電極接觸金屬支架時會產(chǎn)生短路，發(fā)生“斷電現(xiàn)象”，導(dǎo)致RFA 導(dǎo)管停止。

針對雙極射頻導(dǎo)管以上缺點，主要改進方法為，(1)采取單極射頻消融模式，國內(nèi)已有廠家提供此產(chǎn)品，可以提供直徑模式進行消融，消融深度為4～10 mm，具體療效未見明確報道。(2)球囊型射頻導(dǎo)管，導(dǎo)管的尖端裝有直徑3.5 mm的氣球，沿氣球的縱軸印刷8條可伸縮電極(20 mm長，0.75 mm寬)。理論上膽管球囊充氣后緊貼膽管壁，消融深度更加均勻，目前僅進行另外體外實驗[21]，體內(nèi)實驗尚有待進一步證實。(3)韓國高陽公司開發(fā)了一種新型溫控射頻導(dǎo)管，它在雙極電極上裝有溫度傳感器，根據(jù)溫度升高情況調(diào)控射頻功率，避免局部溫度過高形成焦痂導(dǎo)致的熱量傳導(dǎo)受阻。一篇前瞻性,多中心臨床研究顯示：使用該射頻導(dǎo)管對不可外科手術(shù)的肝外膽管惡性梗阻(遠離肝門> 2 cm)進行消融(納入30例患者，19例膽管癌，9例胰腺癌和2例膽囊癌患者)，術(shù)后僅發(fā)生3例不良事件(2例輕度胰腺炎和1例膽管炎)，沒有膽道出血和膽管穿孔。經(jīng)保守治療，胰腺炎、膽管炎得以治愈。支架通暢時間和生存期分別是236、383 d[22]。

4 膽管腔內(nèi)PDT

4.1PDT原理 PDT是利用光敏劑的光化學(xué)反應(yīng)，采用特定波長光線照射光敏劑后，通過電子轉(zhuǎn)移將能量轉(zhuǎn)移至分子氧，產(chǎn)生活性氧自由基(ROS)，對目標(biāo)細胞產(chǎn)生細胞毒作用，誘導(dǎo)細胞凋亡、壞死，導(dǎo)致腫瘤血管閉塞，誘導(dǎo)腫瘤特異性免疫殺傷。PDT臨床應(yīng)用廣泛，膽道惡性狹窄PDT治療可以減輕膽汁淤滯、提高生存質(zhì)量，并發(fā)癥較低，主要并發(fā)癥為皮膚光毒性及急性膽管炎。

4.2膽管腔內(nèi)PDT臨床應(yīng)用 PAHERNIK等[23]研究顯示光敏劑在膽道腫瘤中的吸收明顯多于正常膽管組織，且在前2 d達到峰值，該研究為膽道腫瘤PDT的治療時間窗提供了理論依據(jù)。同年ORTNER等[24]對9例不能切除的Bismuth Ⅲ型和Ⅳ型膽管癌患者采取了PDT治療，初步顯示PDT療法在恢復(fù)膽道引流和提高生活質(zhì)量方面是有效的，生存期似乎延長了。2003年有報道，39例不可切除Bismuth Ⅲ和Ⅳ型肝門膽管癌，予以內(nèi)鏡下或經(jīng)皮膽道雙塑料支架植入，其中20例接受PDT，研究結(jié)果顯示PDT+膽道支架組中位生存期為493 d，支架組為98 d，同時PDT組改善了患者的膽道引流及生活質(zhì)量[25]。對于體質(zhì)差、不能耐受手術(shù)者、不愿承擔(dān)手術(shù)風(fēng)險及預(yù)計生存期較短的膽管癌患者，行PDT聯(lián)合膽管支架治療可以達到行R1和R2手術(shù)相同的效果，其可作為手術(shù)的替代治療，同時也避免了pCCA患者行開腹切除術(shù)后的相關(guān)并發(fā)癥。

4.3PDT治療缺陷及改進 PDT療效的核心為開發(fā)高效的光敏劑，目前市面上的光敏劑(比如卟啉類)及其衍生物存在兩大缺陷：(1)組織特異性差，因此同樣可以在正常組織中聚集，可以導(dǎo)致不可避免的副反應(yīng)；(2)卟啉類的疏水性導(dǎo)致其在液體介質(zhì)中聚集，導(dǎo)致熒光淬滅，顯著減少ROS的產(chǎn)生。為了克服光敏劑的上述缺點，科學(xué)家們做了大量的探索性工作。

LI等[26]利用整合素ανβ3在膽管癌細胞膜上的高表達特性，合成可結(jié)合ανβ3整合素的具有光敏效應(yīng)的紅光聚集誘導(dǎo)發(fā)光(AIE)分子，對膽道癌具有較高的特異性，在體內(nèi)外均有良好的抗腫瘤作用，且AIE光敏劑分子處于聚合狀態(tài)時不會發(fā)生聚合引起的熒光猝滅和ROS生成的減少，其在膽道癌診斷和治療的轉(zhuǎn)化研究中具有廣闊的前景。德國學(xué)者利用納米清蛋白的高腫瘤富集能力，制備穩(wěn)定的光敏劑替莫泊芬(mTHPC)-清蛋白納米顆粒。細胞培養(yǎng)實驗表明，膽管癌細胞系(TFK-1)中有效吸收了mTHPC，且在光激活后，對于負載有光敏劑的納米顆粒顯示出高的細胞毒性[27]。另外，來自韓國的研究將光敏劑加載到自膨式覆膜金屬支架，動物實驗證實該支架可維持其PDT效果至少2個月，無需全身注射光敏劑即可重復(fù)進行膽管癌的PDT[28]。該團隊進一步開發(fā)了加載光敏劑(Ce6)-GEM的藥物洗脫自膨式覆膜金屬支架，Ce6的光活性維持2周，與體外GEM釋放時間一致；在結(jié)腸癌荷瘤小鼠中，植入Ce6-GEM支架后，腫瘤生長受到有效抑制，且無明顯副作用[29]。

5 膽管腔內(nèi)消融聯(lián)合化療

膽管癌腔內(nèi)消融屬于物理治療范疇，大量報道腔內(nèi)消融聯(lián)合全身化療或動脈灌注化療可以產(chǎn)生協(xié)同作用，提高生存率。AUTORINO等[30]報道不可以切除EHC患者接受EBRT或聯(lián)合ILBT，同時使用GEM為基礎(chǔ)的化療[每周1次使用GEM(100 mg/m224～h持續(xù)滴入]。EBRT+ILBT+GEM組(6例)總體生存期為21個月，EBRT+GEM組(21例)為14個月。GEM可能存在潛在的放療增敏劑，可以增加腫瘤對放療的敏感性。EBRT+ILBT+GEM組有著更佳的局部控制率，且毒性在可控范圍內(nèi)。

有研究評估了內(nèi)鏡下RFA聯(lián)合S-1治療不能切除的局部晚期EHCC的臨床療效和安全性[31]，結(jié)果顯示RFA+S-1組中位生存期為16個月，明顯長于RFA組的11個月；RFA + S-1組支架通暢時間為(6.6±1.5)個月，明顯長于RFA組的(5.6±0.1)個月；兩組患者相關(guān)不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

德國波恩大學(xué)醫(yī)院一項研究探討PDT聯(lián)合全身化療治療晚期EHC的療效[32]，篩選出2004-2016年96例患者無法切除的EHC。按治療方式分層:PDT聯(lián)合化療組36例，PDT組34例，化療組26例。PDT聯(lián)合化療的生存期明顯長于單純化療(P=0.022)。聯(lián)合治療組中位生存期為20個月，單獨PDT組為15個月，單獨化療組為10個月。該研究提示聯(lián)合PDT療法和化療較單純化療顯著延長生存期。多因素分析顯示，聯(lián)合治療和PDT單獨治療、金屬支架植入和RFA術(shù)是延長生存率因素。

6 分歧與展望

雖然目前研究顯示對于一些不可切除EHC病例，EBRT、ILBT單獨或者聯(lián)合應(yīng)用可以改善可以提高患者生活質(zhì)量并緩解癥狀[33]，看起來似乎應(yīng)用前景良好，但是與標(biāo)準(zhǔn)放療、放化療及單獨支架植入相比，這些研究均缺乏高質(zhì)量的隨機對照研究。

膽管癌腔內(nèi)消融采取RFA還是PDT充滿爭議。在一項開放研究中，兩種方法在以pCCA為主的患者中進行了比較[34]，與PDT相比，RFA似乎更好，RFA不需要額外的藥物或劑量控制，更便于內(nèi)窺鏡醫(yī)師使用；另外PDT組與RFA組早期支架置換術(shù)(<3個月)明顯增多。從近期效果來看，RFA因其可行性簡單、不良事件發(fā)生率適中，可作為PDT姑息治療的替代方案。

總之,考慮到充分引流是提高不可切除膽管癌患者生活質(zhì)量和延長生存期的主要因素，在消融后植入膽道支架似乎較為合理；然而，這一治療方案應(yīng)該通過前瞻性隨機試驗來驗證，而目前還沒有前瞻性隨機試驗，因此需要多中心、大數(shù)據(jù)的高質(zhì)量研究來更好地評價膽管內(nèi)ILBT、PDT和RFA在膽胰管惡性腫瘤患者中的安全性和有效性。