金曉芙 王玲珍 仲任 司紹永 李學榮 孫立榮

(青島大學附屬醫(yī)院血液兒科,山東 青島 266003)

兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)是兒童較常見的血液系統(tǒng)惡性疾病，在目前的多藥化療方案下，ALL患兒的長期預后有了很大改善，5年總生存率超過90%[1-2]，但同時ALL治療相關并發(fā)癥也隨之出現(xiàn)，靜脈血栓栓塞(VTE)是ALL藥物治療過程中最常見并發(fā)癥之一[3-4]，也是兒童ALL治療中的一種嚴重并發(fā)癥[5-6]，包括DVT和肺栓塞[7]，其中最多見的是上肢或下肢DVT[8-9]。DVT是形成于胸/腹腔或四肢深靜脈的血凝塊[8,10]，其危險因素包括年齡、深靜脈置管、腫瘤本身、化療藥物(如培門冬酶及地塞米松)及血型非O型患者[5,11-12]。VTE常被分為有癥狀(即伴有癥狀或體征)性血栓或無癥狀性血栓[13]，隨著對無癥狀性血栓患兒進行序貫影像學檢查例數(shù)的增加，發(fā)現(xiàn)該并發(fā)癥的發(fā)生率可高達30%～70%[14-15]。國內(nèi)研究顯示ALL患兒中合并有癥狀DVT的總發(fā)生率為4.5%[16]，國外研究顯示大約5% 的ALL患兒發(fā)生了有癥狀的VTE事件，而且主要在誘導化療期間[15,17]?，F(xiàn)對本院確診為ALL合并DVT的2例患兒的臨床資料進行分析，

并結合文獻復習，進一步探討ALL患兒并發(fā)DVT的危險因素，以引起大家的重視，從而早預防、早診斷及早治療。

1 臨床資料

患兒1，女，1歲，因“發(fā)現(xiàn)雙下肢出血點1 d”于2020年4月15日入院。患兒查體：體溫36.5 ℃，體質量10 kg，神志清，呼吸平穩(wěn)，面部皮膚、瞼結膜略蒼白，四肢散在有針尖樣出血點，頸部、腋下以及腹股溝區(qū)可觸及數(shù)枚2.5 cm×0.5 cm大小的淋巴結，質韌，無壓痛，心肺無異常。腹部膨隆，肝臟于右肋下7.5 cm，質韌，脾臟A線7 cm，B線8.5 cm，C線2.5 cm，質韌，無壓痛，腹部無移動性濁音。四肢無紅腫，無皮溫升高，無觸痛。血常規(guī)檢查顯示：白細胞630.14×109/L，血紅蛋白88 g/L，血小板54×109/L；血凝常規(guī)檢查：D-二聚體1 440 g/L，纖維蛋白原2.73 g/L，凝血酶原時間為14.4 s，抗凝血酶Ⅲ88.40%，活化凝血活酶時間為21.90 s；鐵蛋白1 026 g/L；骨髓象：骨髓增生極度活躍，原始+幼稚淋巴細胞比例約占74%，該細胞化學染色示POX(-)，PAS大部分細胞(+)，全片未見巨核細胞，血小板少見。外周血涂片示幼稚細胞占73%；骨髓流式細胞術顯示92.9%的異常T淋巴細胞，主要表達CD99-、CD7+、CD3-、CD56-、CD2-、CD34-、CD5-。骨髓基因檢測示W(wǎng)T1、RUNX1、PTEN、CDK8、CSMD3基因突變，診斷為急性T淋巴細胞白血病(T-ALL)。既往史、個人史、家族史無特殊。

治療過程：因外周血中白細胞計數(shù)偏高，予以水化、堿化、降低尿酸的預防腫瘤溶解綜合征治療，同時每天皮下注射低分子質量肝素750 U抗凝治療，當外周血中白血病細胞計數(shù)<50×109/L時，按照CCCG-ALL-2015方案誘導緩解治療。首劑培門冬酰胺酶用藥后3 d患兒右下肢出現(xiàn)疼痛、紅腫，無發(fā)熱，行下肢血管超聲檢查顯示患兒右側大隱靜脈腔內(nèi)可見中等回聲，考慮血栓形成。此期間動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)及血凝常規(guī)。血管外科醫(yī)師會診后建議患肢制動，繼續(xù)抗凝治療，遂再予以治療量低分子肝素(1 000 U/次，每天2次)抗凝治療，12 d后復查下肢血管超聲提示血栓消失。現(xiàn)按照CCCG-ALL-2015方案繼續(xù)治療。

患兒2，女，4歲，因“發(fā)熱伴咽痛2 d，發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常1 d”于2020年2月15日入院?；純翰轶w：體溫37.9 ℃，體質量16.6 kg，神志清，精神差，貧血貌，口唇、面部欠紅潤，咽部黏膜充血，皮膚黏膜無黃染，扁桃體Ⅱ度腫大，表面可見膿性分泌物，左側扁桃體可見潰瘍。頸部可觸及腫大淋巴結，大小約為0.5 cm×0.5 cm，質軟，活動可，無觸痛。心肺查體未見異常。腹部膨隆，肝臟于右肋下約3.5 cm處可及，質尚軟，脾臟左側肋下約0.5 cm處可及，質韌，腹部叩診鼓音，無移動性濁音。脊柱、四肢關節(jié)活動度可，四肢無紅腫，無皮溫升高，無觸痛。血常規(guī)：白細胞計數(shù)22.23×109/L，血紅蛋白79 g/L，血小板計數(shù)174×109/L，C反應蛋白(CRP)163.23 mg/L，降鈣素原33.11 g/L。骨髓象：骨髓增生極度活躍，粒系增生明顯受抑制，紅系增生明顯受抑制，淋巴系增生極度活躍，其中原始+幼稚淋巴細胞比例約占98.5%，該類細胞胞體大小不等，以大細胞增生為主，多呈不規(guī)則形，核形多不規(guī)則，核染色質較致密，大部分可見1～4個比較清晰的核仁，胞漿量比較豐富，大部分細胞漿內(nèi)可見數(shù)量不等的空泡，該類細胞POX(-)，大部分細胞PAS(+)，成熟淋巴細胞比例明顯減低，破碎細胞易見，全片共見巨核細胞6個，分類計數(shù)6個，其中產(chǎn)板巨核細胞1個，顆粒巨核細胞1個，裸核1個，血小板散在可見。血片：原始+幼稚淋巴細胞比例約77%，診斷ALL；免疫分型顯示異常原始細胞占有核細胞的95.7%，主要表達CD34+、CD10+、CD19+、TdT+、cCD22+、cCD79+、CD38+、CD123-、CD81+、CD13/CD33-以及cIgM-，不表達sIgM，考慮B系來源異常原始細胞，診斷為急性B淋巴母細胞白血病(傾向Com-B-ALL亞型)。FISH顯示ETV6/RUNX1基因位點融合陽性。既往史、個人史以及家族史無特殊。

治療過程：入院時因呼吸道感染給予抗感染治療，于患兒體溫恢復正常及復查CRP降至正常后給予VDLD誘導緩解化療，同時每天皮下注射低分子量肝素1 000 U抗凝治療。在培門冬酰胺酶治療第9天患兒出現(xiàn)左下肢腫脹、疼痛，此時D-二聚體較高，血管超聲顯示左側髂外靜脈血管腔內(nèi)可見寬約5.4 mm條帶狀中等回聲，左側股總靜脈、大隱靜脈管腔內(nèi)充滿低回聲血栓，提示左側髂外靜脈、左側股總靜脈、大隱靜脈血栓形成，血管外科醫(yī)師會診后建議加大低分子肝素(1 600 U/次,每天2次)用量，并監(jiān)測血常規(guī)及血凝常規(guī)?？鼓委?周后患兒左下肢腫脹減輕，復查血凝常規(guī)無異常，血管超聲未見左下肢大隱靜脈血栓，但仍可見左髂外及股總靜脈血栓，繼續(xù)低分子肝素抗凝(1 600 U/次，每天2次)治療。自血栓事件發(fā)生治療1月后復查血管超聲示仍有左髂外及股總靜脈血栓，但較前減小?；純涸俅纬霈F(xiàn)左下肢踝側疼痛，查體示局部梭形硬腫，查血管超聲示左下肢大隱靜脈血栓形成，此時血凝常規(guī)無異常，繼續(xù)給予皮下注射低分子肝素(1 700 U/次，每天2次)抗凝。低分子肝素預防及治療血栓2月后，血管超聲下仍可見左髂外及股總靜脈血栓但無臨床癥狀且較前無增大，血栓穩(wěn)定后于院外口服利伐沙班每天2次，每次5 mg，未見血栓進展或復發(fā)?，F(xiàn)繼續(xù)按CCCG-ALL-2015方案化療。

2 討 論

VTE是ALL患兒誘導治療過程中的嚴重并發(fā)癥，其中最常見的是肢體DVT,DVT可能導致患兒出現(xiàn)急性靜脈阻塞、器官損害、肺栓塞，長期可致靜脈功能不全和血栓后綜合征(PTS)，降低ALL患兒治療效果和總體生存率，所以，對存在高危因素ALL患兒誘導期治療過程中，血栓預防是非常必要和重要的[11]。

本文2例患兒在治療前均于右上臂行深靜脈置管，置管處并未發(fā)現(xiàn)有血栓，而是在化療誘導緩解期間出現(xiàn)了下肢DVT，且均是出現(xiàn)在糖皮質激素誘導化療時使用了培門冬酰胺酶后。其中患兒1右下肢DVT是在首劑培門冬酰胺酶治療第3天后右側大腿內(nèi)側出現(xiàn)紅腫、熱、痛的臨床表現(xiàn)，患兒2是在培門冬酰胺酶化療第9天出現(xiàn)左下肢腫脹，但患處皮膚溫度無改變，有疼痛，均行下肢多普勒超聲檢查后確診，提示培門冬酰胺酶會增加血栓形成的風險，與深靜脈置管無關。培門冬酰胺酶及糖皮質激素是ALL治療中的關鍵化療藥物，用于多種惡性和非惡性疾病的治療[18]，且糖皮質激素常與培門冬酰胺酶同時使用。培門冬酰胺酶通過催化天冬酰胺脫胺成天冬酰胺酸和氨，在足夠酶活性水平下，將血清中天冬酰胺完全耗盡，導致蛋白質合成減少和最終白血病細胞死亡[6]，但其抑制抗凝血蛋白合成可能導致血栓形成的風險增加[10]；糖皮質激素通過增加血管性血友?、蜃訌秃衔锖驼T導低纖溶狀態(tài)，增加血栓形成的風險[6]。另外，有研究報道，當分別使用培門冬酰胺酶和糖皮質激素時，血栓形成的風險較低，但當聯(lián)合使用時，風險增加8～10倍[19]。在與培門冬酰胺酶相關的DVT的ALL患兒中，培門冬酰胺酶應該在血栓事件出現(xiàn)時停止使用；ALL患兒第一次出現(xiàn)DVT治療后，當DVT的癥狀已經(jīng)消失及重復成像顯示血栓穩(wěn)定或改善，培門冬酰胺酶可以再次使用，并應繼續(xù)抗凝治療。

在DVT患兒相關實驗室檢查中，大多有D-二聚體升高及纖維蛋白原、AT-Ⅲ水平下降，說明體內(nèi)處于高凝狀態(tài)[16]。本研究中患兒1發(fā)生血栓時D-二聚體正常，纖維蛋白原降低，AT-Ⅲ降低，APTT正常；患兒2發(fā)生血栓時炎癥已控制，但血凝常規(guī)示D-二聚體增高，纖維蛋白原降低，AT-Ⅲ正常，APTT降低。D-二聚體水平是衡量纖維蛋白產(chǎn)生和降解的指標，由于D-二聚體水平在其他一些疾病中也可能升高，如惡性腫瘤、感染和妊娠等，其診斷的特異度較低。目前數(shù)據(jù)示患兒DVT診斷后3～6個月D-二聚體水平升高與DVT復發(fā)有關[20]。在成人中D-二聚體作為DVT發(fā)生的一種獨立危險因素，可將需要做超聲波檢查的比例從81.8%降低到72.2%，但尚缺乏針對患兒的相關數(shù)據(jù)。因此可以推測D-二聚體可輔助早期診斷DVT，但不能作為DVT的直接診斷依據(jù)。

對于ALL患兒，除非有明顯的出血風險等禁忌證，DVT的治療應首選抗凝治療，抗凝治療藥物有普通肝素、低分子肝素及直接口服抗凝血劑等，雖然相關數(shù)據(jù)不充分，但仍可推薦兒童或者青少年使用低分子肝素預防ALL誘導緩解治療期間的血栓形成[21-22]。低分子肝素主要通過增強抗凝血酶對凝血酶及Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa因子的抑制作用而發(fā)揮作用，其抗凝活性是通過測定抗Ⅹa活性確定的，預防劑量為80～100 U/(kg·d)，在第3次或者第4次皮下注射后4 h測量目標抗Ⅹa，確定水平是否超過400 U/L[22],治療劑量為100 U/kg,每天2次，治療目標峰值水平是在給藥后2～6 h測量抗Ⅹa 500～1 000 U/L，并通過定期監(jiān)測抗Ⅹa的活性調整用量[20-21]。美國胸科醫(yī)師學會建議對于誘發(fā)性DVT的ALL患兒進行3個月的抗凝治療，如果誘發(fā)因素仍然存在，預防或治療劑量應延長，對于復發(fā)的誘發(fā)性DVT，從復發(fā)事件發(fā)生后繼續(xù)治療3個月[14]。本文中2例患兒均有血栓形成的高危因素，其中患兒1白細胞計數(shù)>50×109/L，患兒2 D-二聚體>500 g/L，遂均予以低分子肝素(每天80～100 U/kg)預防血栓形成，在發(fā)生血栓后均繼續(xù)給予低分子肝素(每次100 U/kg，每天2次)抗凝治療，患兒1在低分子肝素抗凝治療12 d后癥狀緩解且血栓消失，并按預防劑量繼續(xù)抗凝預防血栓復發(fā)，患兒2在治療后1個月后癥狀好轉，但又出現(xiàn)新發(fā)血栓，繼續(xù)抗凝治療，并在癥狀好轉及血栓穩(wěn)定后于院外口服利伐沙班。利伐沙班是一種直接抑制Ⅹa因子的口服抗凝劑，目前被批準用于治療成人急性靜脈血栓栓塞[7]。EINSTEIN二期臨床研究顯示，利伐沙班用于兒童治療靜脈血栓后，無靜脈血栓進展或復發(fā)。EINSTEIN三期臨床研究顯示，兒童使用利伐沙班治療靜脈血栓的劑量應根據(jù)體質量進行調整[21]。本研究患兒2體質量小于20 kg，遂應用小于成人的每日劑量(標準成人連續(xù)治療21 d，每次15 mg，每天2次，第22天始每天20 mg，持續(xù)至少3個月)，為每天2次,每次5 mg，患兒未見血栓進展。

總之，ALL患兒DVT是一種由個體危險因素相互作用而導致的多因素疾病，其中包括嚴重感染、白血病本身導致的促凝性、化療藥物的作用等。兒童ALL合并DVT的診斷需要綜合臨床癥狀、實驗室檢查及影像學檢查，實驗室檢查中D-二聚體可輔助早期診斷DVT，并可監(jiān)測是否出現(xiàn)DVT的復發(fā)。對于有血栓形成高危因素的患兒應給予預防性治療，并在ALL診斷后及時抗凝治療，以減少ALL化療過程中的血栓形成，從而提高ALL化療的療效及患兒生存率。