陳晨，鄒暢，何志巍

·綜述·

PARP抑制劑抗腫瘤作用及機制研究進展

陳晨，鄒暢，何志巍

523808 東莞，廣東醫(yī)科大學中美聯合癌癥研究所病理生理學教研室（陳晨、何志?。?18020 深圳市人民醫(yī)院（暨南大學第二臨床醫(yī)學院，南方科技大學第一附屬醫(yī)院）臨床醫(yī)學研究中心（鄒暢）

近年來，隨著癌癥治療手段的不斷進步，雖然到 2017 年癌癥死亡率總體下降 29%，但仍然是威脅全球人類生命健康的第二大疾病[1]，癌癥的治療現狀依然嚴峻。因晚期癌癥患者放化療及手術的局限性，分子靶向治療逐漸成為國內外抗腫瘤研究的焦點，聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶（poly(ADP-ribose) polymerase，PARP）抑制劑在這些年已取得突飛猛進的進展，此文重點圍繞 PARP 抑制劑最新臨床前及臨床研究進展，從藥物對腫瘤的療效及作用機制方面展開綜述。

1 PARP 抑制劑概述

PARP 抑制劑最早被開發(fā)用于提高放療和化療的敏感性，因 PARP 依賴的修復機制可以修復化療藥物或電離輻射誘發(fā)的癌細胞 DNA 單鏈斷裂，從而使腫瘤細胞存活，所以 PARP 抑制劑聯合放、化療有望阻止 DNA 修復，進而導致細胞死亡。雖然與放化療聯用增敏的文章都有報道[2-5]，但迄今為止，還沒有 PARP 抑制劑被批準與化療或放療聯用。2005 年，Bryant 等[6]和 Farmer 等[7]兩項研究首次確認 PARP 抑制劑對乳腺癌基因（breast cancer gene，BRCA）突變的腫瘤會產生聯合致死作用，這為腫瘤治療提供新的思路，即利用腫瘤自身缺陷單純通過 DNA 修復酶抑制劑殺死腫瘤。2009 年，一項 I 期臨床試驗在人體中再次驗證該實驗結果[8]。2014 年全世界第一個 PARP 抑制劑奧拉帕尼（olaparib）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療卵巢癌[9]，隨后在 2016 年和 2017 年，PARP 抑制劑魯卡帕尼（rucaparib）、尼拉帕尼（niraparib）先后出現。截至現在，連同塔拉唑帕尼（talazoparib）已經有 4 個 PARP 抑制劑靶向藥物被 FDA 批準上市。

2 PARP 抑制劑抗腫瘤作用

2.1 卵巢癌

卵巢癌通常發(fā)現較晚，前期治療很大程度依賴手術和鉑類化療[10]，一旦手術有殘留病灶及鉑類治療結束后，患者很大概率會出現復發(fā)，卵巢癌復發(fā)分為鉑敏感復發(fā)及鉑耐藥復發(fā)，前者指化療結束后 6 個月及以上的復發(fā)，后者指化療結束后不足 6 個月的復發(fā)。目前美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）指南批準用于卵巢癌的 PARP 抑制劑有奧拉帕尼、尼拉帕尼和魯卡帕尼。奧拉帕尼[11]及尼拉帕尼[12]批準用于鉑敏感復發(fā)患者在含鉑化療達到完全或部分緩解后的維持治療，可以顯著延長患者中位無進展生存時間（progression-free survival，PFS）。在 SOLO-1 研究的結果[13]顯示，奧拉帕尼用于一線維持治療可以顯著提高 BRCA 突變卵巢癌患者的 PFS。由此可見 PARP 抑制劑的出現讓卵巢癌的治療發(fā)生重大改進。

2.2 乳腺癌

據 Robson 等[14]研究發(fā)現，接受奧拉帕尼治療的胚系 BRCA 突變和轉移性人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性乳腺癌的患者，比標準治療 PFS 延長 2.8 個月。這是首次發(fā)現 PARP 抑制劑能夠提高轉移性遺傳性乳腺癌的 PFS。另一個 PARP 抑制劑塔拉唑帕尼也開展了相似的研究。2018 年 Litton 等[15]開展了 EMBRACA 臨床試驗，結果顯示，胚系BRCA1/2 突變的晚期乳腺癌患者，單藥塔拉唑帕尼的 PFS 相比于標準治療延長 3 個月。長期以來，由于缺乏有效的分子靶點，三陰乳腺癌的靶向治療效果不佳，PARP 抑制劑的出現為三陰乳腺癌的靶向治療提供了可能。

2.3 前列腺癌

轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）一直是該領域的難題，研究顯示存在 BRCA1/2、ATM 等同源重組修復（HRR）相關基因突變，以及其他 DNA 損傷修復通路基因突變的患者，在 mCRPC 中占到近 1/4[16]。因此PARP 抑制劑為解決這一難題提供可能。2020 年 5 月 FDA 批準 PARP 抑制劑魯卡帕尼用于攜帶有害的 BRCA 基因突變，并且已經進行過雄激素受體靶向治療和紫杉醇化療 mCRPC患者的治療。同月 FDA 批準奧拉帕尼用于胚系或 HR 突變并經恩雜魯胺/阿比特龍治療的 mCRPC，治療組 PFS（7.4 個月）顯著優(yōu)于對照組（3.6 個月）[17]。兩款藥物接連上市，預示著 mCRPC 進入 PARP 抑制劑治療的時代。

2.4 胰腺癌

伴隨著精準治療的到來，雖然癌癥的治療從放化療發(fā)展到分子靶向治療，但是近些年胰腺癌的治療進展仍然還是通過化療方案的改進實現的[18-19]。文獻[20]通過對 150 例胰腺導管腺癌標本進行了全轉錄組綜合分析，發(fā)現胰腺癌組織中也存在許多 DNA 修復缺陷的基因突變，這讓 PARP 抑制劑發(fā)揮作用成為可能。2019 年 7 月，POLO 臨床試驗[21]評估奧拉帕尼用于種系 BRCA 突變轉移性胰腺癌一線含鉑化療后的維持治療的療效，結果顯示奧拉帕尼治療和安慰劑組相比，PFS 延長 3.6 個月。鼠科肉瘤病毒（KRAS）和腫瘤抑制基因 TP53 是胰腺癌中最常見的兩大基因突變[22]，前者的抑制劑在 2019 年[23]研制成功，但是 TP53 仍然沒有進展，因此胰腺癌的靶向治療難度很大，PARP 抑制劑的出現可以豐富胰腺癌靶向治療的手段。

2.5 其他癌

肺癌是全球死亡率最高的癌癥，Ji 等[24]通過研究發(fā)現 HR 基因在肺癌患者中經常發(fā)生突變，使用奧拉帕尼特異性地處理 BRCA1 或 BRCA2 缺失的肺腺癌細胞系 A549，細胞明顯發(fā)生凋亡。肺癌中的小細胞肺癌（SCLC）是惡性程度極高的神經內分泌腫瘤，晚期主要以化療為主，Farago 等[25]研究發(fā)現奧拉帕尼、替莫唑胺聯合治療復發(fā)性 SCLC 具有很好的臨床療效。另外 Bang 等[26]開展 II 期雙盲研究發(fā)現與安慰劑/紫杉醇相比，奧拉帕里布/紫杉醇組顯著提高胃癌總生存率，因此奧拉帕利/紫杉醇對轉移性胃癌患者也有效果。2021 年，Zhang 等[27]研究發(fā)現缺乏卵泡蛋白的腎細胞癌細胞對奧拉帕尼治療敏感，原因是 BRCA1 A 復合物相關的 DNA 修復能力受損。除此之外，PARP 抑制劑在 HR 修復異常的喉鱗狀細胞癌[28]和鼻咽癌[29]等癌癥中都有一定的療效，因此 PARP 抑制劑有成為廣譜抗癌藥的潛質，在多種癌癥中都發(fā)揮作用。

3 PARP 抑制劑抗腫瘤的作用機制

3.1 同源重組修復缺陷

人體內每個細胞每天都要產生 10 萬個單鏈 DNA 損傷[30]，為了維持細胞正常的生理功能，細胞必須通過精密的修復途徑使受損的 DNA 得到及時準確的修復，單鏈損傷主要依賴于 PARP，包括 PARP1、2 等共 17 種酶，它們功能各異[31]。其中 PARP1 是發(fā)揮修復功能的主要蛋白[32]，參與單鏈損傷發(fā)生的堿基切除修復。而雙鏈 DNA 損傷的修復方式有許多種，其中最重要的有兩種，一種是非同源末端連接（non-homologous end joining，NHEJ）修復，速度快，但是會發(fā)生錯配修復，另一種是同源重組（HR）修復，這種修復途徑的蛋白包括 BRCA、PALB2、BRIP1、FANCL、CDK12、PPP2R2A、CHEK1/2、RAD51B/C/D 等，只有這種修復方式和單鏈修復屬于高保真修復，當細胞發(fā)生同源重組修復缺陷（homologous recombination repair deficiency，HRD）時，PARP 抑制劑通過抑制單鏈損傷修復發(fā)揮“合成致死”作用，使細胞只能通過易發(fā)生錯配修復的其他通路發(fā)揮 DNA 損傷修復功能[33]，導致細胞最終死亡。

3.1.1 BRCA1/2 突變 BRCA1 突變與胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌的發(fā)生顯著相關[34]。2005 年，Bryant 等[6]和 Farmer 等[7]首次證實 PARP 抑制劑與 BRCA1、BRCA2 基因突變之間存在“合成致死”作用。隨后在卵巢癌SOLO1 臨床研究[35]、乳腺癌臨床研究[36]、前列腺臨床研究[17]、胰腺癌 POLO 臨床試驗[21]等相繼驗證在人體內胚系 BRCA 的狀態(tài)對 PARP 抑制劑的敏感性起重要作用。關于胚系 BRCA 狀態(tài)決定 PARP 抑制劑敏感性的基礎研究在白血病[37]、腎細胞癌[27]、非小細胞肺癌[27]、鼻咽癌[29]等文章也在近些年相繼發(fā)表，足以證明胚系 BRCA 突變在 PARP 抑制劑中的重要性。2020 年乳腺癌轉化研究聯盟 048 研究報告[38]證明奧拉帕尼對體細胞 BRCA 突變晚期乳腺癌患者也是有效的，這一項研究在人體內證明 PARP 抑制劑的適應證不僅僅局限于胚系 BRCA 突變。NCCN 指南指出 BRCA 的可能致病性突變和致病性突變，是可以通過 PARP 抑制劑獲益的人群，但是患者 BRCA 沒有突變并不意味不能用 PARP 抑制劑。Cai[39]發(fā)現脯氨酰異構酶 Pin1 可以調節(jié) BRCA1 使癌細胞對 PARP 抑制劑敏感，因此針對 BRCA 靶點開發(fā)藥物將使 BRCA 無突變患者對 PARP 抑制劑敏感。

3.1.2 除 BRCA1/2 以外的其他機制導致 HRD 在 2005年，Farmer 等[7]證明無 BRCA 突變的腫瘤中 PARP 抑制劑是有效的。在 2017 年，FDA 批準尼拉帕尼用于治療鉑敏感的復發(fā)卵巢癌，且 BRCA 無突變的患者也在適應證之內，這也是 FDA 首個不考慮 BRCA 突變情況的 PARP 抑制劑獲批使用。2020 年 Hao 等[40]發(fā)現，在卵巢癌中無論 BRCA 的狀態(tài)如何，使用 PARP 抑制劑均可提高 PFS，乳腺癌轉化研究聯盟 048 研究報告[38]在晚期乳腺癌也證明奧拉帕尼對胚系同源重組相關的基因 PALB2 突變患者有效。這些結果表明，除了 BRCA 外還有 HR 修復的其他基因突變或缺失在 PARP 抑制劑敏感性方面發(fā)揮重要作用。同樣，患者沒有 HR 相關的基因突變并不意味著不能使用 PARP 抑制劑。Li 等[41]發(fā)現恩雜魯胺抑制 HR 基因在 Mcrpc 細胞中的表達，從而導致 HR 缺乏。因此通過聯用可以使 PARP 抑制劑的受益人群進一步擴大。

3.2 HRD 以外其他機制

González-Martín 等[42]臨床研究結果顯示，不論患者的 BRCA 和 HRD 突變狀態(tài)如何，晚期卵巢癌患者 PFS 在尼拉帕尼的一線維持治療下都會延長，這提示 PARP 抑制劑的作用將不僅僅局限于 DNA 修復障礙，隨著研究進展的不斷發(fā)現，對于 PARP 抑制劑的作用機制在近些年又有新的發(fā)現。

3.2.1 腫瘤免疫 德州大學的 Sen 等[43]研究發(fā)現抑制腫瘤的 PARP1 修復通路，通過激活干擾素激活蛋白（STING）通路使 T 細胞在腫瘤內聚集，由此可見 PARP 抑制劑在腫瘤免疫調節(jié)方面的作用巨大。Shen 等[44]通過 PARP 抑制劑處理 BRCA 野生型和突變型細胞系發(fā)現 STING 通路中兩個關鍵成分干擾素調節(jié)因子 3（IRF3）和 TANK 結合激酶 1（TBK1）的磷酸化水平隨時間顯著增加，并且發(fā)現 PARPi 治療后 STING 下游的兩個主要靶基因趨化因子配體 5（CCL5）和 CXC 趨化因子配體 10（CXCL10）mRNA 水平也呈時間依賴性增加，這些結果與德州大學的結果不謀而合。與此同時 Pantelidou 等[45]在三陰性乳腺癌中也證明奧拉帕尼誘導的 T 細胞募集是通過激活腫瘤細胞中的 STING 途徑介導的。除此之外，Kim 等[44]研究顯示 PARPi 誘導的先天免疫應答需要具有 DNA 結合活性的 PARP1 蛋白的存在，因此 PARP1 對于免疫調節(jié)來說至關重要。當T 細胞表面的程序性死亡受體 1（PD-1）與腫瘤細胞表面的程序性死亡配體-1（PD-L1）結合，T 細胞的抗腫瘤活性就會被抑制，Jiao 等[46]研究發(fā)現 PARP 抑制劑上調乳腺癌細胞系和動物模型中的 PD-L1 表達，進而降低 T 細胞對腫瘤的殺傷，針對這一機制，PARP 抑制劑和 PD-L1 抑制劑聯合治療將會使 T 細胞抑制腫瘤的功能重新被激活。

3.2.2 腫瘤生長和轉移 Gu 等[47]通過實驗證實奧拉帕尼在胃腺癌中可通過抑制細胞生長和遷移來發(fā)揮作用，臨床數據顯示氯離子通道蛋白 3（ClC-3）和血清加糖皮質激素誘導的蛋白激酶 1（SGK1）在人胃腺癌組織中高表達并呈正相關，通過體外實驗發(fā)現 ClC-3/SGK1 軸的上調增強奧拉帕尼誘導的磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K/Akt）途徑的抑制作用發(fā)揮抗腫瘤作用。同樣 Ji 等[28]在喉鱗狀細胞癌中也發(fā)現尼拉帕尼可以通過 G1/S 期阻滯來抑制細胞生長。2020 年，Chatterjee 等[48]研究發(fā)現一種 PARP 抑制劑維立帕尼可以協(xié)同姜黃素抑制口腔癌細胞的血管生成，已知 H357 口腔癌細胞分泌的結合素 4（NECTIN-4）可以增強內皮細胞血管生成，而姜黃素-維立帕尼組合通過使 NECTIN-4 下游的 PI3K-Akt 通路失調導致一氧化氮生成減少來抑制血管生成。另外，Kim 等[49]研究發(fā)現 PARP 抑制劑還會抑制核糖體的合成，通過抑制 PARP1 功能，核仁 RNA 解旋酶 II（DDX21）進入到細胞核中，進一步阻止核糖體 RNA 的轉錄，蛋白翻譯水平隨之降低，而癌細胞的快速生長依賴核糖體翻譯蛋白的水平，因而 PARP 抑制劑還可通過抑制蛋白合成減少細胞增殖來達成抗癌效果。

3.2.3 自噬及代謝改變 2020 年，Wang 和Zheng[50]研究發(fā)現奧拉帕尼可以通過自噬作用在體外殺死卵巢癌細胞。同樣 Ji 等[28]在喉鱗狀細胞癌中也發(fā)現尼拉帕尼通過自噬作用介導細胞死亡。此外最近研究發(fā)現 PARP 抑制劑對人體代謝方面也有調節(jié)作用，Nonomiya 等[51]表明魯卡帕尼可抑制卵巢癌 A2780 細胞中乳酸脫氫酶介導的丙酮酸向乳酸的轉化，最終導致卵巢癌細胞生長受抑制。在肺癌耐藥方面，Marcar 等[52]發(fā)現奧拉帕尼可以逆轉酪氨酸激酶受體抑制劑肺腺癌細胞耐藥，其機制是由于活性氧的產生增加和氧化損傷作用進而導致細胞死亡。這些 PARP 抑制劑帶來的改變提示我們 PARP 抑制劑有很高的研究價值。

4 小結

PARP 抑制劑已被 FDA 批準用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌患者，其在其他腫瘤中的作用也逐漸被發(fā)現，有希望成為一種廣譜的抗腫瘤藥物。直到現在，PARP 抑制劑的主要作用機制是 HR 修復障礙所引起的細胞聯合死亡，DNA 修復缺陷以外機制包括腫瘤免疫、生長和轉移、自噬、代謝等方面在近些年也逐漸被發(fā)現，這提示 PARP 抑制劑的作用機制還有許多尚未完全了解，未來會有更多的作用機制被發(fā)現，因此深入研究 PARP 抑制劑的作用機制，不僅可以增加 PARP 抑制劑的聯合治療的手段，使更多的癌癥患者受益，而且對目前臨床上出現的 PARP 抑制劑耐藥也有一定的指導意義。

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廣東省自然科學基金（2018A030313743）；深圳市科創(chuàng)委國際合作項目（GJHZ20180928171602104）

何志巍，Email：hezhiwei@gdmu.edu.cn

2021-02-05

10.3969/j.issn.1673-713X.2021.03.012