劉娜，趙午莉，劉秀均

·綜述·

多發(fā)性骨髓瘤治療藥物的研究進(jìn)展

劉娜，趙午莉，劉秀均

100050 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所腫瘤室

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性腫瘤[1]，典型臨床表現(xiàn)為“CRAB”癥狀——血鈣增高（calcium elevation）、腎功能損害（renal insufficiency）、貧血（anemia）、骨?。╞one disease）以及繼發(fā)淀粉樣變性等。

M 蛋白是由漿細(xì)胞或 B 淋巴細(xì)胞大量增殖而產(chǎn)生的一種異常的免疫球蛋白，常見于多發(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥和惡性淋巴瘤患者的血液或尿液中。依照M 蛋白類型可將 MM 分為 IgG 型、IgA 型、IgD 型、IgM 型、IgE 型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。

MM 最初可表現(xiàn)為血清 M 蛋白水平低于 3 g/dl，骨髓漿細(xì)胞低于 10%，沒有終末器官損傷的跡象。而癥狀性 MM 的特征是血液或尿液中 M 蛋白水平升高，骨髓中漿細(xì)胞水平升高，以及終末器官損傷[2]。

MM 的發(fā)病率較高，占所有惡性腫瘤的 1% ～ 2%[3]，成為僅次于淋巴癌的第二大血液系統(tǒng)惡性腫瘤。對(duì)有癥狀的多發(fā)性骨髓瘤多采用系統(tǒng)治療，包括誘導(dǎo)、鞏固治療（含干細(xì)胞移植）及維持治療。

隨著醫(yī)療水平的提高和新型治療藥物的出現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤患者的生活質(zhì)量得到顯著改善，患者的中位生存率顯著提高，從 3 ～ 4 年提高到 7 ～ 8 年[4]，盡管近年來在治療方面取得了較大進(jìn)展，但是 MM 目前仍然是一種無法治愈的難治性疾病，預(yù)后較差且復(fù)發(fā)率高。因此，進(jìn)一步明確 MM 的發(fā)病機(jī)制，尋找新的治療方法、克服耐藥性的新藥以及新的藥物組合來提高患者生存率、改善預(yù)后顯得尤為重要。

1 新型蛋白酶體抑制劑

臨床前研究表明，蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitors，PIs）可引起惡性血漿細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的積累，導(dǎo)致未折疊蛋白應(yīng)激反應(yīng)的激活和 NF-kB 活性的降低，兩者均誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5]。

當(dāng)前有 3 種 PIs 被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤患者：硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米。自第一代蛋白酶體抑制劑硼替佐米被引入以來，已有兩種新型抑制劑進(jìn)入復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（relapse and/or refractory multiple myeloma，RRMM）患者的臨床治療，即卡非佐米（2012 年首次被批準(zhǔn)）和伊沙佐米（2015 年首次被批準(zhǔn)）?？ǚ亲裘资且环N四肽環(huán)氧酮，選擇性靶向和不可逆地抑制蛋白酶體。與硼替佐米相比，卡非佐米對(duì)蛋白酶體b5 亞基選擇性更高，對(duì)非蛋白酶體蛋白酶的非靶向活性更低[6]，在復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤中療效顯著，毒副作用低。

將地塞米松分別與卡非佐米、硼替佐米聯(lián)合治療：卡非佐米組的無進(jìn)展生存期相較于硼替佐米組顯著增加（中位數(shù) 9.4 個(gè)月18.7 個(gè)月[7]；卡非佐米組還顯現(xiàn)出顯著且有臨床意義的總生存期改善，延長了 7.6 個(gè)月[8]。另一項(xiàng)II期研究報(bào)道，卡非佐米、來那度胺聯(lián)合地塞米松治療新診斷多發(fā)性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）總有效率高達(dá) 98%，非常好的部分緩解率為 81%[9]。

伊沙佐米是第一個(gè)也是唯一一個(gè)經(jīng)批準(zhǔn)的口服生物可利用 PIs[10]，比硼替佐米具有更短的 20S 蛋白酶體解離半衰期[11]。臨床前研究顯示，伊沙佐米表現(xiàn)出比硼替佐米更有利的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和抗腫瘤活性[12]。一項(xiàng)臨床I/II期試驗(yàn)，評(píng)估了伊沙佐米單藥及其聯(lián)合用藥治療 NDMM 的安全性和有效性[13]。在 65 名入選患者中，53 名患者接受了 4 mg 的伊沙佐米（第 1、8 和 15 天）、25 mg 的來那度胺（第 1 ～ 21 天）和 40 mg 的地塞米松（第 1、8、15 和 22 天），共 12 個(gè)周期（各28 天）的治療。65 名患者中，23 例患者停止干細(xì)胞移植誘導(dǎo)，其余 42 例患者總有效率為 80%，其中 63% 的患者具有非常好的部分緩解，32%的患者完全反應(yīng)。在 56 個(gè)月的中位隨訪時(shí)間中，中位無進(jìn)展生存期為 35.4 個(gè)月。25 例患者接受了伊沙佐米維持治療，8 例患者獲得更好的療效，76% 的患者表現(xiàn)出非常好的部分緩解，中位無進(jìn)展生存期為 37.2 個(gè)月。在 42 例未進(jìn)行自體干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）的患者中，19 例（45%）患者報(bào)告了任何類型的治療緊急周圍神經(jīng)病變（peripheral neuropathy，PN）。大多數(shù) PN 事件是低級(jí)別的，17 名患者報(bào)告 1 級(jí)或 2 級(jí)；只有 2 名患者報(bào)告 3 級(jí) PN。每周注射一次 IRd（伊沙佐米+ 來那度胺+ 地塞米松）或者維持伊沙佐米，具有高活性和可接受的毒性，能夠長期服用，沒有累積毒性的證據(jù)。

2 新型免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulatory drugs，IMiDs）能夠直接或間接引起骨髓瘤細(xì)胞死亡，通過改變骨髓微環(huán)境間接影響骨髓瘤細(xì)胞。它們可以干擾黏附分子、破骨細(xì)胞、血管生成、下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子 PU.1 和 T-bet 調(diào)節(jié)細(xì)胞的表達(dá)，抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生 TNF-α、IL-1、IL-6 和 IL-12。IL-6 和 TNF-α 均能刺激骨髓瘤細(xì)胞的生長，抑制這些細(xì)胞因子可降低骨髓瘤細(xì)胞的生長和存活。此外，它們都具有通過抑制 VEGF 進(jìn)而抗血管生成的特性。IMiDs 還通過刺激 CD4+和 CD8+T 細(xì)胞以及 IL-2 和干擾素g的產(chǎn)生對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響。近年來研究發(fā)現(xiàn)，免疫調(diào)節(jié)劑抗骨髓瘤活性的直接作用靶點(diǎn)是羥腦苷脂。羥腦苷脂是一種具有離子蛋白酶活性的大腦相關(guān)蛋白，在蛋白修飾、能量代謝等方面具有重要生物學(xué)意義[14]。

1999 年，沙利度胺成為 FDA 批準(zhǔn)的第一種用于治療MM 的新藥[15]，它能抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生、骨髓瘤細(xì)胞增殖及抗血管生成，但其引起的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括鎮(zhèn)靜和周圍神經(jīng)病變嚴(yán)重影響了它的治療效果。新型免疫調(diào)節(jié)化合物是沙利度胺的結(jié)構(gòu)和功能類似物，旨在改善免疫調(diào)節(jié)和抗癌特性及耐受性。第二代亞胺類藥物來那度胺與沙利度胺相比，具有更高的效價(jià)和更低的毒性[16]。其主要作用機(jī)制是增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞活性，上調(diào)相關(guān)抗腫瘤細(xì)胞因子合成水平，抑殺腫瘤細(xì)胞。來那度胺對(duì)血液系統(tǒng)具有一定的毒性：中性粒細(xì)胞減少（25% ～ 40%）、貧血（9% ～ 26%）和血小板減少（11% ～ 15%）。既往接受過沙利度胺治療的 MM 患者，總體有效率為 46% ～ 57%，而來那度胺是 48% ～ 61%[17]。在歐盟和美國，來那度胺單藥治療是指對(duì)新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行 ASCT 后的維持治療。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者在 ASCT 后給予來那度胺維持治療，直到疾病進(jìn)展，與安慰劑相比顯著延長無進(jìn)展生存期[18]。

泊馬度胺是第三代新型免疫調(diào)節(jié)劑，其結(jié)構(gòu)類似于沙利度胺和來那度胺，具有可直接抗骨髓瘤、基質(zhì)支持抑制和免疫調(diào)節(jié)的作用。2013 年 FDA 和 2015 年 PMDA 批準(zhǔn)該藥物用于先前至少已經(jīng)接受過兩種治療藥物，包括來那度胺和硼替佐米，對(duì)治療沒有應(yīng)答和在最后一次治療后 60 天內(nèi)發(fā)生進(jìn)展的（復(fù)發(fā)和難治性）患者[19]。泊馬度胺在沙利度胺和來那度胺耐藥患者中可能更有效，對(duì)來那度胺和硼替佐米均不敏感的患者，分別給予 2 mg 和 4 mg 泊馬度胺和小劑量地塞米松聯(lián)合治療。在 2 mg 組和 4 mg 組中，總有效率分別為 49% 和 43%。治療 6 個(gè)月時(shí)，總生存率分別為 78% 和 67%[20]。另一個(gè) II 期試驗(yàn)中，盡管先前使用過來那度胺，但多發(fā)性骨髓瘤患者聯(lián)合使用泊馬度胺和低劑量地塞米松的總有效率仍能達(dá)到 47%[21]。常見的副作用包括中性粒細(xì)胞減少和感染。48% ～ 62% 的患者出現(xiàn) 3/4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少[22]。21 天內(nèi)約 19% 的患者發(fā)生感染，27% 的患者在服用泊馬度胺 28 天時(shí)發(fā)生感染。其他副作用包括疲勞、腹瀉、便秘、皮疹和肌肉痙攣。

3 組蛋白去乙?；敢种苿?/h2>

組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）是一類通過去除乙酰基來調(diào)節(jié)目標(biāo)蛋白活性的酶[23]。HDAC 活性失調(diào)是包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的惡性腫瘤的一個(gè)表觀遺傳學(xué)特征，導(dǎo)致異常的基因表達(dá)和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞生長和存活，并抵抗凋亡[24-25]。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylase inhibitors，HDACi）可引起 MM 細(xì)胞表觀遺傳修飾和侵襲途徑的抑制，導(dǎo)致 MM 細(xì)胞死亡[26]。

帕比司他是一種口服的非選擇性組蛋白去乙?；敢种苿ㄟ^調(diào)節(jié)基因表達(dá)和抑制蛋白質(zhì)代謝途徑激發(fā)抗腫瘤活性[27]。它被批準(zhǔn)與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合使用，用于治療復(fù)發(fā)或難治性 MM 患者，這些患者須是先前接受了包括硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)藥物在內(nèi)的至少2 個(gè)治療方案。一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)比較了帕比司他或安慰劑與硼替佐米和地塞米松的聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果顯示帕比司他組的中位無進(jìn)展生存期（11.99 個(gè)月8.08 個(gè)月）；完全或接近完全緩解率顯著升高（27.6%15.7%）。常見的 3/4 級(jí)不良反應(yīng)包括血小板減少、淋巴細(xì)胞減少、腹瀉、乏力、疲勞和周圍神經(jīng)病變[27]。

伏立諾他可誘導(dǎo) MM 細(xì)胞凋亡，引起 p21 和 p53 蛋白水平升高，Rb 去磷酸化，增加 MM 細(xì)胞對(duì)其他藥物的敏感性，并抑制 MM 細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞結(jié)合所觸發(fā)的 IL-6 的分泌，提示伏立諾他可以克服細(xì)胞黏附介導(dǎo)的耐藥性[28]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，伏立諾他能夠抑制蛋白酶體的活性，增強(qiáng) MM 細(xì)胞對(duì)硼替佐米的敏感性[29]。

Dimopoulos 等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)II 期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估對(duì)于硼替佐米難治性 RRMM 患者接受伏立諾他（400 mg/d，第 1 ～ 14 天）聯(lián)合 BTZ（1.3 mg/m2IV，第 1、4、8 和11 天）的療效和耐受性。共有 143 名患者參加了試驗(yàn)，并進(jìn)行為期 21 天的治療。對(duì)于進(jìn)展性疾病或無反應(yīng)的患者，可在每次給藥的當(dāng)天和次日添加 20 mg 的地塞米松?？傆行蕿?11.3%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 211 天。中位總生存期為 11.2 個(gè)月，2 年總生存率為 32%。常報(bào)告的不良事件（> 50%）為血小板減少、惡心、腹瀉、貧血。

4 單克隆抗體

抗腫瘤特異性細(xì)胞抗原單克隆抗體是近 20 年來 B 細(xì)胞淋巴瘤的一種治療方法。2015 年，兩種新的單克隆抗體療法被批準(zhǔn)用于RRMM——達(dá)雷木單抗和埃羅妥珠單抗。這兩種抗體都有在 MM 細(xì)胞上高表達(dá)的靶點(diǎn)，但非靶點(diǎn)表達(dá)有限，可以通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用和抗體依賴性吞噬作用，以及通過直接阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑殺死靶細(xì)胞。此外，它們的免疫調(diào)節(jié)能夠作用于骨髓微環(huán)境，恢復(fù)免疫效應(yīng)細(xì)胞的關(guān)鍵功能[31]。

達(dá)雷木單抗是一種單克隆 IgG1-k型抗體，與骨髓瘤細(xì)胞表面的跨膜蛋白CD38 結(jié)合，抑制骨髓瘤細(xì)胞生長，作用機(jī)制與細(xì)胞黏附和外酶活性相關(guān)[32]。給予先前接受過4 種藥物治療的 MM 患者達(dá)雷木單抗，顯示出強(qiáng)效的單藥活性，在 16 mg/kg 劑量組中，總有效率為 36%。此外，65% 的患者獲得了反應(yīng)，并維持了 12 個(gè)月以上[33]。隨機(jī)將曾接受過一種或多種治療方案的 569 例 MM 患者分組，分別給予來那度胺+ 地塞米松（對(duì)照組）和接受來那度胺+ 地塞米松+ 達(dá)雷木單抗（達(dá)雷木單抗組）。中位隨訪時(shí)間 13.5個(gè)月，169 例出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡（達(dá)雷木單抗組 286 例中有 53 例，占比 18.5%；對(duì)照組 283 例中有 116 例，占比 41%）。達(dá)雷木單抗組與對(duì)照組 12 個(gè)月的無進(jìn)展生存期為 83.2%60.1%。達(dá)雷木單抗組總反應(yīng)率 92.9%，完全緩解率 43.1%，顯著優(yōu)于對(duì)照組的 76.4%、19.2%。治療期間 3 ～ 4 級(jí)的最常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥[34]。

埃羅妥珠單抗是第一個(gè)針對(duì)靶向信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子家族成員7 的單克隆抗體，能與 CD138+骨髓瘤細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）、NK 樣 T 細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞特異性結(jié)合。埃羅妥珠單抗主要通過誘導(dǎo)劑量依賴性 NK 細(xì)胞介導(dǎo)的 ADCC 發(fā)揮抗腫瘤活性[35]。在小鼠異種移植模型中，埃羅妥珠單抗主要通過 NK 效應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)的毒性表現(xiàn)出體內(nèi)療效。此外，它還抑制骨髓瘤細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞的黏附，從而阻止其增殖和存活[36]。

在 I 期劑量遞增試驗(yàn)中，35 例復(fù)發(fā)或難治性骨髓瘤患者（既往治療≥ 2 例，中位數(shù) 4.5）接受了每兩周一次，每次 0.5 ～ 20 mg/kg 劑量的埃羅妥珠單抗治療[37]。常見的不良反應(yīng)包括：寒戰(zhàn)、發(fā)燒和潮紅，嚴(yán)重程度一般為輕至中度（1 級(jí)或 2 級(jí)）。在修訂方案之前，25 名接受治療的患者中有 13 名出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)。另又進(jìn)行了兩項(xiàng)第 1 階段的研究，以評(píng)價(jià)埃羅妥珠單抗與其他抗骨髓瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效[38-39]。在第一項(xiàng)研究中，復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者（既往治療≥ 1 例，中位 3 例，經(jīng)來那度胺預(yù)處理）接受埃羅妥珠單抗、來那度胺和地塞米松治療?？傆行蕿?82%，至少 29% 的患者表現(xiàn)出非常好的部分緩解。第 2 項(xiàng)研究，埃羅妥珠單抗聯(lián)合硼替佐米治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤（接受過 1 ～ 3 個(gè)既往治療方案，硼替佐米預(yù)處理）。總有效率為 48%，中位進(jìn)展時(shí)間為 9.46 個(gè)月。

一項(xiàng)III期試驗(yàn)，646 例復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者（1 ～ 3個(gè)既往治療方案）接受了來那度胺+地塞米松聯(lián)合使用或不使用埃羅妥珠單抗[40]。埃羅妥珠單抗組的總有效率高于對(duì)照組（79%66%）。中位隨訪時(shí)間為 24.5 個(gè)月，與對(duì)照組相比，埃羅妥珠單抗組無進(jìn)展生存期更長（19.4 個(gè)月14.9 個(gè)月）。埃羅妥珠單抗組和對(duì)照組的感染率分別為 81% 和 74%。埃羅妥珠單抗組最常見的 3 級(jí)或 4 級(jí)不良反應(yīng)為淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、疲勞。

5 免疫治療

近年來，腫瘤免疫療法顯示出對(duì)包括 MM 在內(nèi)的各種惡性腫瘤的巨大潛力。人類免疫系統(tǒng)具有多樣性和特異性，依賴于多種效應(yīng)機(jī)制，如 Fas 配體、補(bǔ)體系統(tǒng)、穿孔素、顆粒酶和干擾素 γ[41]。然而，骨髓瘤通過釋放免疫物質(zhì)——免疫抑制分子和免疫抑制性細(xì)胞因子來抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，進(jìn)而造成腫瘤逃逸[42]。癌癥免疫治療的目標(biāo)是激活、恢復(fù)和增強(qiáng)腫瘤部位的細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞，以有效地殺死腫瘤，所有這些都依賴于識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞的毒性細(xì)胞的安全誘導(dǎo)[43]。

5.1 細(xì)胞免疫療法

CAR-T 是利用慢病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染技術(shù)，從自體 T 細(xì)胞中制備表達(dá) CAR 的細(xì)胞[44]，能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的特定抗原，然后殺死腫瘤細(xì)胞[45-46]。CAR 由 3 個(gè)結(jié)構(gòu)域組成：與跨膜結(jié)構(gòu)域相連的單鏈可變片段（scFv）、共刺激結(jié)構(gòu)域和 T 細(xì)胞激活結(jié)構(gòu)域[47]。CAR-T治療的理想靶抗原在腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)，而在正常組織中不表達(dá)。靶向 CD19 的 CAR-T 細(xì)胞是迄今為止最成功、研究最廣泛的[48]。CD19 是一種表達(dá)于前體和成熟 B 細(xì)胞的表面蛋白，是急性 B 細(xì)胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤等疾病的靶點(diǎn)?？寺⊙獫{細(xì)胞表面通常不表達(dá) CD19。因?yàn)?B 細(xì)胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）在克隆血漿細(xì)胞表面高度表達(dá)，所以是 MM 中 CAR-T 細(xì)胞的理想靶點(diǎn)。

一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（NCT 02215967）評(píng)估了在 RRMM 患者中使用 CAR-BCMA 的治療效果。參與者中的晚期MM 患者流式細(xì)胞術(shù)或免疫組化顯示 BCMA 表達(dá) > 50%。12 名患者在使用 300 mg/m2環(huán)磷酰胺和 30 mg/m2氟達(dá)拉濱治療 3 天后，使用0.3′106、1′106、3′106和 9′106個(gè)/kg 的CAR-T 細(xì)胞進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)。在接受兩種最低劑量 CAR-T 細(xì)胞治療的 6 例患者中，1 例達(dá)到部分緩解（反應(yīng)持續(xù)時(shí)間：2 周），其余疾病穩(wěn)定。在第3 個(gè)劑量水平上，一名患者通過正電子發(fā)射斷層掃描（PET）獲得部分反應(yīng)良好。3 名患者接受了最高劑量的治療：1 名患者骨髓漿細(xì)胞增多 90%，在復(fù)發(fā)前達(dá)到持續(xù) 17 周的嚴(yán)格意義的完全緩解，第 2 名患者治療 4 周后在骨髓活檢中未檢測到漿細(xì)胞。輸注 28 周后，流式細(xì)胞儀檢測不到患者骨髓漿細(xì)胞?？构撬枇龇磻?yīng)最顯著的患者在治療后的 IL-6 水平也最高。輸注最高劑量的應(yīng)答患者出現(xiàn) 3 ～ 4 級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（發(fā)熱、心動(dòng)過速、呼吸困難、急性腎損傷、低血壓和肌肉損傷）。

在 MM 患者的 CAR-T 細(xì)胞治療中，靶抗原的選擇、細(xì)胞因子釋放綜合征等不良反應(yīng)的控制、巨大成本的降低等諸多問題亟待解決，因此，新型的 CAR-T 細(xì)胞治療方法仍在開發(fā)中。

5.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)是一系列抑制或刺激途徑，編碼在免疫系統(tǒng)中，是自我耐受和調(diào)節(jié)生理免疫反應(yīng)所必需的。刺激性檢查點(diǎn)及其配體支持T 淋巴細(xì)胞的活化、成熟、擴(kuò)增和抑制其凋亡的過程，而抑制性檢查點(diǎn)及其配體則相反。在正常情況下，當(dāng)免疫系統(tǒng)被激活以抵抗感染時(shí)，它們對(duì)于自身免疫的激活和防止組織損傷至關(guān)重要[49]。然而，當(dāng)腫瘤細(xì)胞開始在其表面表達(dá)檢查點(diǎn)受體的配體時(shí)，就可能引起它的免疫逃逸，逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，因此，免疫檢查點(diǎn)的阻斷已成為腫瘤治療的新選擇。

程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（programmed death-1，PD-1）在 T 細(xì)胞上表達(dá)，通過與組織細(xì)胞上的配體程序性死亡配體 1（programmed death ligand -1，PD-L1）相互作用發(fā)揮其活化和增殖的抑制作用。PD-L1 在 MM 細(xì)胞上高表達(dá)，而 PD-1 在 NK 細(xì)胞和 T 細(xì)胞上高表達(dá)。這樣，檢查點(diǎn)系統(tǒng)就成為 MM 逃避免疫應(yīng)答的一種手段。PD-1/PD-L1 靶向單克隆抗體在臨床前環(huán)境中顯示出抗腫瘤活性[50-51]。

帕博利珠單抗是一種 PD-1 單抗，在 RRMM 的I 期臨床試驗(yàn)中將其與來那度胺和地塞米松聯(lián)合應(yīng)用，其總有效率為 50%，這其中包括 1 例嚴(yán)格意義的完全緩解、5 例部分反應(yīng)良好和 14 例部分緩解。38% 的患者早期對(duì)來那度胺不敏感，使用后又有療效。

6 造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞移植（HSCT）是指應(yīng)用健康的造血干細(xì)胞，重建患者血液及免疫系統(tǒng)的治療方法，被廣泛用于治療血液病、實(shí)體瘤和免疫系統(tǒng)疾病。多發(fā)性骨髓瘤的初始治療分為適合造血干細(xì)胞移植和不適合移植兩大方向，其造血干細(xì)胞移植方式包括自體造血干細(xì)胞移植（auto-ASCT）、異基因造血干細(xì)胞移植（allo-SCT）和非清髓性造血干細(xì)胞移植（NASCT）。自體和異基因造血干細(xì)胞移植的區(qū)別就在于供體和受體是否為同一人。

自體造血干細(xì)胞移植可在惡性腫瘤侵犯骨髓時(shí)，分離出造血干細(xì)胞，經(jīng)過放化療預(yù)處理清除病灶細(xì)胞，最后將造血干細(xì)胞輸回患者體內(nèi)，移植成功后干細(xì)胞在體內(nèi)增殖、分化，并提高患者的造血功能和免疫力[52]。

異基因造血干細(xì)胞移植雖有治愈 MM 的可能性，但是往往會(huì)對(duì)患者造成較大痛苦，且移植物抗宿主反應(yīng)及移植相關(guān)死亡率都較高。自體造血干細(xì)胞移植與異基因干細(xì)胞移植相比，優(yōu)勢明顯：無需供者、造血干細(xì)胞易采集、移植后較快恢復(fù)造血、移植相關(guān)死亡率低且療效顯著[53]。

即便是在新藥時(shí)代，自體造血干細(xì)胞移植仍然可以提高移植后反應(yīng)率，增加微小殘留病變陰性率，延長無進(jìn)展生存期，對(duì)于適合移植患者來說，自體造血干細(xì)胞移植依舊是誘導(dǎo)治療后的一線鞏固方案，具有不可替代的地位[54]。

與傳統(tǒng)化療相比，移植后，MM 患者的無進(jìn)展生存期、總體生存時(shí)間、完全緩解率等均有所增加，緩解深度進(jìn)一步提高[55-57]。一項(xiàng)開放性、隨機(jī)、III期研究[58]評(píng)估了符合移植條件的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者中，與美法侖-潑尼松-來那度胺（MPR）相比，高劑量美法侖加干細(xì)胞移植時(shí)的療效。結(jié)果顯示，大劑量美法侖加干細(xì)胞移植的無進(jìn)展生存期和總生存期明顯長于 MPR（中位無進(jìn)展生存期，43.0 個(gè)月. 22.4 個(gè)月；4 年總生存率，81.6%65.3%）。因此大劑量美法侖聯(lián)合干細(xì)胞移植的鞏固治療能夠顯著延長 65 歲及以下多發(fā)性骨髓瘤患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。

誘導(dǎo)治療可以減輕腫瘤負(fù)擔(dān)，提高移植物質(zhì)量，減輕癥狀，減少終末器官損傷。選擇合適的預(yù)處理方案是獲得良好治療效果的前提。隨著新藥硼替佐米等的不斷發(fā)展，在眾多預(yù)處理方案中大劑量馬法蘭聯(lián)合硼替佐米顯示出其獨(dú)特的優(yōu)越性。隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn) ASCT 前聯(lián)用大劑量馬法蘭和硼替佐米可明顯提高 MM 患者的緩解率和緩解深度，無毒性相關(guān)死亡，也未增加血液學(xué)毒性[59]。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，加入新藥的誘導(dǎo)治療序貫 ASCT 后可使 MM 患者獲得更高的完全緩解率，并顯著延長無進(jìn)展生存期及總生存期，改善預(yù)后[60]。

盡管 ASCT 能顯著提高患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，但仍有大部分患者不可避免的會(huì)經(jīng)歷疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，因此移植后的鞏固及維持治療至關(guān)重要。最新版《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》推薦使用硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺、來那度胺等進(jìn)行維持治療[61]。一項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)評(píng)估了沙利度胺在多發(fā)性骨髓瘤患者誘導(dǎo)治療和維持治療中的作用，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)治療后繼續(xù)采用沙利度胺進(jìn)行鞏固維持治療，能顯著延長無進(jìn)展生存期[62]。ASCT 移植相關(guān)并發(fā)癥主要包括發(fā)熱、惡心、嘔吐、呼吸道、胃腸道及皮膚黏膜感染等[63]。ASCT 無法減輕藥物對(duì)人體的毒副作用，其安全性還需進(jìn)一步探討研究。

ASCT 雖然能夠提高移植后反應(yīng)率，推遲疾病復(fù)發(fā)，改善患者生活質(zhì)量，但依舊不能完全治愈 MM，治療后仍有患者疾病進(jìn)展或再次復(fù)發(fā)，達(dá)不到期望的治療效果，目前 MM 仍是一種不可治愈且預(yù)后高度異質(zhì)的疾病。隨著 MM 治療藥物的不斷發(fā)展，將新藥與 ASCT 結(jié)合使用將使得 MM 患者獲得更深的反應(yīng)率和緩解率。

7 總結(jié)與展望

在過去十年中，隨著多個(gè)新藥物的批準(zhǔn)以及更好的支持性治療，骨髓瘤患者從確診之日起生存期顯著延長，這些藥物可能為復(fù)發(fā)/難治性 MM 患者、不符合 ASCT 的患者和 ASCT 后的患者帶來新的治療選擇。但是仍有大量患者對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性或再次復(fù)發(fā)，未來的研究旨在繼續(xù)尋找新的治療藥物以及確定最佳藥物組合，清除耐藥的亞克隆以及 MM 干細(xì)胞，同時(shí)促進(jìn)免疫微環(huán)境恢復(fù)正常的腫瘤殺傷以及監(jiān)視腫瘤功能。

MM 在生物學(xué)及臨床上都具有明顯的異質(zhì)性，不同類型的 MM 疾病發(fā)展進(jìn)程并不相同，因此 MM 的精準(zhǔn)診斷以及準(zhǔn)確分層不可或缺。未來將實(shí)現(xiàn)分子靶向藥物與其他藥物聯(lián)合使用精準(zhǔn)治療[64]。

總之，隨著對(duì) MM 的不斷深入研究及治療手段的不斷更新，精確分層以及精準(zhǔn)治療的實(shí)現(xiàn)，都將使 MM 成為一個(gè)慢性腫瘤，實(shí)現(xiàn)更好的疾病控制和更長的生存期。

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