王文吉

(復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031)

鞏膜是球殼的最外層，色白，由結締組織組成；前起自角膜緣，后終于視神經周圍；具有支撐與保護眼內容的作用，并作為眼外肌的附著點。鞏膜本身無血管，其營養(yǎng)來自位于其上的表層鞏膜組織的淺層與深層血管網以及深部的脈絡膜。淺層血管網位于鞏膜與結膜間，鮮紅色，走形較直，呈放射狀；深層血管緊貼鞏膜表面，暗紅色，交錯排列。鞏膜在前方與角膜接壤，深部與葡萄膜及其相鄰結構，如玻璃體、視網膜、視神經相鄰。鞏膜炎癥波及這些組織，或發(fā)生青光眼、白內障等并發(fā)癥時，視力將受損。

鞏膜炎的臨床表現與預后差別很大，輕的如表層鞏膜炎不影響視力且可自愈，重癥如壞死性鞏膜炎不僅嚴重影響視力，導致失明甚至喪失眼球，而且還因伴有的全身嚴重自身免疫性疾病可能致命[1-3]。這些患者因早發(fā)的眼部癥狀可能先就診于眼科。眼科醫(yī)師如能掌握鞏膜炎的各種臨床表現，早期做出正確診斷并給予合理處理，可挽救患者視力或延長患者壽命。本文復習文獻并結合個人經驗對鞏膜炎做一介紹。

1 表層鞏膜炎

鞏膜表層的炎癥，單眼或雙眼發(fā)病。癥狀有眼紅，輕度畏光或流淚，無痛，也無視力下降。檢查可見鮮紅色、放射狀的表層鞏膜血管網充血(圖1)，充血血管在眼球上可被移動，滴2.5%苯腎上腺素(phenylephrine)后，充血立即隱退。視力及其他眼部檢查基本正常。一般2～6周痊愈，愈后不留瘢痕，也無并發(fā)癥。治療可觀察，滴人工淚液。癥狀重者可口服(或滴用)非甾體類藥物或滴用糖皮質激素 (簡稱激素)，通常無需全身激素治療[1-3]。

但對反復發(fā)作或持久不愈者，宜進一步檢查病因，感染性如結核、梅毒，非感染性如自身免疫性疾病都有可能。

圖1 表層鞏膜炎

2 鞏膜炎

鞏膜炎指鞏膜的炎癥，Watson等[4]將其分為前鞏膜炎和后鞏膜炎。兩者的區(qū)分以直肌附著點為界，位于其前的為前鞏膜炎。前鞏膜炎又分為彌漫性、結節(jié)性及壞死性(包括壞死伴炎癥及壞死不伴炎癥)3大類。其中以壞死性鞏膜炎最為嚴重、難治，常因并發(fā)癥失明，或伴嚴重自身免疫性疾病而累及生命，因此預后最差[5]。彌漫性或結節(jié)性鞏膜炎可單獨發(fā)病或伴自身免疫性疾病，也可因感染引起。后鞏膜炎是后部鞏膜的炎癥，外眼可無表現，最難診斷，也因常伴后節(jié)視網膜、視神經病變而影響視力。

圖2 鞏膜炎后鞏膜葡萄腫

2.1 前鞏膜炎 彌漫性鞏膜炎(圖3)在3種鞏膜炎中最常見[5]。鞏膜表現為局灶或全部彌漫性充血、水腫及增厚，由于炎癥位于深層鞏膜，充血呈暗紅或帶紫色。滴腎上腺素類藥物后充血不消退。眼球有觸痛及轉動痛。嚴重者可伴輕度突眼、眼肌運動障礙及復視。累及角膜有周邊潰瘍性角膜炎、角膜基質浸潤。波及前葡萄膜時出現前房炎癥，如角膜后沉著物(keratic precipitates，KP)、前房細胞、前房閃輝及虹膜后粘連。后節(jié)受累有玻璃體細胞、混濁，脈絡膜、視網膜增厚、水腫或脫離，視盤炎，黃斑水腫而致視力下降。40%患者伴自身免疫性疾病，以風濕性關節(jié)炎最常見，其他有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗中性粒細胞胞質抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)陽性血管炎、強直性脊柱炎以及銀屑病等。梅毒、皰疹病毒感染亦有報道[6]。

圖3 彌漫性鞏膜炎

結節(jié)性鞏膜炎發(fā)病次于彌漫性鞏膜炎。鞏膜局部結節(jié)狀隆起，伴充血、水腫(圖4)，有觸痛。結節(jié)多數1個，也可幾個，位于鞏膜任一部位，上方較多。印度有學者[7]列舉出一些它與彌漫性或壞死性鞏膜炎的不同點，如單眼發(fā)病多，癥狀以眼紅為主，疼痛較輕。角膜炎或葡萄膜炎并發(fā)癥少，眼底多數正常。伴自身免疫性疾病者少。病因：感染性者有結核、帶狀皰疹等；非感染性包括各種自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病等。

圖4 結節(jié)性鞏膜炎

壞死性鞏膜炎(圖5)是鞏膜炎中最嚴重、治療最困難、預后最差的一種。單眼或雙眼發(fā)病，患眼劇痛。局部鞏膜壞死、變薄，透露或暴露其下棕黑色葡萄膜，其上結膜潰爛。壞死伴炎癥的，壞死周圍鞏膜充血、浸潤、增厚；不伴炎癥的，無疼痛，鞏膜貧血、壞死及鞏膜軟化穿孔(scleromalacia perforans)。壞死性鞏膜炎常伴病變附近月牙形的周邊角膜潰瘍(圖6)，角膜浸潤或變薄；累及前葡萄膜時，出現角膜后KP，前房細胞、前房閃輝及虹膜后粘連。后節(jié)受累時，有玻璃體混濁，視網膜、脈絡膜增厚及脫離等，而出現明顯的視力下降。如無及時有效的治療，壞死鞏膜最后穿孔可致眼球萎縮。

圖5 壞死性鞏膜炎

圖6 壞死性鞏膜炎伴周邊潰瘍性角膜炎

病因常與全身血管炎，比如肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA，過去稱為Wegener肉芽腫)、復發(fā)性多軟骨炎及風濕性關節(jié)炎等嚴重自身免疫性疾病有關[8-9]。

2.2 后鞏膜炎 鞏膜后部炎癥，單眼或雙眼發(fā)病。如不伴有前鞏膜炎，外眼檢查完全正常，很難診斷。不過患者主訴的眼部疼痛、復視或視力下降癥狀，應引導我們懷疑后鞏膜炎的可能。后鞏膜炎也分為彌漫及局灶性。彌漫性者眼底檢查可見滲出性視網膜脫離、脈絡膜皺襞、視網膜條紋、黃斑水腫、視網膜出血及滲出等[10-11]。由于視盤篩板由鞏膜延伸而來，因此視盤充血、水腫是后鞏膜炎最常見的表現，有時也是唯一的體征(圖7)。局灶性病變，脈絡膜、視網膜因鞏膜局部增厚而出現隆起時可誤診為脈絡膜腫瘤[12]。后鞏膜炎雖臨床無特異體征，但B超上可見后部鞏膜增厚(≥200 μm)，特別是后部Tenons 囊膜下與視神經周圍因積液造成的“T”形暗區(qū)，即“T”征，是診斷后鞏膜炎的可靠佐證(圖8)。若缺乏“T”征，也不能因此加以否定，需要綜合考慮。后鞏膜炎病因以特發(fā)性及自身免疫性居多，也有結核、梅毒感染引起的[13-14]。

圖7 后鞏膜炎視盤水腫

圖8 后鞏膜炎“T”征

3 其他特殊類型鞏膜炎

雖自身免疫性或特發(fā)性鞏膜炎表現為上述的彌漫性、結節(jié)性與壞死性類型，但有一些特殊原因引起的，如感染性鞏膜炎、藥物或手術導致的鞏膜炎也是同樣表現。因此在進行鞏膜炎治療前，應先將此類疾病排除。下面就這些特殊的鞏膜炎類型做一介紹。

3.1 感染性鞏膜炎 高達40%～50%的鞏膜炎與自身免疫性疾病相關，這一想法已深入人心，習慣上都會立即使用全身激素進行治療，但有5%～10%是由感染引起，不加區(qū)別地使用激素只會加重病情。因此在使用激素前，務必將感染因素排除。尤其是發(fā)病前有過外傷史或手術后的患者[15]。感染源有細菌(包括結核分枝桿菌、梅毒螺旋體)、真菌、病毒及寄生蟲?；撔约毦畛Ｒ姙殂~綠假單胞菌(綠膿桿菌)[16]、金黃色葡萄球菌，其他如諾卡菌屬(Nocardai)等。病毒最常見為水痘-帶狀皰疹病毒，其次為單純皰疹病毒[17-18]。寄生蟲如弓形蟲等。感染可由鄰近組織蔓延而來，如化膿性角膜潰瘍或細菌性眼內炎。外傷或手術是高危因素[19]，多數引發(fā)細菌、真菌感染。因此病前的手術或外傷史應促使我們考慮感染的可能。翼狀胬肉切除手術，如采用鞏膜暴露術式，術中進行了廣泛的鞏膜燒灼，或者使用了抗代謝藥物都增加術后感染的風險。其他手術如白內障、抗青光眼及玻璃體視網膜脫離手術[20]等都有術后感染的報道?；撔约毦腥敬蠖啾憩F為壞死性鞏膜炎，患眼劇痛并有黏液膿性分泌物。除鞏膜彌漫性充血、水腫外或能見到黃白色的膿頭或膿液。真菌感染多與農業(yè)外傷有關，常見有曲霉或鐮刀菌，病程長。結核分枝桿菌、梅毒螺旋體或皰疹病毒[21]感染多表現為結節(jié)性或彌漫性鞏膜炎，臨床上難以與自身免疫性鞏膜炎區(qū)分，只有通過病原菌檢查來確定。感染性鞏膜炎唯有通過針對病原菌的藥物治療方才見效，不過當感染合并免疫因素時，抗感染結合免疫抑制藥物可能加強治療效果。

喬十二郎內心發(fā)狠：無須借他人之手，我自己來！他不是厲害嗎？冷水泡茶慢慢濃，最厲害的對手留到最后，看我怎么收拾他。

3.2 藥物引起鞏膜炎 藥物引起鞏膜炎與藥物引起葡萄膜炎相比，相對少見。引起鞏膜炎的藥物，以治療骨質疏松或治療原發(fā)/轉移性骨惡性腫瘤的藥物雙膦酸鹽(bisphosphonate)居多[22-24]。用藥后數周發(fā)生鞏膜炎，靜脈途徑多于口服用藥，且出現早，僅48 h[25]。藥物引起鞏膜炎的特點是使用藥物后出現單眼或雙眼鞏膜炎，停藥后好轉，再次使用又出現同樣情況，因此可以確定炎癥與該藥物密切相關。治療與藥物引起葡萄膜炎的方法相同,即停用藥物并局部或全身使用激素控制炎癥，一般數周可痊愈。因此，追究鞏膜炎病因時，不能疏忽藥物史。

3.3 手術后壞死性鞏膜炎 這是一組病因尚不完全清楚的鞏膜炎，可能是對鞏膜抗原的遲發(fā)性變態(tài)反應。眼部手術后數周或數十年(最長40年)后發(fā)生壞死性鞏膜炎。女性好發(fā)，有過多次手術史者更多發(fā)生?；颊呋蛴凶陨砻庖咝约膊∪顼L濕性關節(jié)炎，或有全身性疾病如哮喘、甲狀腺疾病、糖尿病等。以往眼部手術以翼狀胬肉切除[26-27]、白內障手術多見[28-29]，其他如斜視[30]、青光眼以及視網膜玻璃體手術[31]等均有報道。病變都在原手術切口附近，絕大多數為壞死性鞏膜炎，少數表現為結節(jié)性。常伴鄰近周邊潰瘍性角膜炎、角膜變薄等，甚至可出現前房積膿。本病需與感染性壞死性鞏膜炎鑒別。雖然兩者都有眼部手術史，臨床表現也相似，但治療方法迥異。感染性者用抗菌藥物，本病則需大劑量激素及免疫抑制劑。如何鑒別？Doshi等[32]認為發(fā)病與手術時間間隔的長短不能作為鑒別點。但以下幾點有一定價值：手術后鞏膜炎多見于白內障手術后，尤其是合并自身免疫性疾病的女性患者，翼狀胬肉切除后則好發(fā)感染。感染多伴黏膿性分泌物，伴有前房積膿時更傾向感染；免疫性為水樣分泌物，且涂片、培養(yǎng)均不見病原菌。最后，觀察治療反應，經過合適、足夠時間的抗感染治療始終不見好轉時，應考慮免疫因素。

4 診斷

與任何疾病一樣，鞏膜炎診斷也包括病史采集(注意病前的眼部外傷、手術史，全身自身免疫性疾病，還包括用藥史)與眼部檢查；有一初步印象后，再安排必要的實驗室、影像學以及病理檢查進行確診。

4.1 實驗室檢查 實驗室檢查是確診鞏膜炎病因的重要手段。對感染性者而言，鞏膜刮片或其膿液的涂片、培養(yǎng)，聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)及藥敏實驗，房水或玻璃體液PCR檢測病毒DNA，或測眼內抗體G-W系數，明確病原菌并指導用藥。懷疑結核時做結核菌素(purified protein derivative，PPD)皮膚試驗，血液Quanti FERON或T-SPOT檢測；梅毒、肉樣瘤病、弓形體病都有相關的血清試驗。

非感染性懷疑自身免疫性疾病者，查血、尿常規(guī)，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)，肝、腎功能，并做類風濕因子、抗核抗體、ANCA、人類白細胞抗原-B27及其他相應的自身抗體檢查。

4.2 影像學檢查 后鞏膜炎常有熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)上的改變，如視盤、視網膜血管滲漏，黃斑水腫、色素上皮改變及滲漏等。

B超可觀察鞏膜增厚、結節(jié)，視盤水腫，脈絡膜皺襞，脈絡膜及視網膜脫離(圖9)等。特有的“T”征更是診斷后鞏膜炎的特征。

前部光學相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)或超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscopy，UBM)能顯示表層鞏膜或鞏膜的增厚、水腫(圖10)。后部OCT可檢測黃斑視網膜水腫、脫離，脈絡膜皺襞，視網膜條紋以及視網膜前膜，脈絡膜新生血管膜等病變。結合OCT血管成像(OCTA)、自發(fā)熒光等無創(chuàng)性檢查對了解發(fā)病機制、觀察治療反應，判斷預后有很大幫助。

胸部X線片，顱、眶CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可協(xié)助結核、肉芽瘤及GPA的診斷。眼眶CT、MRI發(fā)現增厚的鞏膜除能確診鞏膜炎外，對其他眶內病變如眼肌、淚腺肥大，眶內占位等有助于區(qū)別眼眶疾病與鞏膜炎。

圖9 B超示脈絡膜、視網膜脫離

圖10 UBM示前鞏膜炎

4.3 鞏膜活檢 主要用于感染性病變的病因探查及排除惡性腫瘤如淋巴瘤、轉移癌等?；顧z有利作出最后診斷。

5 治療

5.1 藥物治療 排除感染性病因后，視鞏膜炎類型及其嚴重程度，投以不同藥物，有非甾體抗炎藥、激素、免疫抑制劑及生物制劑。用藥方式原則上采取階梯式逐步升級的方法，并可全身或局部，單一或聯(lián)合用藥[33-35]。

對輕、中度的結節(jié)或彌漫性鞏膜炎，首選口服非甾體抗炎藥(吲哚美辛等)，合并激素滴眼，多數取得良好效果，無效時，改用全身激素。

中到重度的非壞死性前鞏膜炎或后鞏膜炎需全身激素治療。激素無效或需用大劑量方能控制炎癥且不能減量時，加用免疫抑制劑。免疫抑制劑有抗代謝藥物甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，硫唑嘌呤(azathioprine)，霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)，T淋巴細胞抑制劑環(huán)孢素A[35]。其中MTX因其安全、有效常是首選[36]。聯(lián)合使用免疫抑制劑還可減少鞏膜炎的復發(fā)。頑固病例對上述治療反應不佳或副作用大，進一步考慮生物制劑，如利妥昔單抗(rituximab，抗CD20單抗)[37]；抗腫瘤壞死因子(英夫利昔單抗infliximab、阿達木單抗adalimumab)[38-39]；抗炎癥因子(IL-6 、托珠單抗tocilizumab)等均可考慮。

壞死性鞏膜炎，開始即應使用大劑量激素與免疫抑制劑，反應不佳時加用生物制劑。特別對GPA，傳統(tǒng)及經典治療是激素與環(huán)磷酰胺合用，以盡快控制炎癥，減少鞏膜破壞，保存視力。但是長期使用環(huán)磷酰胺會有骨髓抑制、不育及引發(fā)惡性腫瘤等副作用。近年有學者[40]認為，利妥昔單抗的療效不亞于環(huán)磷酰胺，并能獲得較長的緩解期。

要注意的是，眼科醫(yī)師對免疫抑制劑與生物制劑的劑量管控與副作用都缺乏經驗，因此必須在內科或風濕免疫科醫(yī)師的密切配合下使用。

局部用藥能減少全身用藥物引發(fā)的副作用，并增加眼局部藥物濃度。最常用的是激素，有滴眼、眼周或玻璃體內注射的方法。過去認為球旁注射激素會致鞏膜穿孔而被禁用，現證明球結膜下注射可用于除壞死性鞏膜炎外的其他非感染性鞏膜炎[41]。

5.2 手術治療 感染性鞏膜炎形成膿腫時需切開排膿、擴創(chuàng)、除去腐爛組織，使抗菌藥物易于滲透到鞏膜內，加速愈合。

壞死或彌漫性鞏膜炎有鞏膜或周邊角膜缺損或即將穿孔時，應及時手術修補[42]。白內障摘除手術宜在炎癥控制后2～3個月進行，且以角膜切口為妥。

6 預后

鞏膜炎預后與炎癥部位、類型、病因、診治是否及時有效以及并發(fā)癥等因素密切相關。表層鞏膜炎不影響視力，預后良好。壞死性鞏膜炎頑固難治，并發(fā)癥多，使用藥物副作用大，預后較差。不過及時、有效的治療還是能挽救視力或保存眼球。

7 結語

鞏膜炎為少見疾病。Watson等[4]40多年前提出的鞏膜炎分類，目前仍然有效地指導著臨床。而且隨著實驗方法的進步，影像及治療學的發(fā)展，使一些難治性鞏膜炎看到了前景。眼科醫(yī)師應掌握鞏膜炎的診治，并在此征途上繼續(xù)邁進。

志謝：感謝復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院陳倩醫(yī)師為本文提供了大部分圖片。