陳國飛，王韌舟，劉小玲，沈愛玲

(1.蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗科，江蘇 蘇州 215101；2.蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 蘇州 215101；3.蘇州市立醫(yī)院本部新生兒科，江蘇 蘇州 215000）

慢性腎功能不全是指慢性腎臟疾病所引起的腎單位持續(xù)性破壞,導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性下降的臨床綜合征,此時腎臟對毒性代謝產(chǎn)物的清除能力下降,引起水、電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡［1］。分泌型Klotho 參與調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝,并具有抗炎、抗氧化、抗纖維化等作用,其水平下降可能與腎功能惡化有關(guān)［2］。成纖維細(xì)胞生長因子-23 (FGF-23) 是新發(fā)現(xiàn)的調(diào)磷因子,與腎功能損傷程度相關(guān),不僅可調(diào)節(jié)鈣磷代謝,還能調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素、維生素D 代謝［3］。

目前,西醫(yī)治療慢性腎功能不全的手段以飲食控制、鈣離子拮抗劑、α 和β 受體拮抗劑、利尿劑等為主,但療效并不理想；慢性腎功能不全屬于中醫(yī)“水腫” “關(guān)格”“虛勞” 等范疇,以腎虛為本,水飲、痰濁、瘀血為標(biāo)［4］。固腎湯是臨床治療慢性腎功能不全的中藥方劑,以六味地黃丸為基本法化裁而得,在保護(hù)腎功能方面具有一定效果［5］,但其對血清炎癥指標(biāo)表達(dá)影響的報道較少。因此,本研究觀察了固腎湯聯(lián)合常規(guī)治療對慢性腎功能不全患者的臨床療效及對血清Klotho、FGF-23、BMP-7、hs-CRP 等炎癥指標(biāo)水平的影響,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018 年8 月至2020 年1 月收治于蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的126 例慢性腎功能不全患者,隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組63 例。其中,對照組男性35 例,女性28 例；年齡42～75 歲,平均年齡(61.5±9.8)歲；病程1～5 年,平均病程(2.9±1.0) 年；原發(fā)病慢性腎小球腎炎25 例,糖尿病腎病19 例,高血壓腎病15 例,其他4 例,而觀察組男性37 例,女性26 例；年齡41～75歲,平均年齡(60.8±10.3) 歲；病程1～5 年,平均病程(2.8±1.1) 年；原發(fā)病慢性腎小球腎炎27 例,糖尿病腎病18 例,高血壓腎病16 例,其他2 例,2 組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1) 符合《腎臟病學(xué)》［6］中的慢性腎功能不全診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2) 符合《腎臟病學(xué)》 中的慢性腎功能不全3～4 期臨床分期標(biāo)準(zhǔn)；(3) 符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002 年) 》［7］中的脾腎陽虛證辨證標(biāo)準(zhǔn),主證畏寒肢冷,倦怠乏力,氣短懶言,腰膝酸軟,次證脘腹脹痛,食少納呆,大便不實,夜尿清長,舌淡有齒痕,脈沉弱；(4) 年齡18～75 歲；(5) 未合并其他中藥治療,未進(jìn)行腎臟替代治療；(6) 臨床資料完整；(7) 患者及其家屬積極配合治療,簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1) 合并急性腎衰竭或腫瘤所致腎衰竭；(2) 合并嚴(yán)重出血等原發(fā)性疾病、精神病、惡性腫瘤；(3) 合并嚴(yán)重心、腦、肝、血液系統(tǒng)等原發(fā)性疾病；(4) 妊娠期或哺乳期女性；(5) 過敏體質(zhì),或?qū)Ρ狙芯克幬锍煞诌^敏。

1.3 治療手段 對照組給予常規(guī)治療,包括低鹽、低蛋白飲食,每天口服馬來酸依那普利(揚子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司,批號180505、190620) 5～10 mg 降壓,控制血壓＜135 mmHg/85 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；瑞舒伐他汀 (南京正大天晴制藥有限公司,批號180701、190512) 10～20 mg 降脂,總膽固醇水平控制在2.8～5.17 mmol/L,甘油三酯水平控制在1.8～2.3 mmol/L；水腫嚴(yán)重者給予呋塞米 (上海禾豐制藥有限公司,批號180709、190711) 20～40 mg 利尿。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用固腎湯,基本方制附子15 g、川桂枝15 g、生黃芪15 g、潞黨參10 g、紫丹參15 g、云茯苓10 g、豬苓10 g、澤瀉10 g、熟地黃15 g、懷山藥20 g、鳳丹皮10 g、山萸肉10 g、巴戟天10 g、懷牛膝15 g、車前子10 g (包煎),畏寒肢冷者,加仙靈脾、仙茅；腰膝酸軟者,加川斷、杜仲；皮膚瘙癢者,加白鮮皮、地膚子,每天1 劑,水煎2 次,合并煎液300 mL,分早晚飯后30 min,溫服2 次。2 組均連續(xù)治療8 周。

1.4 指標(biāo)檢測 按照 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002 年) 》 計算中醫(yī)證候評分,其中畏寒肢冷、倦怠乏力、氣短懶言、腰膝酸軟等主證按照癥狀嚴(yán)重程度,分為正常、輕、中、重,分別計0、2、4、6 分；脘腹脹痛、食少納呆、大便不實、夜尿清長等次癥按照癥狀嚴(yán)重程度,分為正常、輕、中、重,分別計0、1、2、3 分。

于治療前及治療8 周后抽取患者空腹靜脈血各5 mL,取血后1 h 內(nèi)335 00 r/min 離心10 min,保存于-80 ℃冰箱。采用ELX800 全自動酶標(biāo)儀(美國伯騰公司),酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清Klotho、FGF-23、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(BMP-7)、高敏-C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP) 水平,相關(guān)試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。另取1 份血清標(biāo)本,采用日立7600 型全自動生化分析儀(日本日立公司) 檢測腎功能指標(biāo)［血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)］,計算腎小球濾過率(GFR),公式為GFR=186×Scr-1.154×年齡-0.203×a(女性a=0.742,男性a=1)［6］。

1.5 療效評價 按照 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002 年) 》 進(jìn)行評價。(1) 顯效,治療后中醫(yī)證候評分減少≥60%,內(nèi)生肌酐清除率(CCr) 增加≥20%,SCr 降低≥20%；(2) 有效,治療后中醫(yī)證候評分減少≥30%,CCr 增加≥10%,SCr 降低≥10%；(3) 穩(wěn)定,治療后中醫(yī)證候評分減少＜30%,CCr 增加＜10%或無降低,SCr 降低＜10%或無增加；(4) 無效,未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?［(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)］ ×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 19.0 軟件進(jìn)行處理,計量資料以() 表示,組間、組內(nèi)比較分別采用獨立樣本、配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示,組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組(P＜0.05),見表1。

表1 2 組臨床療效比較［例（%）， n=63］

2.2 中醫(yī)證候評分 治療后,2 組中醫(yī)證候評分降低(P＜0.05),以觀察組更明顯(P＜0.05),見表2。

表2 2 組患者中醫(yī)證候評分比較（， n=63）

表2 2 組患者中醫(yī)證候評分比較（， n=63）

注:與同組治療前比較,*P ＜0.05；與對照組治療后比較,＃P＜0.05。

2.3 血清Klotho、FGF-23、BMP-7、hs-CRP 水平 治療后,2 組血清Klotho、BMP-7 水平升高(P＜0.05),hs-CRP水平降低(P＜0.05)；觀察組血清FGF-23、hs-CRP 水平低于對照組 (P＜0.05),Klotho、BMP-7 水平更高 (P＜0.05),見表3。

表3 2 組血清Klotho、FGF-23、BMP-7、hs-CRP 水平比較（， n=63）

表3 2 組血清Klotho、FGF-23、BMP-7、hs-CRP 水平比較（， n=63）

注:與同組治療前比較,*P＜0.05；與對照組治療后比較,＃P＜0.05。

2.4 腎功能指標(biāo) 治療后,2 組GFR 升高(P＜0.05),Scr、BUN 水平降低(P＜0.05),以觀察組更明顯 (P＜0.05),見表4。

表4 2 組患者腎功能指標(biāo)比較（， n=63）

表4 2 組患者腎功能指標(biāo)比較（， n=63）

注:與同組治療前比較,*P＜0.05；與對照組治療后比較,＃P＜0.05。

2.5 安全性 研究期間2 組患者血常規(guī)、心電圖、肝功能等均未見異常,也未發(fā)生皮疹、腹瀉、痛暈、頭痛等不良反應(yīng)。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為,慢性腎功能不全病機(jī)多歸為房勞內(nèi)傷、情志過極、外邪侵襲等損傷腎氣所致［8］。固腎方中君藥制附子擅補火助陽,增強腎陽溫煦之功；桂枝、巴戟天、黃芪、黨參為臣藥,共助君藥升舉陽氣；佐以山藥、山萸肉,補脾、肝、腎之氣血；丹皮清退虛熱,活血化瘀；熟地黃滋陰養(yǎng)血,益精填髓；茯苓、豬苓利水消腫,健脾止瀉；澤瀉、車前子清熱利尿,滲濕通淋,使邪毒從小便而出；丹參活血化瘀,養(yǎng)心血安神；懷牛膝為使,可活血化瘀,利水消腫,諸藥相合,共奏溫陽利水、健脾益腎之功效［9-10］。本研究發(fā)現(xiàn),固腎湯聯(lián)合常規(guī)治療更有助于保護(hù)慢性腎功能不全患者腎功能,減輕不適癥狀,改善臨床體征,具有良好的療效,這是由于方中附子所含烏頭類生物堿、神經(jīng)酰胺類化合物、甾體化合物、堿基類化合物等可擴(kuò)張毛細(xì)血管,增加血流他經(jīng)歷了,改善局部微循環(huán),從而保護(hù)腎功能,另外黃芪總苷、黃芪多糖可調(diào)節(jié)免疫功能、清除自由基［11-12］。

Klotho 與代謝性疾病的發(fā)生相關(guān),可協(xié)助FGF-23 發(fā)揮降磷作用［13-14］；BMP-7 可活化Smad6 蛋白,改善腎組織營養(yǎng)狀態(tài),并能抑制Smad2、Smad 磷酸化,進(jìn)而延緩腎纖維化進(jìn)程［15］；hs-CRP 是反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的指標(biāo),與腎損傷程度有關(guān)［16］。本研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合用藥可改善上述指標(biāo)水平,減輕炎癥反應(yīng),阻止腎纖維化進(jìn)程,這是由于黃芪中的微量元素硒可抑制過氧化損傷,保護(hù)腎小球基底膜屏障,糾正腎臟血流動力學(xué)異常；黨參多糖可增強單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)非特異免疫作用,改善腎缺血-再灌注損傷；薯蕷多糖可促進(jìn)腎小管細(xì)胞的再生、修復(fù)、重建。

綜上所述,慢性腎功能不全大多為脾腎陽虛證,本研究采用補益脾腎法進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)固腎湯聯(lián)合常規(guī)治療可改善患者腎功能,其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血清Klotho、FGF-23、BMP-7、hs-CRP 水平有關(guān)。但納入患者數(shù)量較少,未對慢性腎功能不全的不同分期進(jìn)行細(xì)化療效分析,今后將積累樣本量以進(jìn)一步分析固腎湯療效。