郭成杰，楊 娜，吳 飛，張繼全，鮮潔晨，馮 怡

(上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥現(xiàn)代制劑技術(shù)教育部工程研究中心，上海 201203）

凝膠貼膏劑系指藥材提取物、藥材或化學(xué)藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后,涂布于背襯材料上制成的貼膏劑［1］,與傳統(tǒng)貼膏相比具有許多優(yōu)點(diǎn),如載藥量大,適合中藥用藥量大的特點(diǎn)；以水溶性高分子材料為基質(zhì),對(duì)皮膚刺激性小,保濕性強(qiáng),貼于皮膚感覺(jué)舒適；使用方便,可反復(fù)揭帖,對(duì)黏性影響小等［2］。凝膠貼膏劑的基質(zhì)在粘貼皮膚、釋放藥物、穩(wěn)定性等方面有重要作用,通常由黏合劑(骨架材料)、交聯(lián)劑、增稠劑、保濕劑、填充劑、pH 調(diào)節(jié)劑及抑菌劑等組成［3］。

中醫(yī)外治法治療痛經(jīng)療效顯著,尤其對(duì)西藥過(guò)敏的患者,可以達(dá)到滿意療效［4］。復(fù)方紅胡鎮(zhèn)痛方用于治療氣滯血瘀型痛經(jīng),該方由十余味中藥組成,其傳統(tǒng)用藥形式為將組方藥材水煎至稠浸膏,置于襯布上,貼附于腹部。但在使用過(guò)程中由于稠浸膏往往滲出于襯布,污染衣物,導(dǎo)致患者使用不便。

本研究在不改變復(fù)方紅胡鎮(zhèn)痛方各組方藥材提取、濃縮工藝的基礎(chǔ)上,采用現(xiàn)代外用制劑形式將其制成凝膠貼膏劑,在保證臨床效果的同時(shí)可提高患者用藥依從性,便于臨床應(yīng)用。然后,采用均勻設(shè)計(jì)法優(yōu)化復(fù)方紅胡鎮(zhèn)痛凝膠貼膏劑基質(zhì)處方,以期為其臨床開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。

1 材料

TE214S 型分析天平［0.1 mg,賽多利斯科學(xué)儀器(北京) 有限公司］；DFT-250 型手提式高速萬(wàn)能粉碎機(jī)(溫嶺市林大機(jī)械有限公司)；HWS26 型電熱恒溫水浴鍋(上海一恒科學(xué)儀器有限公司)；TB-0612B 型小型實(shí)驗(yàn)用涂布機(jī)(上海鍇凱科技貿(mào)易有限公司)；CYZ-G 型初黏性測(cè)試儀、持黏性測(cè)試儀(濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司)。

聚丙烯酸鈉(批號(hào)562370B,昭和電工株式會(huì)社)；酒石酸(批號(hào)108420160501)、甘油 (批號(hào)000120160503)(湖南爾康制藥股份有限公司)；西黃蓍膠 (批號(hào)20160120NJ641,上海權(quán)旺生物科技有限公司)；卡波姆980 ［批號(hào)0101837559,路博潤(rùn)管理(上海) 有限公司］；高嶺土(批號(hào)TH-1,中國(guó)高嶺土有限公司)。紅花、延胡索等中藥飲片均購(gòu)自上海萬(wàn)仕誠(chéng)國(guó)藥制品有限公司,經(jīng)專家鑒定為正品,符合2015 年版《中國(guó)藥典》 一部及2008年版《上海市中藥飲片炮制規(guī)范》 相關(guān)要求。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥材提取及粉碎 稱取處方量紅花等藥材,加8 倍量水提取3 次,每次0.5 h,合并提取液,在60 ℃下減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.23 (60 ℃),即得含藥浸膏。

2.2 含藥凝膠膏劑的制備 根據(jù)文獻(xiàn)［5-6］ 及預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,將酒石酸溶解在水中混勻,作為A 相；甘油中依次加入甘羥鋁、浸膏、高嶺土、血竭、冰片、聚丙烯酸鈉、西黃蓍膠,每次加入后攪拌均勻,作為B 相,在攪拌條件下將A 相緩慢加到B 相中,繼續(xù)攪拌3 min,涂布,裁切尺寸為每貼8 cm×12 cm,鋁塑包裝袋包裝,封口,即得,置于陰涼處保存。

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1 初黏力 參考2015 年版《中國(guó)藥典》 附錄0952 項(xiàng)下第一法,采用滾球斜坡停止法測(cè)定。調(diào)整傾斜板角度為15°,取樣品3 片,黏性面向上,用雙面膠帶固定在傾斜板上兩條刻度線之間,下端位于傾斜板水平下線位置,并平整貼合在板上。將鋼球放在起始線上,自斜面頂端自由落下,記錄樣品能黏附鋼球的號(hào)數(shù),3 號(hào)球記0 分,4 號(hào)球記5 分,5 號(hào)球記10 分,6 號(hào)球記15 分,7 號(hào)球記20 分,8 號(hào)球記25 分,號(hào)數(shù)越大,鋼球質(zhì)量越大,初黏性越好。

2.3.2 持黏力 參考2015 年版《中國(guó)藥典》 附錄0952 項(xiàng)下第二法持黏力測(cè)定法。取樣品3 片,以平行于板的縱向粘貼在緊挨著的試驗(yàn)板、加載板中部,壓輥來(lái)回滾壓3 次,樣品在板上粘貼后室溫下放置20 min,固定于試驗(yàn)架,記錄測(cè)試起始時(shí)間或位置及樣品脫落時(shí)間,5 min 以下計(jì)0 分,5～10 min 計(jì)5 分,10～15 min 計(jì)10 分,15～20 min計(jì)15 分,20～25 min 計(jì)20 分,25～30 min 計(jì)25 分。脫落時(shí)間越長(zhǎng),持黏性越好。

2.3.3 感官評(píng)價(jià)

2.3.3.1 表面黏性 將成型處方的樣品硬度按從軟到硬進(jìn)行排序,最軟、最硬計(jì)5 分,軟硬適中計(jì)25 分,其余按程度在5～25 分內(nèi)依次計(jì)分。

2.3.3.2 滲布現(xiàn)象 將樣品按滲布現(xiàn)象嚴(yán)重至沒(méi)有滲布進(jìn)行排序,嚴(yán)重計(jì)0 分,無(wú)滲布現(xiàn)象、紡布背面無(wú)任何水印計(jì)25 分,其余按程度在5～25 分內(nèi)依次計(jì)分。

2.4 單因素試驗(yàn)

2.4.1 骨架材料 本實(shí)驗(yàn)選擇部分中和的聚丙烯酸鈉(NP-700)、聚丙烯酸鈉(PANA)、卡波姆980 進(jìn)行考察,其他組分按照基本處方制備凝膠貼膏,結(jié)果見(jiàn)表1。由此可知,NP-700 制得的凝膠貼膏劑滲布現(xiàn)象較輕,黏性適中,故以其為骨架材料。

2.4.2 交聯(lián)劑 本實(shí)驗(yàn)選擇甘羥鋁、氯化鋁、氫氧化鋁進(jìn)行考察,其他組分按照基本處方制備凝膠貼膏劑,結(jié)果見(jiàn)表1。由此可知,甘羥鋁交聯(lián)時(shí)間適宜,流動(dòng)性、延展性較佳,所制得膏體具有一定的黏性和內(nèi)聚性,便于包裝與貯存,故以其為交聯(lián)劑。

2.4.3 pH 調(diào)節(jié)劑 本實(shí)驗(yàn)選擇酒石酸、檸檬酸,考察兩者對(duì)凝膠貼膏劑交聯(lián)速度、交聯(lián)程度的影響,結(jié)果見(jiàn)表1。由此可知,酒石酸制備的凝膠膏劑成型性較好,故以其為pH 調(diào)節(jié)劑。

2.4.4 保濕劑 凝膠貼膏中需加入保濕劑以保障其含水量和潤(rùn)濕性,故本實(shí)驗(yàn)選擇甘油、聚乙二醇、丙二醇進(jìn)行考察,結(jié)果見(jiàn)表1,最終以甘油為保濕劑。

2.4.5 增黏劑 本實(shí)驗(yàn)選擇西黃蓍膠、聚乙烯醇、聚維酮K-90 進(jìn)行考察,結(jié)果見(jiàn)表1。由此可知,西黃蓍膠初黏力、持黏力適中,凝膠貼膏劑外觀平整均勻,故以其為增黏劑。

表1 單因素試驗(yàn)結(jié)果

2.4.6 填充劑 本實(shí)驗(yàn)選擇交聯(lián)聚維酮、高嶺土、氧化鋅進(jìn)行考察,制備凝膠貼膏劑,結(jié)果見(jiàn)表1。綜合考慮凝膠貼膏性狀及經(jīng)濟(jì)成本,以高嶺土為填充劑。

2.5 均勻設(shè)計(jì) 通過(guò)單因素試驗(yàn),初步篩選凝膠貼膏劑最佳骨架材料為聚丙烯酸鈉,交聯(lián)劑為甘羥鋁,pH 調(diào)節(jié)劑為酒石酸,保濕劑為甘油,增黏劑為西黃蓍膠,填充劑為高嶺土。再選擇聚丙烯酸鈉(X1)、甘羥鋁(X2)、酒石酸(X3)、甘油(X4)、西黃蓍膠(X5)、高嶺土(X6)、藥物(浸膏與生藥粉) (X7) 用量作為影響因素,凝膠貼膏劑初黏力、持黏力、感官評(píng)價(jià)的綜合評(píng)分(Y) 作為評(píng)價(jià)指標(biāo),設(shè)定初黏力、持黏力各為25 分,感官評(píng)價(jià)為50 分,滿分為100 分,按照U12(1210) 均勻設(shè)計(jì)表安排試驗(yàn),結(jié)果見(jiàn)表2。

以SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行二次多項(xiàng)式逐步回歸分析,得方程為Y=217.492+66.344X2+21.493X3-1.241X4+4.675X5+2.091X6-3.234X1X7(R2=0.916 0,P=0.002),表明方程有顯著意義。其中,甘羥鋁(X2)、酒石酸(X3) 用量與凝膠貼膏成型質(zhì)量呈較大的正相關(guān),甘油(X4) 用量呈負(fù)相關(guān),聚丙烯酸鈉(X1)、藥物(X7) 用量呈交互作用的負(fù)相關(guān)。最終確定,最優(yōu)處方為聚丙烯酸鈉、甘羥鋁、酒石酸、甘油、西黃蓍膠、高嶺土、藥物用量比例5 ∶0.25 ∶0.25 ∶25 ∶1 ∶7 ∶10.5。

表2 均勻設(shè)計(jì)結(jié)果

2.6 驗(yàn)證試驗(yàn) 按優(yōu)化處方制備3 批凝膠貼膏(每批100貼),分別隨機(jī)選擇3 貼,測(cè)定初黏力、持黏力、感官評(píng)價(jià),結(jié)果見(jiàn)表3。由此可知,樣品外觀平整,黏附性適宜,無(wú)殘留,重復(fù)性、成型性良好,表明該工藝穩(wěn)定可行。

表3 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果（， n=3）

表3 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果（， n=3）

3 討論

在篩選組成復(fù)雜的制劑處方過(guò)程中,試驗(yàn)方法包括正交設(shè)計(jì)、響應(yīng)面設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等［7］。其中,正交設(shè)計(jì)注重科學(xué)合理地安排試驗(yàn),可同時(shí)考慮幾種因素,尋找最佳因素水平組合,但不能在給出的整個(gè)區(qū)域上找到因素與響應(yīng)值之間的一個(gè)明確的函數(shù)表達(dá)式(即回歸方程),而且無(wú)法全面研究各因素之間的交互作用；在藥劑學(xué)中,常用的響應(yīng)面設(shè)計(jì)方法有Box-Behnken、Plackett-Burman,前者是解決多變量問(wèn)題的手段［8］,而后者是用于快速、準(zhǔn)確篩選出最重要的幾個(gè)影響因素的手段［9］；均勻設(shè)計(jì)的特點(diǎn)是在各因素考查范圍內(nèi),可使實(shí)驗(yàn)點(diǎn)均勻散布在所考察范圍內(nèi),舍棄了正交設(shè)計(jì)中的整齊可比性,使得實(shí)驗(yàn)點(diǎn)在其范圍內(nèi)充分地“均勻分散”,從而大大降低試驗(yàn)次數(shù)［10］。

凝膠貼膏劑(特別是中藥凝膠貼膏劑) 作為半固體制劑形式,其所載提取液、生藥粉的變化及含水量容易導(dǎo)致膏體變化［11］,故物理形態(tài)［12］和所含成分穩(wěn)定性是該劑型面臨的主要問(wèn)題,成型工藝也是整個(gè)制劑研究中的難點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)在前期復(fù)方紫荊消傷巴布膏［13-15］處方的基礎(chǔ)上,結(jié)合復(fù)方紅胡鎮(zhèn)痛凝膠貼膏組成特點(diǎn),綜合應(yīng)用單因素試驗(yàn)和均勻設(shè)計(jì)來(lái)優(yōu)化其基質(zhì)處方。今后在復(fù)方紅胡鎮(zhèn)痛凝膠貼膏制劑工藝的放大過(guò)程中,還需結(jié)合提取、涂布等設(shè)備參數(shù)的變化進(jìn)行合理調(diào)整,從而確保其可行性和穩(wěn)定性。