王梟亞,宋籽良

麗水市第二人民醫(yī)院精神科(浙江麗水 323000)

抑郁癥是困擾人們正常生活的一種精神類疾病，具有發(fā)病率高、社會(huì)負(fù)擔(dān)重、病死率高的特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為動(dòng)力缺乏、快感和興趣缺失、情緒低落、心情煩躁，病情進(jìn)展嚴(yán)重者會(huì)呈現(xiàn)自殺傾向[1-2]。抑郁癥不僅影響到患者的社會(huì)功能，對(duì)家庭和社會(huì)亦帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。臨床研究表明[3]，近60%的抑郁癥患者伴有焦慮癥狀，焦慮會(huì)進(jìn)一步加重病情。而對(duì)于首發(fā)焦慮性抑郁癥患者，往往伴隨更為嚴(yán)重的煩躁等焦慮情緒，焦慮性抑郁癥會(huì)加重?fù)p害患者的社會(huì)功能，延長(zhǎng)抑郁癥病程、增加患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)[4]。目前，抗抑郁藥物使用最廣泛的為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)類藥物，對(duì)單一抑郁癥患者療效較好，但對(duì)于伴焦慮癥狀患者作用效果不理想，起效較慢。本研究對(duì)我院收治的147例首發(fā)焦慮性抑郁癥患者，采用SSRIs聯(lián)合坦度螺酮對(duì)其進(jìn)行治療，分析對(duì)患者免疫炎癥指標(biāo)和氧化應(yīng)激水平的影響情況，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在我院2018年4月至2019年7月期間就診的首發(fā)焦慮性抑郁癥患者147例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，對(duì)照組73例，觀察組74例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分>14分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分>20分，符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]的焦慮性抑郁癥患者；(2)首次發(fā)病，年齡18～60歲；(3)簽訂知情同意書(shū)的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重代謝性和內(nèi)分泌疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者；(2)合并嚴(yán)重心肺功能不全、器官衰竭的患者；(3)合并其他精神障礙疾病的患者；(4)近2周內(nèi)應(yīng)用心境穩(wěn)定劑、抗精神病藥物的患者。

本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施，家屬已對(duì)研究目的、方法有進(jìn)一步了解，能夠充分配合相關(guān)治療。兩組患者年齡、BMI、病程等資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法 兩組患者入院后，向患者及家屬宣教焦慮性抑郁癥的病因、表現(xiàn)以及相關(guān)治療方法，告知藥物使用說(shuō)、定期服藥的重要性、需要進(jìn)行的血尿常規(guī)檢查、定期復(fù)查等事項(xiàng)以及飲食指導(dǎo)、心理護(hù)理等工作。

表1 兩組患者的一般臨床資料

對(duì)照組患者根據(jù)其臨床表現(xiàn)，選擇SSRIs藥物(舍曲林、西酞普蘭、氟西汀或帕羅西汀)中的一種進(jìn)行口服治療，藥物劑量根據(jù)臨床癥狀改善情況和個(gè)體耐受性進(jìn)行合理調(diào)整，在治療期間始終服用同一種類；對(duì)于睡眠障礙的患者，予以苯二氮類藥物小劑量服用。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以坦度螺酮(生產(chǎn)廠家：Sumitomo Dainippon Pharma Co.,Ltd. Ibaraki Plant；國(guó)藥準(zhǔn)字：J20140020；規(guī)格10 mg)，15 mg/次，3次/d，并根據(jù)癥狀和年齡適當(dāng)增減，總劑量≤60 mg/d。兩組患者持續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 免疫炎癥指標(biāo)水平變化情況 對(duì)比兩組患者治療前后免疫炎癥指標(biāo)水平變化情況。免疫炎癥指標(biāo)包括：?jiǎn)魏思?xì)胞計(jì)數(shù)(Mon)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(Lym)、中性粒子計(jì)數(shù)(Neu)、血小板計(jì)數(shù)(Plt)、NLR(中性粒子細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值)、全身免疫-炎癥指數(shù)(SIII)=Neu×Plt/Lym。

1.3.2 氧化應(yīng)激指標(biāo)水平 對(duì)比兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平變化情況。氧化應(yīng)激指標(biāo)包括：尿酸(UA)、總膽紅素(TBil)、血清白蛋白(Alb)、一氧化氮(NO)和丙二醛(MDA)。

1.3.3 HAMA和HAMD評(píng)分情況 對(duì)比兩組患者治療前后HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分變化情況。HAMD評(píng)分[6]：正常者<7分；可能患有抑郁：7～17分；抑郁癥：～24分；嚴(yán)重抑郁癥：>24分。HAMA評(píng)分[7]：正常者<7分；可能患有抑郁：7～14分；抑郁癥：～21分；嚴(yán)重抑郁癥：>21分。

1.3.4 臨床療效和不良反應(yīng) 對(duì)比兩組患者治療后臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。臨床療效根據(jù)HAMD的減分情況進(jìn)行評(píng)定，痊愈：HAMD的減分率超過(guò)75%；明顯進(jìn)步：HAMD減分率50%～75%；進(jìn)步：HAMD減分率25%～49%；無(wú)效：HAMD的減分率少于25%；有效率=(痊愈例數(shù)+明顯進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%。采用不良反應(yīng)量表(TESS)對(duì)患者服藥后的不良反應(yīng)情況進(jìn)行評(píng)定，評(píng)定內(nèi)容包括：腹瀉、惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、性功能障礙、口干和視力模糊。

1.3.5 生活質(zhì)量評(píng)分及依從性 對(duì)比兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分變化情況和治療依從性。采用WHOQOL-BREF(世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量簡(jiǎn)表)[8]對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)定，包括環(huán)境因素、社會(huì)關(guān)系、生理和心理方面4個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)滿分100分，評(píng)分越高，生活質(zhì)量越好。治療依從性包括遵醫(yī)囑用藥、情緒控制和自我檢測(cè)3個(gè)方面。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，用百分率表示計(jì)數(shù)資料，采用2檢驗(yàn)；用表示符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)，采用t檢驗(yàn)比較組間數(shù)據(jù)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后免疫炎癥指標(biāo)水平變化情況 觀察組患者治療后，Neu、Plt和SIII水平明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者治療后，Lym、Mon和NLR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后免疫炎癥指標(biāo)水平變化情況

2.2 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平變化情況 觀察組患者治療后，Alb、TBil、NO和MDA水平明顯優(yōu)于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者治療后，UA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者治療前后HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分變化情況 觀察組患者治療2、4、8周后，HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者治療后臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組患者治療后，治療有效率明顯高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平變化情況

表4 兩組患者治療前后HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分變化情況

表5 兩組患者治療后臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況 例(%)

2.5 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分變化情況和治療依從性 觀察組患者治療后，環(huán)境因素、社會(huì)關(guān)系、生理和心理方面評(píng)分以及遵醫(yī)囑用藥、情緒控制和自我檢測(cè)方面的治療依從性明顯優(yōu)于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分變化情況和治療依從性

3 討論

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們生活壓力日益增加，抑郁癥的患病人數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，主要集中于高齡和低齡以及孕產(chǎn)婦群體，而我國(guó)發(fā)病率接近6%，超過(guò)世界平均水平[9-10]。焦慮性抑郁癥患者在產(chǎn)生郁郁寡歡癥狀的同時(shí)會(huì)出現(xiàn)病理性、持續(xù)的焦慮情緒，引起精神運(yùn)動(dòng)性不安和諸多軀體不適癥狀，往往會(huì)延長(zhǎng)抑郁病程、加重患者抑郁程度[11]。SSRIs是一種高度選擇性抑制機(jī)體對(duì)5-羥色胺(5-HT)的再攝取藥物，不良反應(yīng)少，是目前治療抑郁癥的首選藥物。但SSRIs藥物普遍具有療效滯后問(wèn)題，患者無(wú)法即時(shí)感受到癥狀的緩解情況，依從性不理想，直接影響到最終治療效果[12]。首發(fā)抑郁癥患者因其社會(huì)功能受到影響，往往引起焦慮癥狀，而焦慮癥狀會(huì)加重患者抑郁程度，若不能及時(shí)快速地控制患者的焦慮癥狀，會(huì)顯著延長(zhǎng)其治療療程，損害到患者更多的生理功能[13]。因此，如何縮短SSRIs藥物的起效時(shí)間、增強(qiáng)其治療效果是目前臨床的關(guān)注重點(diǎn)。選擇抗焦慮藥物聯(lián)合SSRIs藥物來(lái)改善焦慮性抑郁癥患者的臨床癥狀是目前的主要研究方向。影響家庭負(fù)擔(dān)的主要因素為抑郁癥的發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重程度。尋求起效快速的治療方案對(duì)改善患者臨床癥狀，減輕家屬負(fù)擔(dān)，降低其自殺危險(xiǎn)性具有重要的臨床意義。

免疫炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)與抑郁癥的發(fā)病過(guò)程息息相關(guān)。已有研究顯示[14]，青少年患者機(jī)體NLR水平明顯高于健康群體，其抑郁程度與NLR呈正相關(guān)；抑郁癥患者的單核細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)均高于正常人群；持續(xù)的低水平的炎癥和外周感染是引起抑郁癥的重要影響因素。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后，免疫炎癥指標(biāo)Neu、Plt和SIII水平以及氧化應(yīng)激指標(biāo)Alb、TBil、NO和MDA水平明顯優(yōu)于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。焦慮性抑郁癥集中在大腦杏仁核和海馬區(qū)(前額葉皮層-邊緣系統(tǒng))，免疫炎癥因子因機(jī)體受到應(yīng)激刺激而大量釋放，不僅參與各項(xiàng)氧化、炎性反應(yīng)，同時(shí)參與了轉(zhuǎn)化腦部單胺能神經(jīng)遞質(zhì)的過(guò)程[15]。單核細(xì)胞(中性粒子、血小板等)參與機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，是防御系統(tǒng)的重要成分，可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞對(duì)吞噬后的抗原表位產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)炎癥反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)活動(dòng)，促使單核細(xì)胞數(shù)量升高，對(duì)抑郁癥的產(chǎn)生起到促進(jìn)作用[16]。此外，抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程伴隨著機(jī)體出現(xiàn)多種氧化應(yīng)激反應(yīng)。SIII為反映機(jī)體免疫炎癥狀態(tài)的臨床常用指標(biāo)，能夠客觀地反映機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)狀態(tài)；膽紅素和血清白蛋白為臨床常用的氧化應(yīng)激指標(biāo)，可以反映機(jī)體氧化反應(yīng)情況；血紅素代謝分解的終產(chǎn)物為膽紅素，是一種具有免疫抑制、抗炎和抗氧化作用的高效強(qiáng)氧化劑；血清白蛋白是機(jī)體內(nèi)生的一種非酶性抗氧化劑；抑郁癥患者體內(nèi)過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)降低總膽紅素和白蛋白水平[17]。MDA為機(jī)體內(nèi)脂肪酸的氧化反應(yīng)產(chǎn)物，可引起DNA分子相互交聯(lián)，對(duì)酶蛋白的量和質(zhì)產(chǎn)生影響，可改變生物膜的通透性和結(jié)構(gòu)，影響神經(jīng)細(xì)胞的代謝功能和組織形態(tài)，是臨床反映氧化應(yīng)激損傷細(xì)胞的重要標(biāo)志物[18]。NO是一種神經(jīng)遞質(zhì)，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)L-Arg-NO傳遞過(guò)程，通過(guò)作用于星狀膠質(zhì)細(xì)胞和突觸前神經(jīng)末梢，提高cGMP水平，可誘導(dǎo)與記憶相關(guān)的生理效應(yīng)[19]。焦慮性抑郁癥患者伴隨蛋白激酶C和血管緊張素-腎素的異常激活，增加了氧化應(yīng)激產(chǎn)物丙二醛等的釋放，抑制NO的產(chǎn)生，損傷到神經(jīng)組織細(xì)胞器，影響到機(jī)體對(duì)氧自由基的清除和抗氧化酶活性能力[20]。5-HT即血清素，是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于神經(jīng)突觸和大腦皮層質(zhì)內(nèi)部，參與機(jī)體睡眠、體溫和痛覺(jué)等生理功能的調(diào)節(jié)過(guò)程，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能和含量的異常變化是引起偏頭痛、精神類疾病的主要原因[21]。坦度螺酮能夠下調(diào)5-HT1A自身受體在突觸前膜的表達(dá)，降低其密度，聯(lián)合SSRIs藥物可以顯著調(diào)節(jié)機(jī)體5-HT水平的表達(dá)，增強(qiáng)清除自由基的能力，改善免疫炎癥指標(biāo)和氧化應(yīng)激水平，起到增強(qiáng)抗抑郁效果的作用[22]。

抑郁癥患者機(jī)體因免疫炎癥反應(yīng)而引起多巴胺和五羥色胺的活性和表達(dá)受到抑制，干擾神經(jīng)元細(xì)胞的合成，引起腎上腺-垂體-下丘腦軸功能紊亂，導(dǎo)致患者情緒低落等抑郁癥狀。本研究結(jié)果表明，觀察組患者治療后HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分明顯低于對(duì)照組患者；生活質(zhì)量在環(huán)境因素、社會(huì)關(guān)系、生理和心理方面評(píng)分以及遵醫(yī)囑用藥、情緒控制和自我檢測(cè)方面的治療依從性、臨床治療有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SSRIs類藥物的作用原理為可增加5-HT在突觸間隙的濃度水平，提高5-HT的神經(jīng)傳導(dǎo)功能，起到抗抑郁的效果。坦度螺酮是阿扎哌隆類藥物，是一種對(duì)激動(dòng)突觸后膜的5-HT1A受體具有高度選擇性的5-HT受體激動(dòng)劑，對(duì)5-HT神經(jīng)的亢進(jìn)活動(dòng)起到良好的抑制作用，可促使5-HT與突觸后膜的5-HT2A和1A相結(jié)合，抑制其興奮活動(dòng)、恢復(fù)其平衡狀態(tài)，起到抗焦慮效果[23]。此外，持續(xù)服用坦度螺酮能夠降低機(jī)體5-HT2A受體水平，達(dá)到抗抑郁的作用，聯(lián)合用藥能夠顯著改善患者抑郁和焦慮評(píng)分，增強(qiáng)臨床治療效果。抑郁癥患者的5-HT神經(jīng)元明顯受到抑制，影響其活動(dòng)功能。在聯(lián)合服用坦度螺酮后，有效降低了機(jī)體突觸前膜的5-HT2A受體密度，促使其恢復(fù)到正常生理水平，可以激發(fā)5-HT神經(jīng)元的活躍度，有效增強(qiáng)了機(jī)體對(duì)氧自由基和炎癥因子的清除能力，提高免疫調(diào)節(jié)功能，改善了生理指標(biāo)水平[24]?；颊叩木駹顟B(tài)和生理得到有效的調(diào)節(jié)，能夠較好地融入社會(huì)環(huán)境，明顯提高了社會(huì)關(guān)系和環(huán)境因素評(píng)分。在初始應(yīng)用SSRIs類藥物時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)煩躁、坐立不安等焦慮反應(yīng)，會(huì)增加焦慮性抑郁癥患者的負(fù)面焦慮情緒，影響其治療依從性，坦度螺酮可通過(guò)快速緩解其焦慮情緒來(lái)增強(qiáng)患者的治療信心，改善遵醫(yī)囑行為、自我檢測(cè)等依從性。同時(shí)，本研究對(duì)兩組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明聯(lián)合坦度螺酮治療在改善患者焦慮、抑郁癥狀的同時(shí)，沒(méi)有增加不良反應(yīng)，安全性較好。

綜上所述，SSRIs聯(lián)合坦度螺酮能夠有效改善首發(fā)焦慮性抑郁癥患者免疫炎癥指標(biāo)及氧化應(yīng)激水平，降低HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分，提高臨床療效、生活質(zhì)量和治療依從性，安全性較好。