白冬陽,黃麗君,張麗華

1鄭州市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科(河南鄭州 450000)； 2鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科(河南鄭州 450014)

慢性心力衰竭屬于一種由任何心臟功能和心臟結(jié)構(gòu)異常所導(dǎo)致的泵血能力受損或者心室充盈的較為復(fù)雜臨床綜合征，屬于各種心臟病的嚴(yán)重階段，其主要疾病特征為神經(jīng)內(nèi)分泌激活異常、心室功能不全以及外周血流分布異常等，患者病死率較高[1]。研究認(rèn)為[2-3]，慢性心力衰竭在急性心力衰竭發(fā)作期具有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，近年來隨著對(duì)慢性心力衰竭的不斷深入研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞因子具有一定的相關(guān)性，當(dāng)機(jī)體細(xì)胞因子表達(dá)異常后，改變心臟代謝途徑，最終引發(fā)患者全身代謝紊亂，威脅生命。在本研究中，探討人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)、半乳糖凝集素-3(Gal-3)、Toll樣受體4(TLR-4)在慢性心力衰竭患者中的表達(dá)，并分析其在慢性心力衰竭中的作用，為臨床上此病的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年1月我院收治的慢性心力衰竭患者80例作為慢性心力衰竭組，男45例，女35例，平均年齡(58.8±2.7)歲，基礎(chǔ)疾病：缺血性心肌病23例，擴(kuò)張型心肌病18例，高血壓性心臟病21例,風(fēng)濕性心臟病18例；NYHA心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)/Ⅱ級(jí)25例，Ⅲ級(jí)29例，Ⅳ級(jí)26例。另外選取同期我院在我院行健康體檢的健康志愿者80例作為健康對(duì)照組，男43例，女37例，平均年齡(58.5±2.6)歲。兩組研究對(duì)象間性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：慢性心力衰竭組患者均符合美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)所制定的慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病者；肺源性心臟病者；心肌梗死者；心絞痛者；肺部感染者；合并腫瘤者；糖尿病者；肝腎功能不全者；合并內(nèi)分泌疾病者。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集 抽取所有研究對(duì)象清晨空腹肘部靜脈血3 mL，以離心半徑為5 cm、以轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心處理10 min，分離上層血清，-80℃保存，待用；另外取所有研究對(duì)象清晨空腹肘部靜脈血3 mL，提取單核細(xì)胞，待用。

1.2.2 FGF23、Gal-3、TLR-4水平檢測(cè) 使用武漢華美生物工程有限公司及配套試劑盒采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)兩組研究對(duì)象血清FGF23、Gal-3表達(dá)水平。采用NAVIOS流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組研究對(duì)象外周血單核細(xì)胞中TLR-4蛋白表達(dá)量。

1.2.3 預(yù)后隨訪 對(duì)慢性心力衰竭患者進(jìn)行隨訪，采用電話回訪、門診隨訪等方式隨訪10個(gè)月，終點(diǎn)

事件為患者因慢性心力衰竭死亡和再次入院。

2 結(jié)果

2.1 FGF23、Gal-3、TLR-4在健康對(duì)照組與慢性心力衰竭組中的表達(dá) FGF23、Gal-3、TLR-4在慢性心力衰竭組中的表達(dá)高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 FGF23、Gal-3、TLR-4在健康對(duì)照組與慢性心力衰竭組中的表達(dá)比較

2.2 FGF23、Gal-3、TLR-4在不同NYHA心功能分級(jí)慢性心力衰竭患者中的表達(dá) FGF23、Gal-3、TLR-4在NYHA心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)慢性心力衰竭患者中的表達(dá)高于Ⅰ級(jí)/Ⅱ級(jí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；FGF23、Gal-3、TLR-4在NYHA心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)慢性心力衰竭患者中的表達(dá)高于Ⅲ級(jí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 FGF23、Gal-3、TLR-4在不同預(yù)后慢性心力衰竭患者中的表達(dá)

2.3.1 FGF23、Gal-3、TLR-4在預(yù)后是否再入院慢性心力衰竭患者中的表達(dá) FGF23、Gal-3、TLR-4在預(yù)后再次入院慢性心力衰竭患者中的表達(dá)高于預(yù)后未再次入院患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3.2 FGF23、Gal-3、TLR-4在預(yù)后死亡、存活慢性心力衰竭患者中的表達(dá) FGF23、Gal-3、TLR-4預(yù)后死亡慢性心力衰竭患者中的表達(dá)高于預(yù)后存活患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.4 FGF23、Gal-3、TLR-4之間相關(guān)性分析 FGF23、Gal-3、TLR-4之間采用Pearson相關(guān)性分析，F(xiàn)GF23與Gal-3之間呈正相關(guān)(r=0.280，P=0.012)；FGF23與TLR-4之間呈正相關(guān)(r=0.291,P=0.009)；Gal-3與TLR-4之間呈正相關(guān)(r=0.401,P=0.000)。見圖1。

表2 FGF23、Gal-3、TLR-4在不同NYHA心功能分級(jí)慢性心力衰竭患者中的表達(dá)比較

表3 FGF23、Gal-3、TLR-4在預(yù)后是否再入院慢性心力衰竭患者中的表達(dá)比較

表4 FGF23、Gal-3、TLR-4在預(yù)后死亡、存活慢性心力衰竭患者中的表達(dá)比較

圖1 FGF23、Gal-3、TLR-4之間的相關(guān)性分析

3 討論

慢性心力衰竭是指因心臟舒張、收縮功能障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導(dǎo)致動(dòng)脈系統(tǒng)血液灌注不足或靜脈系統(tǒng)血液淤積，最終心臟循環(huán)障礙，臨床表現(xiàn)為呼吸困難或活動(dòng)耐量受限，此病的發(fā)病率顯著增加，嚴(yán)重影響著患者的生命安全[4-5]。

FGF23屬于FGFs家族成員之一，主要由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，可通過與成骨細(xì)胞表面的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，進(jìn)而對(duì)機(jī)體內(nèi)的維生素D、磷酸鹽代謝，以維持患者機(jī)體的內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[6-8]。FGF23水平高低與血管內(nèi)皮功能失衡、心室肥厚具有一定的相關(guān)性，分布于心肌細(xì)胞中的FGF23通過作用于其自身受體，F(xiàn)GF23通過激活其自身受體所作用的信號(hào)通路導(dǎo)致心肌肥厚的癥狀，當(dāng)FGF23自身受體被特異性敲除后心肌肥厚癥狀消失[9-10]。宋增新[11]在其研究中發(fā)現(xiàn)FGF23參與多種心血管疾病的發(fā)生。在本研究中，分析FGF23在慢性心力衰竭中的表達(dá)，結(jié)果顯示，與健康人相比，F(xiàn)GF23在慢性心力衰竭患者血清中的表達(dá)顯著升高，且隨著患者心功能分級(jí)的升高而異常FGF23隨之升高，與患者心功能障礙程度正相關(guān)，且預(yù)后不良患者其水平異常表達(dá)較為明顯，此結(jié)果說明，F(xiàn)GF23參與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。王小梅[12]在其研究中認(rèn)為FGF23在急性心肌梗死后心力衰竭中異常表達(dá)，參與心力衰竭后發(fā)生，與本研究結(jié)果保持一致。

Gal-3屬于一種凝聚素，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞遷移，加速纖維細(xì)胞增殖、膠原基質(zhì)形成、沉積、粘連，最終加重心力衰竭[13]。有研究[14]認(rèn)為，Gal-3在各種器官、組織中均有表達(dá)，Gal-3結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為嵌合性，參與細(xì)胞黏附、細(xì)胞凋亡以及組織纖維化等病理生理過程的發(fā)生。Gal-3可介導(dǎo)心肌炎癥、心肌纖維化，通過促進(jìn)膠原沉積和心臟成纖維細(xì)胞增殖引發(fā)心室重構(gòu)，最終引發(fā)心室功能障礙，最終參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展[15]。在本研究中，分析Gal-3在慢性心力衰竭中的表達(dá)，結(jié)果顯示，與健康人相比，Gal-3在慢性心力衰竭患者血清中的表達(dá)顯著升高，且隨著患者心功能分級(jí)的升高而異常Gal-3隨之升高，與患者心功能障礙程度正相關(guān)，且預(yù)后不良患者其水平異常表達(dá)較為明顯，此結(jié)果說明，Gal-3參與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。楊曉靜等[16]在其研究中認(rèn)為Gal-3屬于一種新興的生物標(biāo)志物，參與心室重構(gòu)和心臟纖維化的調(diào)節(jié)作用，參與慢性心力衰竭患者左室重構(gòu)，呈現(xiàn)為異常的高表達(dá)，與本研究結(jié)果保持一致。

TLR-4屬于一種與機(jī)體固有免疫系統(tǒng)識(shí)別病原相關(guān)分子模式的主要受體之一，TLR-4所作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可對(duì)機(jī)體適應(yīng)性免疫應(yīng)答產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[17]。有研究認(rèn)為[18-19]，TLR-4在受損傷的心肌細(xì)胞中表現(xiàn)為異常高表達(dá)，通過激活其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與慢性心力衰竭的發(fā)生。在本研究中，分析TLR-4在慢性心力衰竭中的表達(dá)，結(jié)果顯示，與健康人相比，TLR-4在慢性心力衰竭患者血清中的表達(dá)顯著升高，且隨著患者心功能分級(jí)的升高而異常TLR-4隨之升高，與患者心功能障礙程度正相關(guān)，且預(yù)后不良患者其水平異常表達(dá)較為明顯，此結(jié)果說明，TLR-4參與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。陳勁松等[20]在其研究中認(rèn)為，TLR-4及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路因子在慢性心力衰竭中高表達(dá)，且與患者疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后正相關(guān)，此結(jié)果與本研究結(jié)果保持一致。

另外本研究對(duì)FGF23、Gal-3、TLR-4之間相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，三者之間均呈正相關(guān)，此結(jié)果提示著，F(xiàn)GF23、Gal-3、TLR-4之間具有一定的相關(guān)性，共同參與慢性心力衰竭的發(fā)生。

綜上所述，F(xiàn)GF23、Gal-3、TLR-4在慢性心力衰竭中異常高表達(dá)，與患者心功能分級(jí)相關(guān)，共同參與慢性心力衰竭的發(fā)生，為臨床上慢性心力衰竭的診治提供參考。然而本研究樣本含量不多，為單中心研究，相關(guān)研究結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證。