張晶,鐘誠,欣明花

浙江綠城心血管醫(yī)院心內(nèi)科(浙江杭州 310012)

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是指急性心肌缺血引起的一系列臨床綜合征，主要病理機(jī)制是冠狀動脈粥樣硬化，包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高心肌梗死，具有發(fā)病急、病情變化快、臨床癥狀與危險(xiǎn)性不一致等臨床特征，嚴(yán)重威脅患者健康及生命[1-2]，有效的預(yù)后評估對提高患者預(yù)后狀況具有重要意義。近年來炎癥因子在ACS病情及預(yù)后評估方面的臨床應(yīng)用價(jià)值越來越受到關(guān)注。血小板因子4(platelet factor 4，PF4)由巨核細(xì)胞合成，通常在機(jī)體以低水平存在，當(dāng)血小板激活時(shí)，PF4水平升高，與心血管疾病的病情發(fā)展有關(guān)[3-4]。C-X-C型趨化因子配體12(C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12)是CXC趨化因子亞族的一員，基因定位于染色體10q11.1，具高度保守性，已被報(bào)道證實(shí)與動脈粥樣硬化形成密切相關(guān)[5]。PF4、CXCL12與ACS患者預(yù)后評估的報(bào)道較少，本研究就此展開。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月至2018年11月于本院確診為ACS的患者214例，男127例，女87例，年齡55～81歲，平均(65.12±14.73)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)按照美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會指南診斷為ACS[6]；(2)年齡≤80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有心肌梗死病史；(2)合并感染、免疫性疾病者；(2)合并惡性腫瘤者；(3)臨床資料不完整者。本次研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象均簽署知情同意書。隨訪發(fā)生主要不良心血管事件(MACE)的35例ACS患者為MACE組，未發(fā)生MACE的179例ACS患者為非MACE組。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 患者入院24 h內(nèi)抽取5 mL靜脈血，離心(3 000 r/min，10 min)，血清于-80 ℃保存。采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖；采用酶法檢測三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白；采用免疫透射比濁法測定超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)，以上試劑盒購于上海生工生物工程公司。采用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme linked immunaosorbont assay，ELISA)檢測血清PF4、CXCL12水平，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行，試劑盒均購于美國R&D公司。采用Philips iE33彩色多普勒超聲診斷儀檢測左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.2.2 隨訪 隨訪時(shí)間自患者出院開始計(jì)算，通過門診及電話隨訪ACS患者6個(gè)月發(fā)生MACE情況。MACE包括：全因死亡、心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、再發(fā)心絞痛、非致死性腦卒中、心力衰竭再住院[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料行2檢驗(yàn)；采用Pearson法分析相關(guān)性。采用logistic回歸模型分析影響預(yù)后的因素，并采用ROC曲線分析血清PF4、CXCL12水平對ACS患者預(yù)后的診斷效能，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 MACE組與非MACE組相比，性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、高血壓病史、高血脂病史、糖尿病病史、吸煙史、冠心病家族史、心率、收縮壓和舒張壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與非MACE組相比，MACE組LVEF較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1～2。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 兩組患者疾病既往史和家族史比較 例(%)

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 MACE組hs-CRP水平高于非MACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組空腹血糖、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 兩組PF4、CXCL12水平比較 與非MACE組相比，MACE組PF4、CXCL12水平均較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組PF4、CXCL12水平比較

2.4 MACE組血清PF4、CXCL12與LVEF、hs-CRP相關(guān)性分析 MACE組血清PF4、CXCL12與LVEF均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與hs-CRP均呈正相關(guān)(P<0.05)，見表5。

表5 MACE組血清PF4、CXCL12與LVEF、hs-CRP相關(guān)性分析

2.5 多因素logistic回歸分析 以ACS患者是否發(fā)生MACE作為因變量，以PF4、CXCL12、LVEF、hs-CRP為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果表明，PF4、CXCL12、hs-CRP升高是ACS患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，LVEF下降是ACS患者預(yù)后保護(hù)因素(P<0.05)。見表6。

表6 ACS患者影響因素PF4、CXCL12、LVEF、hs-CRP的logistic回歸分析

2.6 ROC曲線分析血清PF4、CXCL12預(yù)測ACS患者發(fā)生MACE的效能 ROC曲線顯示，血清PF4、CXCL12、LVEF、hs-CRP預(yù)測ACS患者發(fā)生MACE的曲線下面積分別為0.755(95%CI0.682～0.827)、0.817 (95%CI0.745～0.888)、0.649(95%CI0.562～0.736)、0.621(95%CI0.530～0.712)，其中血清PF4、CXCL12預(yù)測ACS患者發(fā)生MACE的效能明顯高于LVEF、hs-CRP(P<0.05)，見表7及圖1。

3 討論

血栓形成是ACS發(fā)生的重要機(jī)制，血小板激活黏附以及聚集和釋放反應(yīng)是冠狀動脈局部血液凝固及血栓形成的重要因素，而PF4與血小板激活程度有關(guān)，因此PF4認(rèn)為可能作為心血管疾病、惡性腫瘤、感染及炎癥等的生物標(biāo)志物。還有學(xué)者研究提出，PF4不僅能夠促使內(nèi)皮細(xì)胞表面硫酸乙酰肝素的抗凝作用降低，導(dǎo)致血小板聚集及內(nèi)皮細(xì)胞受損，同時(shí)其還能促使膜磷脂及花生四希酸代謝增加，促使血栓烷A2產(chǎn)生，進(jìn)而引起全身血管收縮，導(dǎo)致心臟后負(fù)荷及心肌耗氧量增加。PF4還能通過促使纖維蛋白原沉淀以及纖維蛋白單體的聚合，從而達(dá)到促進(jìn)血液凝固。張明亮等[4]分析冠心病患者介入治療前后外周血中PF4的水平，發(fā)現(xiàn)冠心病患者外周血PF4在手術(shù)后短時(shí)間呈下降趨勢，術(shù)后24 h升高至峰值，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PF4水平隨著置入支架數(shù)的增加而增高，提示PF4可能受術(shù)后血小板激活及內(nèi)皮損傷影響，進(jìn)一步說明PF4是影響ACS發(fā)生發(fā)展的重要指標(biāo)，可作為ACS的輔助診斷指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，MACE組PF4水平明顯高于非MACE組，同時(shí)由于PF4是血小板α顆粒分泌的特異性蛋白質(zhì)，是體內(nèi)血小板激活的特異性指標(biāo)，而血小板激活在ACS患者血栓形成中起重要作用。因此，本研究結(jié)果認(rèn)為PF4不僅是影響ACS發(fā)生發(fā)展的重要指標(biāo)，同時(shí)對評估患者ACS預(yù)后情況也具有顯著的作用。

圖1 ROC曲線

表7 ROC曲線分析結(jié)果

CXCL12是一類通過與細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，對多種靶細(xì)胞具有趨化作用的小分子分泌蛋白，其廣發(fā)表達(dá)于腦、心臟、骨髓等組織的多種細(xì)胞，CXCL12與其受體趨化因子受體4(CXCR4)結(jié)合后，影響細(xì)胞增殖、凋亡等過程，進(jìn)而參與到腫瘤、心血管疾病、機(jī)體免疫反應(yīng)中[8]。有研究發(fā)現(xiàn)CXCL12與冠心病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，原因可能是CXCL12多態(tài)性位點(diǎn)rs2297630影響冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及冠狀動脈狹窄程度[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，降低動脈粥樣硬化小鼠體內(nèi)血小板趨化因子CXCL12、白細(xì)胞表面受體CXCR4的表達(dá)，可延緩動脈粥樣硬化[10]。還有研究認(rèn)為，動脈粥樣硬化病變出現(xiàn)動脈缺血狹窄時(shí)，血流將會沖擊血管壁導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而表達(dá)上調(diào)CXCL12將對CXCR4的內(nèi)皮祖細(xì)胞產(chǎn)生很強(qiáng)的趨化作用，可動員骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、遷移至損傷部位促進(jìn)血管內(nèi)皮再生，而再生的內(nèi)皮細(xì)胞則將引起新生血管的生成，進(jìn)而改善血供，則將會加重血管壁局部缺氧和炎癥反應(yīng)，最終引起嚴(yán)重的心腦血管事件。本研究發(fā)現(xiàn)，與非MACE組相比，MACE組CXCL12水平均較高，提示CXCL12可能與ACS患者預(yù)后有關(guān)，推測原因可能是，CXCL12及受體CXCR4在動脈粥樣硬化中對損傷的內(nèi)皮細(xì)胞再內(nèi)皮化及血管新生產(chǎn)生促進(jìn)作用，從而參與ACS的病情演變。

hs-CRP是研究廣泛的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其水平在機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)增高，是評估心血管疾病病情的敏感指標(biāo)。近年關(guān)于hs-CRP和心血管疾病的研究廣泛[11-12]。陳雄華[13]研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP與動脈粥樣硬化的形成有關(guān)，冠心病患者在介入治療后，hs-CRP明顯升高。另外，hs-CRP與冠心病患者經(jīng)介入術(shù)的預(yù)后密切相關(guān)，高水平hs-CRP患者臨床更易發(fā)生不良事件；hs-CRP在ACS患者血清中呈高表達(dá)，并與ACS患者病情程度密切相關(guān)，是預(yù)測ACS患者病情的有效指標(biāo)[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，MACE組與非MACE組相比，hs-CRP水平較高，提示hs-CRP與ACS患者預(yù)后有關(guān)，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，hs-CRP是ACS患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

LVEF可以反映具收縮功能的心肌細(xì)胞數(shù)量以及心臟收縮能力，是評估心臟功能的常用指標(biāo)。羅春等[16]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者冠狀動脈病變程度越嚴(yán)重，LVEF越低，兩者呈負(fù)相關(guān)，原因是冠脈病變加重，心肌微循環(huán)灌注量減少，冠狀動脈血流儲備異常加劇，致使冠心病患者冠狀動脈血流減緩，LVEF降低。ACS患者LVEF比健康人群低，與生存預(yù)后關(guān)系密切，是ACS患者病情評估及預(yù)后預(yù)測的參考指標(biāo)[17-18]。王立立等[11]發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者在3年的隨訪期內(nèi)，生存組射血分?jǐn)?shù)高于死亡組，是心力衰竭預(yù)后保護(hù)因素。與上述研究對應(yīng)，本研究發(fā)現(xiàn)與非MACE組相比，MACE組LVEF較低，提示左心室射血分?jǐn)?shù)與ACS患者預(yù)后有關(guān)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，LVEF是ACS患者發(fā)生MACE的保護(hù)因素，可用于預(yù)測ACS患者預(yù)后。

合并危險(xiǎn)因素的ACS患者應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測其病情發(fā)展，并及時(shí)給予干預(yù)措施，以期提高預(yù)后狀況。朝延輝等[19]發(fā)現(xiàn)心房顫動(房顫)伴血栓患者與房顫無血栓患者相比，血清PF4水平明顯升高，左心房內(nèi)徑顯著增大，LVEF降低，低LVEF是房顫患者形成血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，MACE組PF4、CXCL12與LVEF呈負(fù)相關(guān)，與hs-CRP呈正相關(guān)，提示PF4、CXCL12水平在一定程度上可反映心臟功能受損及炎癥反應(yīng)情況，推測PF4、CXCL12可以增加血小板激活程度，使血小板聚集率升高，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)。多因素logistic回歸分析顯示，PF4、CXCL12是ACS患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素，提示PF4、CXCL12可能為ACS患者預(yù)后預(yù)測提供參考依據(jù)。ROC曲線顯示，血清PF4、CXCL12、LVEF、hs-CRP預(yù)測ACS患者發(fā)生MACE的曲線下面積分別為0.755、0.817、0.649、0.621，其中血清PF4、CXCL12預(yù)測ACS患者發(fā)生MACE的效能明顯高于LVEF、hs-CRP，提示PF4、CXCL12可能用于評估ACS預(yù)后的血清學(xué)指標(biāo)。

綜上所述，ACS患者血清PF4、CXCL12水平較高可能對于預(yù)后有不良影響，是ACS患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素，但其具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。