徐慧,陳敏,孫永峰,程星,王琦,靳蓉

貴陽市婦幼保健院呼吸科(貴州貴陽 550003)

據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，全世界將近1.55億兒童感染肺炎，其病死率可達(dá)28%～34%，嚴(yán)重威脅患兒的生命安全[1]。兒童大葉性肺炎發(fā)病隱匿、癥狀不典型，患兒若因延誤治療最佳時(shí)機(jī)或治療不得當(dāng)，極易并發(fā)多臟器損傷及永久性肺不張，降低患兒預(yù)后[2]。隨著抗菌藥物的普及和廣泛應(yīng)用，造成病原譜改變和細(xì)菌耐藥率不斷提高，常規(guī)抗生素治療療效不甚理想，且藥物不良反應(yīng)大，嚴(yán)重影響患兒的身心健康[3]。近年來，電子支氣管鏡廣泛應(yīng)用于肺炎診療中。有研究顯示，支氣管鏡灌洗治療肺炎，能通過支氣管鏡直達(dá)病灶，并動(dòng)態(tài)觀察疾病進(jìn)展，及時(shí)將肺部痰液及炎性分泌物清除，從而改善呼吸受阻、排痰難和肺部炎癥反應(yīng)，提高肺功能[4]。但該項(xiàng)治療用于兒童大葉性肺炎的報(bào)道相對(duì)少見，故本文現(xiàn)將支氣管鏡灌洗應(yīng)用于本院286例大葉性肺炎急性期患兒研究中，探討其療效及對(duì)血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和高遷移率族蛋白B-1(HMGB1)水平的影響，旨在為臨床研究補(bǔ)充數(shù)據(jù)資料和提供參考依據(jù)，現(xiàn)進(jìn)行以下論述。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例樣本取自2015年3月至2016年3月期間在本院住院治療的大葉性肺炎急性期患兒286例進(jìn)行前瞻性、隨機(jī)平行、對(duì)照研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[5]對(duì)大葉性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為急性期，經(jīng)臨床表現(xiàn)為伴有或不伴咳嗽、畏寒、咳黃痰、發(fā)熱，肺部實(shí)變體征或(和)濕性啰音，經(jīng)胸部X線或胸部CT檢查可見肺段或肺葉實(shí)變陰影，經(jīng)血常規(guī)檢查，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)在10×109·L-1以上或4.0×109·L-1以下者；年齡在1～12歲，病程在1～14 d者；符合《赫爾辛基基本原則》關(guān)于受試患兒的倫理要求，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)監(jiān)督與批準(zhǔn)，患兒家屬簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往肺結(jié)核、肺血栓栓塞癥、肺不張、支氣管哮喘或肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病病史者；近2個(gè)月內(nèi)存在發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛等感染癥狀者；其他惡性腫瘤者；既往免疫系統(tǒng)疾病病史者；既往免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素或干擾素治療史者；心、腦、肝、腎等重要臟器器質(zhì)性病變者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整，無法配合本試驗(yàn)要求者；治療依從性不良者；受試中途擅自轉(zhuǎn)院、中止治療者；參與本研究的同時(shí)，參與其他試驗(yàn)研究者。

286例病例符合以上納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，入組后均無脫組病例，依照入院時(shí)間依次編號(hào)，遵循隨機(jī)數(shù)字表法的分配法則獲取286個(gè)隨機(jī)數(shù)字，去除相同數(shù)字，并依照患兒入院時(shí)間依次分配相對(duì)應(yīng)數(shù)字，由專人負(fù)責(zé)揭盲試驗(yàn)分配結(jié)果，以減少選擇性偏倚和混雜因素，受試對(duì)象以1∶1比例分為對(duì)照組和觀察組，每組143例。兩組患兒在性別、年齡等方面資料基礎(chǔ)值經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具備良好可比性。見表1。

表1 兩組基線資料對(duì)比

1.2 方法 所有患兒均進(jìn)行吸氧、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、糾正酸堿中毒等常規(guī)對(duì)癥治療；針對(duì)胸腔積液患兒，經(jīng)B超檢查定位病灶，并立即進(jìn)行胸腔穿刺術(shù)治療，以引流胸腔積液；針對(duì)感染中毒癥狀重患兒可依據(jù)其病情進(jìn)行免疫球蛋白等靜脈滴注治療；對(duì)合并胸腔積液患兒，若B超可定位即行胸腔穿刺術(shù)引流出積液，另外均輔助以布地奈德+沙丁胺醇霧化、祛痰、體位引流等綜合治療。

對(duì)照組利用吸痰管收集痰樣本并送檢于細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，對(duì)患兒實(shí)施針對(duì)性抗感染治療，給予阿奇霉素(華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123236)10 mg/(kg·d)口服治療，連續(xù)服藥3 d，停藥4 d，以上為1個(gè)療程，共進(jìn)行3個(gè)療程；給予甲潑尼龍琥珀酸鈉(遼寧海思科制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133232)2 mg/(kg·d)靜脈滴注，治療1 d后，調(diào)整藥物劑量為2 mg/(kg·d)，直至患兒體溫降至正常范圍。

觀察組在以上治療基礎(chǔ)上加予電子支氣管鏡灌洗。術(shù)前常規(guī)測(cè)定患兒的血常規(guī)、輸血前4項(xiàng)、凝血功能及心電圖，術(shù)前6 h禁水、禁食。術(shù)中密切監(jiān)測(cè)患兒的生命體征，所有患兒均采用局部麻醉，調(diào)整氧濃度(FiO2)至1.00，借助X線顯示下采用邊麻邊進(jìn)，將電子支氣管鏡從鼻咽部、會(huì)厭、聲門、氣管、支氣管，探及至肺病變組織部位，將裝有20 mL 37℃的滅菌生理鹽水(1.0 mL/kg)無菌注射器注入病變部位，以灌洗痰栓堵塞的氣管腔，后再進(jìn)予50～100 mmHg負(fù)壓將灌洗液和病灶分泌物吸引回收，并裝于一次性無菌容器中，保證灌洗液回收率在40%～60%，中葉或舌葉的灌洗液回收率在40%以上，肺部其他部位回收率在30%以上。針對(duì)電子支鏡下分泌物過多部位可進(jìn)行反復(fù)灌洗，并收集肺泡灌洗液(BALF)樣本，在30 min送檢細(xì)菌培養(yǎng)、肺炎支原體(MP)DNA等檢查，術(shù)后密切監(jiān)測(cè)患兒生命體征24小時(shí)。

1.3 臨床療效[6]依據(jù)患兒的癥狀體征變化、X線胸片或肺部CT等判定臨床改善效果，分為顯效(咳嗽、咳痰、發(fā)熱、氣促等癥狀體征有顯著緩解，痰量有明顯減少，體溫恢復(fù)正常，肺啰音減少甚至消失，經(jīng)X線胸片顯示炎癥陰影大部分吸收或基本回歸正常)、有效(以上癥狀體征、痰量及肺啰音等有一定改善，X線胸片提示炎癥陰影部分吸收)及無效(上述內(nèi)容均未發(fā)生明顯改善甚至病情加重，體溫升高，X線胸片提示未見炎癥陰影吸收現(xiàn)象)共3個(gè)等級(jí)，總有效率=(顯效病例+有效病例)/總病例×100%。記錄兩組患兒治療后1個(gè)月的臨床總有效率。

1.4 臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 觀察并統(tǒng)計(jì)兩組患兒的咳嗽咳痰緩解時(shí)間、退熱時(shí)間、肺部體征消失時(shí)間及住院時(shí)間。

1.5 呼吸力學(xué)參數(shù)測(cè)定 于治療前及治療后1個(gè)月，應(yīng)用多參數(shù)監(jiān)護(hù)儀(丹麥Diascope S&W)測(cè)定兩組患兒的呼吸力學(xué)參數(shù)(胸廓順應(yīng)性、肺順應(yīng)性及總動(dòng)態(tài)順應(yīng)性)。

1.6 血清生化指標(biāo)測(cè)定 于治療前及治療后1個(gè)月收集兩組血樣本，抽取患兒靜脈血并收集于非抗凝無菌試管，經(jīng)1 500 r/min離心10 min，取上清液，靜置冷藏于-70℃冰箱備檢，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清TNF-α、IL-6和HMGB1水平。

1.7 安全性評(píng)估 住院期間，密切觀察兩組患兒的不良反應(yīng)并記錄于案。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效對(duì)比 觀察組的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒臨床療效對(duì)比 例(%)

2.2 兩組患兒的臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比 觀察組的咳嗽咳痰緩解時(shí)間、退熱時(shí)間、肺部體征消失時(shí)間及住院時(shí)間均顯著短于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒的臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比

2.3 兩組患兒的呼吸力學(xué)參數(shù)結(jié)果對(duì)比 治療后，兩組患兒關(guān)于呼吸力學(xué)參數(shù)指標(biāo)中的肺闊順應(yīng)性、肺順應(yīng)及總動(dòng)態(tài)順應(yīng)性顯著高于治療前(P<0.05)，觀察組以上指標(biāo)顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒的呼吸力學(xué)參數(shù)結(jié)果對(duì)比

表4 兩組患兒的呼吸力學(xué)參數(shù)結(jié)果對(duì)比

項(xiàng)目例數(shù)肺闊順應(yīng)性肺順應(yīng)性總動(dòng)態(tài)順應(yīng)性治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組14358.21±8.2174.25±10.22*32.65±6.7143.28±8.25*25.23±4.4540.26±7.22*對(duì)照組14357.98±8.1968.25±9.72*32.92±6.5837.21±7.04*25.16±4.3834.26±6.08*t值0.2375.0870.3446.6930.1347.601P值0.813<0.0010.731<0.0010.893<0.001

注：*與治療前比較P<0.05

2.4 兩組患兒的血清炎癥指標(biāo)水平對(duì)比 治療后，兩組患兒的血清TNF-α、IL-6和HMGB1水平顯著低于治療前(P<0.05)，觀察組以上指標(biāo)水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

2.5 兩組患兒治療安全性對(duì)比 兩組患兒均未發(fā)現(xiàn)明顯治療不良反應(yīng)。

表5 兩組患兒的血清炎癥指標(biāo)水平對(duì)比

3 討論

相關(guān)研究表明，大葉性肺炎感染過程中，以肺炎鏈球菌為主的病原菌已發(fā)生明顯變遷，目前多以細(xì)菌、支原體、病毒及真菌混合感染為主，支原體感染較為多見[7]。常規(guī)廣譜抗生素的普及與應(yīng)用，造成細(xì)菌耐藥株不斷增加，且大葉性肺炎病情復(fù)雜，難以確保肺局部有效藥物濃度，單純抗感染治療難以獲得滿意療效。因此，臨床需借助輔助支持治療，以控制患兒肺部感染[8]。支氣管鏡診療價(jià)值已在兒科呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域中獲得廣泛肯定，臨床借助支氣管鏡下觀察兒童大葉性肺炎，能明顯發(fā)現(xiàn)到肺內(nèi)膜炎癥、病變部位黏膜充血水腫、粘稠性分泌物堵塞氣道等現(xiàn)象，并利用肺泡灌洗術(shù)清除病灶痰栓、黏液栓和炎癥介質(zhì)，以改善肺部感染，改善肺氣體交換和通氣功能[9]。本研究將支氣管鏡灌洗輔助應(yīng)用于本院143例急性期大葉性肺炎患兒的常規(guī)治療中(觀察組)，其臨床總有效率可達(dá)93.01%，較本院僅采用常規(guī)治療的另143例同期同病病例的82.52%有明顯提高，說明支氣管鏡灌洗治療能提高急性期兒童大葉性肺炎的臨床療效，與研究報(bào)道結(jié)果[10]一致。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的咳嗽咳痰緩解時(shí)間、退熱時(shí)間、肺部體征消失時(shí)間及住院時(shí)間較對(duì)照組有明顯縮短，提示支氣管鏡灌洗治療能明顯改善急性期大葉性肺炎患兒的咳嗽、咳痰、發(fā)熱等臨床癥狀和肺部體征，促進(jìn)其快速康復(fù)出院。考慮其改善原因在于，支氣管鏡灌洗治療不僅清除致病菌、痰栓、黏液栓，降低支氣管肺泡中炎性細(xì)胞及細(xì)胞因子濃度，并減少體內(nèi)致熱源，以縮短熱程，降低體溫，以促進(jìn)肺部癥狀、體征改善和肺復(fù)張，有助于患兒病情歸轉(zhuǎn)和早期康復(fù)出院[11]。其次，大葉性肺炎因痰性分泌物等滯留肺葉、肺段內(nèi)，造成氣道堵塞，可降低肺泡氧合功能，導(dǎo)致胸廓順應(yīng)性、肺順應(yīng)性及總動(dòng)態(tài)順應(yīng)性等呼吸力學(xué)參數(shù)下降。而本研究中治療后1個(gè)月，對(duì)比兩組患兒的呼吸力學(xué)參數(shù)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，觀察組的肺闊順應(yīng)性、肺順應(yīng)及總動(dòng)態(tài)順應(yīng)性改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示上述輔助治療方案能改善急性期大葉性肺炎患兒的呼吸力學(xué)。吳衛(wèi)照等[12]學(xué)者將肺泡灌洗術(shù)應(yīng)用于46例重癥肺炎支原體肺炎患兒的輔助治療中，能明顯改善其大小氣道通氣功能，可支持本研究論點(diǎn)。

相關(guān)研究指出，多種炎性細(xì)胞因子參與肺炎發(fā)生、發(fā)展過程中，其中TNF-α、IL-6等早期炎癥介質(zhì)過度釋放，能誘導(dǎo)更多炎性因子過度表達(dá)，并激活中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)并參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程，造成促炎介質(zhì)、抑炎介質(zhì)之間動(dòng)態(tài)失衡，肺部炎癥過度激活[13-14]；而HMGB-1作為介導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞的炎性損傷的晚期炎癥介質(zhì)，是啟動(dòng)并維持炎癥瀑式反應(yīng)的中心分子，也能刺激TNF-α、IL-6等生成，高水平HMGB-1可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大，加重肺部感染癥狀[15]。本研究治療后1個(gè)月后，觀察組血清TNF-α、IL-6和HMGB1水平明顯下降，且下降幅度較對(duì)照組更明顯，提示上述輔助治療方案能對(duì)急性期大葉性肺炎患兒的炎癥反應(yīng)起到緩解作用，以改善患兒肺部感染。最后，本研究進(jìn)一步對(duì)比支氣管鏡灌洗治療安全性發(fā)現(xiàn)，觀察組并未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，說明該輔助治療方案應(yīng)用于急性期大葉性肺炎治療的安全性佳。

綜上所述，電子支氣管鏡灌洗輔助治療急性期兒童大葉性肺炎療效顯著，能明顯改善肺部癥狀和體征，縮短患兒住院時(shí)間，改善其肺部通氣交換功能，考慮其改善作用途徑之一可能在于抑制血清TNF-α、IL-6和HMGB1等炎癥因子水平，以減輕肺部炎癥反應(yīng)，提高療效，臨床應(yīng)用安全性良好，值得推廣于臨床兒科領(lǐng)域治療中。