王鑫惠，白巖，魏巍，申雨，王梅云*

凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait，F(xiàn)OG)是帕金森病(Parkinson's disease，PD)常見的一種致殘癥狀，在PD 早期的發(fā)病率為10%左右，而在PD晚期發(fā)病率高達90%以上，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[2]。然而，目前PD 患者FOG 的發(fā)病機制尚不清楚，可能與大腦皮質(zhì)運動區(qū)、額頂葉皮質(zhì)、中腦運動區(qū)和腦干等腦功能區(qū)及皮質(zhì)-基底節(jié)-小腦等神經(jīng)環(huán)路有關(guān)[3]。多模態(tài)影像技術(shù)包括三維T1 加權(quán)成像(3D T1-weighted imaging，3D-T1WI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)技術(shù)、核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)等，能夠分別從腦體積、白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)變化、功能及活動代謝等多個方面反映腦的改變，因此，采用多模態(tài)影像技術(shù)能夠為PD-FOG 患者的腦結(jié)構(gòu)及功能改變提供更加豐富的信息。

1 帕金森病凍結(jié)步態(tài)概述

1.1 凍結(jié)步態(tài)臨床特征

FOG 主要是指在步態(tài)的開始、轉(zhuǎn)彎、接近目的地時以及在狹窄或充滿障礙的空間中，患者突然感覺腳好像粘在地面上一樣，無法向前行走。Zhang等[4]將FOG的臨床特征總結(jié)如下：(1)發(fā)作時腳或腳趾不能離開地面；(2)發(fā)作時雙腿以3～8 Hz的頻率交替顫抖；(3)發(fā)作之前常常有步幅的縮短和步速的增加；(4)發(fā)作時就像腳粘在地面上一樣；(5)發(fā)作時可因外界的提示而緩解；(6)發(fā)作具有不對稱性，即主要累及單側(cè)下肢或向一側(cè)轉(zhuǎn)彎時。因此，F(xiàn)OG嚴重影響患者的生活質(zhì)量。

1.2 凍結(jié)步態(tài)發(fā)病機制

PD 患者產(chǎn)生FOG 癥狀的機制至今尚未明確。一些前期研究結(jié)果表明，F(xiàn)OG的發(fā)病機制是由基底節(jié)、大腦皮質(zhì)運動區(qū)、額頂葉皮質(zhì)、腦干等多個腦區(qū)的功能失調(diào)所致[3]。有學(xué)者提出由于大腦皮質(zhì)和丘腦的神經(jīng)功能障礙，以及丘腦底核的過度激活，導(dǎo)致紋狀體多巴胺分泌減少，蒼白球抑制性信號輸出增加，從而使中腦運動區(qū)活性降低，表現(xiàn)出步態(tài)的凍結(jié)[5]。另外，有學(xué)者認為，PD-FOG與大腦認知網(wǎng)絡(luò)、運動網(wǎng)絡(luò)和情感網(wǎng)絡(luò)的相互作用有關(guān)[6]。因此，PD-FOG 的病理生理學(xué)機制尚未獲得一致，需要醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的進一步研究。

2 多模態(tài)影像技術(shù)在帕金森病凍結(jié)步態(tài)機制研究中的應(yīng)用

3D-T1WI 成像技術(shù)能夠覆蓋全腦，且空間分辨率高、組織對比度好；DTI 技術(shù)能夠反映腦白質(zhì)纖維束的微觀結(jié)構(gòu)變化；BOLD-fMRI可反映腦區(qū)活動程度；核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)能夠反映腦神經(jīng)遞質(zhì)活性、腦灌注和葡萄糖代謝的變化。PD-FOG 患者在腦內(nèi)結(jié)構(gòu)、功能及活動代謝等多個方面存在差異[7]。因此，多模態(tài)影像技術(shù)在對研究PD-FOG發(fā)病機制方面具有重要價值。

2.1 腦結(jié)構(gòu)磁共振成像

2.1.1三維T1加權(quán)成像技術(shù)

3D-T1WI 成像技術(shù)能夠獲得全腦結(jié)構(gòu)信息，并且定量檢測各腦區(qū)的體積[8]，基于體素的形態(tài)學(xué)(voxel-based morphological，VBM)分析可通過3D-T1WI 成像對感興趣區(qū)域或整個大腦進行重建，提取皮質(zhì)及皮質(zhì)下測量值，量化大腦結(jié)構(gòu)信息[9]。

先前的研究表明皮質(zhì)-基底節(jié)-小腦神經(jīng)環(huán)路改變在PD-FOG的疾病進展中起著重要作用，所以，該環(huán)節(jié)任何一個節(jié)點出現(xiàn)問題都會導(dǎo)致FOG。Kostic 等[10]首次使用VBM 評估了大腦皮質(zhì)灰質(zhì)萎縮的程度和分布，研究結(jié)果顯示PD-FOG 患者發(fā)生額葉和頂葉皮質(zhì)的灰質(zhì)萎縮，并且FOG 的嚴重程度與雙側(cè)額葉和頂葉皮質(zhì)的灰質(zhì)體積有關(guān)，該結(jié)果與涉及額葉和頂葉皮質(zhì)大腦網(wǎng)絡(luò)的損害模式相一致，這一研究結(jié)果先后在相關(guān)研究[11-12]中得到證實。但是，Canu 等[13]在比較PD-FOG 和PD-nFOG時未能檢測到灰質(zhì)的體積差異，出現(xiàn)這種研究結(jié)果差異可能是由于使用的樣本量相對較小而引起的。

在PD-FOG中使用VBM和感興趣區(qū)域分析的皮質(zhì)下大腦結(jié)構(gòu)的可能變化，發(fā)現(xiàn)與無FOG 的PD 患者和健康對照組相比，PD-FOG 患者中腦運動區(qū)的一小部分灰質(zhì)表現(xiàn)出萎縮[14]。Sunwoo 等[15]也通過VBM 分析了皮質(zhì)下大腦結(jié)構(gòu)，通過對年齡、性別、疾病持續(xù)時間、統(tǒng)一UPDRS 評分量表和總顱內(nèi)體積調(diào)整后，有FOG 的PD 患者的丘腦體積顯著減小。Herman 等[11]研究發(fā)現(xiàn)FOGQ 量表評分與雙側(cè)尾狀核體和尾狀核頭的灰質(zhì)萎縮量顯著相關(guān)。以上研究說明中腦運動區(qū)、基底節(jié)的灰質(zhì)萎縮與FOG有關(guān)。

Jha 等[12]的一項VBM 研究顯示PD-FOG 患者右小腦灰質(zhì)明顯萎縮，但是Myers 等[16]和Bharti 等[17]的研究卻顯示FOG+與FOG-患者之間小腦體積無差異，盡管小腦體積測量在PD-FOG中的研究尚存在爭議，但是FOG 的病理生理學(xué)仍可能累及小腦。因此，小腦體積的萎縮與PD 伴FOG 的關(guān)系尚需進一步研究。

2.1.2擴散張量成像技術(shù)

DTI 技術(shù)已被廣泛應(yīng)用到PD 的研究中[18]。DTI 在PD-FOG中的研究主要集中在與運動密切相關(guān)的腦白質(zhì)的結(jié)構(gòu)連接性。Fling 等[19]首次采用DTI 對PD-FOG 患者運動路徑結(jié)構(gòu)連接性進行研究，發(fā)現(xiàn)從腳橋核(pedunculopontine nucleus，PPN)到小腦運動區(qū)、丘腦以及額葉和前額葉皮質(zhì)的許多區(qū)域連結(jié)性降低，該研究結(jié)果解釋了步態(tài)的發(fā)生是從前額葉通過基底節(jié)到丘腦下核和中腦運動區(qū)，然后來自中腦運動區(qū)與小腦運動區(qū)的信號通過PPN 向下傳播的網(wǎng)絡(luò)連接機制。Youn 等[20]通過DTI 研究，提出在PD-FOG 患者中與PPN 相關(guān)的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)(例如基底節(jié)、丘腦和小腦)的MD 改變，通過對PPN的感興趣區(qū)進行分析，顯示PD-FOG 患者的雙側(cè)PPN FA 降低，MD 增加，說明PPN 微結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變以及與皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的連接性降低，證明了PPN 在控制步態(tài)中起著關(guān)鍵作用，并且以上研究進一步表明這些白質(zhì)的改變也與FOG 的嚴重程度有關(guān)。除了PPN，Bharti 等[17]通過DTI 對小腦結(jié)構(gòu)連接性進行了研究，結(jié)果顯示PD-FOG 患者的小腦上腳和小腦中腳白質(zhì)損傷，為進一步解釋小腦改變在PD-FOG中的作用提供了幫助。

DTI 通過對白質(zhì)纖維束的研究證明，PD-FOG 患者皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)(主要指PPN)之間的連接性降低，PPN 是中腦運動區(qū)的重要核團，其結(jié)構(gòu)及連接性的損害可能導(dǎo)致皮質(zhì)和紋狀體膽堿能神經(jīng)喪失。

2.2 BOLD腦功能磁共振成像技術(shù)

fMRI 已被用來評估PD-FOG 患者在靜息狀態(tài)下的異常腦連接模式和在特定任務(wù)中的腦激活模式[21]。

2.2.1靜息態(tài)功能磁共振成像

大量rs-fMRI 研究證明，PD-FOG 與執(zhí)行注意力網(wǎng)絡(luò)[22-24]、視覺網(wǎng)絡(luò)[13,24-25]、感覺運動網(wǎng)絡(luò)[13]以及默認網(wǎng)絡(luò)[13]的功能連接異常有關(guān)，即注意力、視覺網(wǎng)絡(luò)功能連接降低，情緒緊張會影響注意力，而這些網(wǎng)絡(luò)可能與步態(tài)存在共同的控制網(wǎng)絡(luò)，進而影響大腦對步態(tài)的調(diào)控，因此患者在穿過狹窄的空間、轉(zhuǎn)彎、雙重任務(wù)期間、避開障礙物及情緒緊張時易導(dǎo)致FOG。Maidan 等[23]對于腹側(cè)和背側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)進行了進一步的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD-FOG 患者主要改變發(fā)生在背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)，而腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)無差異，部分解釋了對于PD 患者步態(tài)的外部提示的有效性。Gilat 等[22]在注意力與FOG 有關(guān)的基礎(chǔ)上進一步研究了杏仁核、紋狀體和執(zhí)行注意力網(wǎng)絡(luò)之間的rs-fMRI功能連通性，結(jié)果顯示PD-FOG 右側(cè)杏仁核和右側(cè)殼核之間的連通性顯著增加，而左杏仁核與額頂葉注意網(wǎng)絡(luò)抗偶聯(lián)增加，右殼核與額頂葉注意網(wǎng)絡(luò)抗偶聯(lián)降低，證明了在PD-FOG 患者凍結(jié)步態(tài)發(fā)作時，紋狀體負荷增加，注意力控制減低。

由于小腦在姿勢和步態(tài)控制中的基本作用，因此對PD-FOG 患者的小腦結(jié)構(gòu)和功能連接性的研究也有很多，Wang等[26]研究表明PPN與小腦之間的功能連接性顯著降低，Mi等[27]研究表明右額上回、雙側(cè)小腦和左丘腦的功能連接性減低，Bharti 等[17]研究表明齒狀核與腦干、右基底節(jié)以及額葉和頂枕葉皮質(zhì)的功能連接性降低，這些研究證明PD-FOG 患者的皮質(zhì)-基底節(jié)-小腦環(huán)路受損。另有研究表明運動小腦與后部皮質(zhì)的功能連接在PD-FOG中起著重要作用[28]。

2.2.2任務(wù)態(tài)功能磁共振成像

一些前期研究通過任務(wù)態(tài)功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)PD-FOG的皮質(zhì)和皮質(zhì)下腦功能改變。Snijders 等[14]在患者進行任務(wù)-步態(tài)的運動想象和視覺想象控制任務(wù)中，首先觀察到PD-FOG 患者中腦運動區(qū)的活動增加，并且與FOG 嚴重程度和疾病持續(xù)時間顯著相關(guān)，中腦運動區(qū)的活動增加，反映了基底節(jié)的活動減弱，而額中葉和頂葉后部活動減少，可能與步幅調(diào)節(jié)異常有關(guān)。而在其他研究中，除了中腦運動區(qū)還報告了其他皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的活動減少。例如Myers 等[29]報告了小腦運動區(qū)的活動減少，可能反映了整個軀體運動網(wǎng)絡(luò)的變化。Peterson 等[30]發(fā)現(xiàn)右蒼白球、中腦運動區(qū)和小腦運動區(qū)活性減低，其中中腦運動區(qū)活性減低與先前的研究結(jié)果相矛盾，可能是由于對于患者運動任務(wù)訓(xùn)練方式以及所招募被試者個體因素等方面的差異而引起的。

Shine 等使用任務(wù)態(tài)功能磁共振成像通過執(zhí)行虛擬現(xiàn)實步態(tài)任務(wù)對PD-FOG 患者進行了多次研究，第一次研究[6]顯示PD-FOG患者在運動停止期間，雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、頂后葉皮質(zhì)和前島葉皮質(zhì)的BOLD 信號增加，雙側(cè)感覺運動皮層、尾狀核頭、丘腦、蒼白球內(nèi)側(cè)和丘腦下核BOLD 信號減低；第二次研究[31]顯示，與PD-nFOG 相比，PD-FOG 患者前島葉皮質(zhì)、腹側(cè)紋狀體、前輔助運動區(qū)和左側(cè)丘腦下核BOLD信號減低；第3次研究[32]報道了PD-FOG患者凍結(jié)步態(tài)發(fā)作和基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)與認知控制網(wǎng)絡(luò)之間的解耦有關(guān)。以上研究結(jié)果證明，PD-FOG 不僅與皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦的功能連接障礙有關(guān)，而且進一步證明了其與認知控制網(wǎng)絡(luò)有關(guān)。

以上BOLD-fMRI 研究證明了皮質(zhì)(額葉和頂葉)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)(基底節(jié)、中腦運動區(qū)和小腦)的功能異常及與廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的功能交流受損是導(dǎo)致PD-FOG 的關(guān)鍵病理生理學(xué)機制。

2.3 核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)

核醫(yī)學(xué)影像學(xué)研究顯示，PD-FOG 患者的多巴胺紋狀體活性降低、非多巴胺系統(tǒng)的損害，以及額頂區(qū)、基底節(jié)的血流灌注或新陳代謝降低，表明感覺-運動協(xié)調(diào)受控可能是FOG 的原因之一[33]。

2.3.1腦神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺活性

先前的大量研究支持PD-FOG 與紋狀體多巴胺的缺乏有關(guān)，并且左旋多巴可緩解FOG 癥狀。Bohnen 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，PD-FOG 中的紋狀體多巴胺能活性降低，并且在一項關(guān)于突觸前紋狀體多巴胺的耗竭程度是否可以預(yù)測PD-FOG 的后期發(fā)展的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，在尾狀核和殼核中多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白攝取嚴重減少組FOG 的發(fā)生率更高，實驗結(jié)果表明突觸前紋狀體多巴胺能去神經(jīng)支配可預(yù)示PD患者的FOG發(fā)展[35]。

另有研究認為PD-FOG 不僅存在多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變，其他神經(jīng)遞質(zhì)也可能發(fā)生改變，Bohnen 等[34]研究發(fā)現(xiàn)FOG在新皮層膽堿能支配減少的患者中更為常見，Bohnen等[36]在2019年又研究發(fā)現(xiàn)PD-FOG在雙側(cè)紋狀體、顳葉和中額額葉邊緣區(qū)的乙酰膽堿轉(zhuǎn)運蛋白表達明顯減低，膽堿能的缺乏可能與PPN 的損傷有關(guān)。所以，PD-FOG 涉及的神經(jīng)遞質(zhì)改變需要進一步的研究。

2.3.2腦灌注

Matsui 等[37]使用SPECT 研究大腦灌注，發(fā)現(xiàn)PD-FOG 患者的前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)灌注減少，特別是在眶額葉皮質(zhì)減少更加明顯，可能是視覺皮層通過與邊緣系統(tǒng)和其他神經(jīng)的聯(lián)系，參與步態(tài)的控制。Imamura 等[38]研究也提出，與FOG 陰性患者相比，F(xiàn)OG陽性患者的前額葉皮質(zhì)和前扣帶回皮質(zhì)局部腦血流量減少，并且FOG 的嚴重程度與腦血流量相關(guān)，進一步解釋了額葉在FOG中起著關(guān)鍵作用。

Maillet等[39]發(fā)現(xiàn)步態(tài)運動成像期間，對照組額葉相關(guān)運動區(qū)域、丘腦、基底節(jié)和小腦的腦灌注增加，而患者主要激活運動前頂葉和橋腦，并且在服用左旋多巴藥物后可激活初級運動皮層、基底節(jié)、丘腦和小腦，并減少運動前頂葉和腦干的受累，所以PD-FOG 額葉和基底節(jié)的活動減低，可能是多巴胺神經(jīng)退化的直接結(jié)果。Ballanger 等[40]通過PET 研究說明了PPN的深層腦刺激可增加雙側(cè)丘腦、中腦運動區(qū)和小腦的腦血流量，從而改善PD 患者的FOG 癥狀，其原因為在PD 中，PPN 被蒼白球增加的抑制性GABA 過度抑制，直接刺激PPN 可促進相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)正常激活。

2.3.3腦葡萄糖代謝

前期的研究結(jié)果表明，PD-FOG 與額葉和基底節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能改變有關(guān)，另外在額葉和基底節(jié)的葡萄糖代謝也存在異常。Tard 等[41]在患者停用左旋多巴藥物時進行[18F]-氟脫氧葡萄糖PET 腦掃描，用來研究參與FOG 的運動網(wǎng)絡(luò)的代謝，提出了FOG 與額葉皮質(zhì)的異常低代謝和頂葉皮質(zhì)的異常高代謝有關(guān)，因為額頂網(wǎng)絡(luò)負責(zé)整合內(nèi)部和外部信息，所以在PD 患者調(diào)節(jié)步態(tài)中起著關(guān)鍵作用，其中頂葉皮質(zhì)的高代謝可能是一種補償機制。Mitchell 等[42]使用PET 掃描測量了在步態(tài)任務(wù)期間患者的腦葡萄糖代謝情況，結(jié)果顯示在轉(zhuǎn)向過程中FOG患者認知皮層-丘腦回路代謝活動減低。

3 多模態(tài)影像技術(shù)在帕金森病凍結(jié)步態(tài)治療中的應(yīng)用

經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)作為一種非侵入性治療技術(shù)，正被探索用于治療神經(jīng)疾病和探索腦功能，其可通過電磁感應(yīng)對細胞產(chǎn)生電影響，強烈的效應(yīng)可以使神經(jīng)元充分去極化，從而觸發(fā)動作電位，在治療的過程中，TMS 通?？焖偈┘佣鄠€脈沖，即重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive TMS，rTMS)[43]。深部腦刺激(deep brain stimulation，DBS)是針對嚴重運動障礙的一種侵入性治療，可通過局部高頻刺激來恢復(fù)異常的腦活動[44]。

Mi 等[45]首次利用rs-fMRI 對rTMS 在治療PD-FOG 中的潛在腦網(wǎng)絡(luò)連接機制進行了研究，通過高頻rTMS 刺激大腦輔助運動區(qū)，發(fā)現(xiàn)FOG 成像生物標志物得到顯著改善，輔助運動區(qū)與產(chǎn)生預(yù)期的姿勢調(diào)整有關(guān)，所以輔助運動區(qū)上的高頻rTMS可以通過使異常的大腦連接模式正?；瘉頊p輕FOG。另外，在PD-FOG中觀察到從蒼白球到PPN的連接性增強，這與FOG是由來自蒼白球的抑制性輸出增加而引起的對PPN 的突發(fā)性過度抑制機制相符合，研究還發(fā)現(xiàn)PD-FOG 情緒網(wǎng)絡(luò)和默認網(wǎng)絡(luò)的連接性增加，可能反映了一種代償機制。

Karachi 等[46]研究發(fā)現(xiàn)丘腦底核深部腦刺激改善了約1/3 的FOG 患者，通過VBM 研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后出現(xiàn)FOG 與殼核萎縮有關(guān)，說明FOG 主要與疾病的自然進展和紋狀體病變有關(guān)。改善FOG 的最佳位置是STN 的中心，即在STN 的感覺運動和聯(lián)想部分的交界處，這表明在這個STN 區(qū)域應(yīng)用刺激可以促進感覺運動和聯(lián)想信息的同時處理[47]。

4 小結(jié)與展望

隨著PD發(fā)病率的不斷升高，PD已成為全球關(guān)注的健康問題，F(xiàn)OG 是PD 晚期常見的臨床癥狀，具有致殘性，多模態(tài)影像技術(shù)為評估PD-FOG 大腦結(jié)構(gòu)及功能的細微改變提供了一種有效、非侵入性的手段，但由于各研究樣本量、感興趣區(qū)、圖像處理方法等方面的差異，以及PD-FOG 發(fā)病機制的復(fù)雜性，目前影像學(xué)在PD-FOG 發(fā)病機制方面仍未能得出確切結(jié)論。隨著多模態(tài)影像新技術(shù)的迅速發(fā)展，期待未來更多有價值的研究為PD-FOG 的發(fā)病機制、臨床診斷、療效評價、預(yù)測進展及預(yù)后評估提供影像學(xué)依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。